Hepatitis B crónica: patogénesis

El virus de la hepatitis B en sí no es citopatógeno en relación con el hepatocito. El desarrollo de la enfermedad depende de los cambios que se producen en la fase de replicación del virus; la naturaleza y la gravedad de la respuesta inmunitaria; la gravedad de los mecanismos autoinmunes; la activación del tejido conectivo hepático y los procesos de activación de la peroxidación lipídica.

1. Cambios en los hepatocitos que ocurren durante la fase de replicación viral

Una vez que el virus de la hepatitis B ha entrado en el torrente sanguíneo, penetra en el hepatocito con la ayuda de las proteínas pre-Sl y S2, donde se produce la fase de replicación viral, es decir, se producen una gran cantidad de nuevas partículas virales en los hepatocitos.

Durante la fase de replicación viral, los hepatocitos sufren cambios y en algunos casos aparecen “hepatocitos mutantes”, es decir, aparecen neoantígenos tanto virales como inducidos por el virus en la superficie de los hepatocitos.

En respuesta a esto, se desarrolla una respuesta inmune del cuerpo con daño a los hepatocitos, lo que determina la forma de hepatitis crónica.

2. La naturaleza y la gravedad de la respuesta inmunitaria del cuerpo.

En la hepatitis crónica de etiología viral, se desarrollan reacciones inmunes, cuyo grado de expresión depende en gran medida de las características genéticas de la respuesta inmune, así como de las características del sistema HLA; en particular, la presencia de HLA B ₈ predispone a una respuesta inmune más pronunciada.

En hepatología, se ha debatido ampliamente cuál es el principal antígeno viral expresado en la membrana del hepatocito y que actúa como diana para los linfocitos T efectores citotóxicos. Cualquier antígeno del virus de la hepatitis B podría ser candidato para esta función. Durante mucho tiempo, el HBsAg se consideró uno de estos antígenos.

Actualmente, el principal objetivo de la agresión inmunitaria en la hepatitis viral crónica es el HBcAg, al que se dirige la citotoxicidad de los linfocitos T y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Además, el segundo antígeno, el HBeAg, desempeña un papel fundamental, ya que es un subcomponente del HBcAg.

El principal tipo de reacción inmunopatológica que se desarrolla en relación con los hepatocitos es la hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) a HBeAg, HBcAg.

El desarrollo de una u otra variante de hepatitis crónica depende de la gravedad de la DTH, así como de la proporción de subpoblaciones de linfocitos T que participan en esta reacción.

La hepatitis crónica persistente (HCP) se caracteriza por una respuesta inmunitaria débil a los antígenos del virus de la hepatitis B. En la HPP, se observa una disminución de la función de los linfocitos T cooperadores, una función preservada de los linfocitos T supresores, una baja sensibilización de los inmunocitos a los antígenos virales y a las lipoproteínas hepáticas, una hipofunción de los linfocitos T citotóxicos y una función normal de los linfocitos citotóxicos naturales (NK). En este caso, se crean las condiciones para la persistencia del virus de la hepatitis B (formación insuficiente de anticuerpos antivirales), no se observan procesos autoinmunes pronunciados (sensibilización baja y transitoria a lipoproteínas hepáticas específicas, función preservada de los linfocitos T citotóxicos) y no se observa un síndrome de citólisis pronunciado (la función de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos citotóxicos no aumenta).

En la hepatitis B crónica activa (HSC), se observa una disminución de la función de los supresores de linfocitos T, una alta sensibilización de los linfocitos T a los antígenos virales y a las lipoproteínas hepáticas específicas, un aumento de la producción de anticuerpos contra ellos y un aumento de la función de los linfocitos T-killers y las células NK. Estas circunstancias propician el desarrollo de un proceso inmunitario-inflamatorio activo en el hígado, conocido como síndrome de citólisis pronunciado. En la HSC con alta actividad, la respuesta inmunitaria es intensa, la hipertrofia hepatocelular (HTR) es muy pronunciada y se desarrolla una necrosis significativa del tejido hepático.

En este caso, se observa una marcada reacción celular de los macrófagos, cuyo objetivo es aumentar la reabsorción de los hepatocitos necróticos. Sin embargo, no se produce la eliminación completa del virus.

En la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con alta actividad, también se desarrollan extensas reacciones de inmunocomplejos: vasculitis (venulitis, capilaritis, arteriolitis, arteritis). Estas vasculitis se desarrollan en diversos órganos y tejidos debido a la replicación extrahepática del virus de la hepatitis B y al daño vascular causado por inmunocomplejos. Un reflejo de estas reacciones es el desarrollo de artritis, polimiositis, síndrome de Sjögren, miocarditis y alveolitis fibrosante en la HSC.

Así, en la CAH-B, la respuesta inmune patológica provoca daños en los hepatocitos (síndrome de citólisis pronunciado), conduce a la mutación del VHB (es decir, a la aparición de un virus mutante que no se puede eliminar y, por tanto, favorece la destrucción de los hepatocitos) y al desarrollo de una patología por complejos inmunes, que provoca manifestaciones extrahepáticas de la CAH-B.

3. Expresión de mecanismos autoinmunes

Las reacciones autoinmunes tienen la mayor importancia patológica en la hepatitis autoinmune crónica, pero también juegan un papel importante en la hepatitis viral B crónica.

El desencadenante del desarrollo de mecanismos autoinmunes es una deficiencia de la función supresora de T, que puede ser un defecto congénito (más común) o adquirido. La deficiencia de la actividad supresora de T es especialmente frecuente en la HIABg.

En la CAH-B, lo más importante es el desarrollo de reacciones autoinmunes a la lipoproteína hepática específica (LSP) y a los antígenos de membrana hepáticos. La lipoproteína hepática específica fue aislada por primera vez por Meyer y Buschenfeld en 1971.

El LSP es un material heterogéneo procedente de las membranas de los hepatocitos que contiene entre 7 y 8 determinantes antigénicos, algunos hepatoespecíficos y otros inespecíficos. Normalmente, el LSP no es accesible a los linfocitos, pero se vuelve accesible durante la citólisis. Los anticuerpos contra el LSP provocan una reacción autoinmune con el desarrollo de la citólisis celular dependiente de anticuerpos de los hepatocitos.

En las enfermedades hepáticas virales crónicas, la frecuencia de sensibilización a LSP está en el rango de 48-97%.

Otros anticuerpos (antinucleares, músculo liso, mitocondrias) son menos comunes en la CAH-B; desempeñan un papel importante en la CAH de naturaleza autoinmune.

Así, en la CAH-B, los linfocitos T sensibilizados a antígenos virales perciben como extraños a los hepatocitos modificados por el virus con determinantes antigénicos específicos de LSP. Junto con la citólisis inmunitaria de los hepatocitos por parte de las células T, se desarrolla autosensibilización a LSP, lo que mantiene el proceso inflamatorio en el hígado.

4. Activación del tejido conectivo en el hígado

En la hepatitis crónica, el tejido conectivo hepático se activa. La causa de esta activación no está clara, pero se cree que se debe a la muerte de los hepatocitos (parénquima hepático).

El tejido conectivo activado tiene un efecto dañino sobre los hepatocitos intactos, lo que contribuye al desarrollo de la necrosis escalonada y a la autoprogresión de la hepatitis activa.

5. Activación de los procesos de peroxidación lipídica

La peroxidación lipídica (LPO) se activa significativamente en la hepatitis B crónica, especialmente en la hepatitis autoinmune crónica.

Como resultado de la activación de LPO, se forman radicales libres y peróxidos, que estimulan los procesos de formación de fibrosis en el hígado y promueven la citólisis de los hepatocitos.

La patogenia de las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis B crónica es la siguiente:

• replicación del virus de la hepatitis B no sólo en los hepatocitos, sino también en las células mononucleares periféricas, células pancreáticas, endotelio, leucocitos y otros tejidos;
• microtrombosis de diversas localizaciones, que se desarrolla como resultado de la circulación de complejos inmunes;
• El complejo inmunitario HBsAg-anti-HBs es de suma importancia, ya que es el de mayor tamaño. El complejo inmunitario HBeAg-anti-HBe y otros son más pequeños y, por lo tanto, tienen un efecto menos dañino.
• efecto inhibidor directo del VHB sobre la función de algunos órganos y sistemas.

Mecanismos de cronización

La progresión depende de la replicación viral continua en el hígado y del estado del paciente (especialmente del sistema inmunitario). El virus no tiene un efecto citopático directo, y la lisis de los hepatocitos infectados está determinada por la respuesta inmunitaria del huésped. La persistencia viral puede deberse a un defecto específico de los linfocitos T que impide el reconocimiento de los antígenos del VHB.

Los pacientes con hepatitis crónica establecida presentan una respuesta inmunitaria celular insuficiente al virus. Si la respuesta es demasiado débil, el daño hepático es mínimo o nulo, y el virus continúa replicándose a pesar de una función hepática normal. Estos pacientes tienden a ser portadores sanos. Presentan cantidades significativas de HBsAg en el hígado sin necrosis hepatocelular. Los pacientes con una respuesta inmunitaria celular más pronunciada desarrollan necrosis hepatocelular, pero la respuesta es insuficiente para eliminar el virus, lo que resulta en hepatitis crónica.

El deterioro de la inmunidad humoral y celular determina, por lo tanto, el desenlace de la hepatitis B. Cuando existe un defecto en el contexto de la replicación viral en curso, se desarrolla un estado de portador crónico, con o sin hepatitis crónica. Esto es especialmente importante para pacientes con leucemia, insuficiencia renal o receptores de trasplantes de órganos, así como para pacientes que reciben terapia inmunosupresora, personas homosexuales con sida y recién nacidos.

La imposibilidad de lisar los hepatocitos infectados por el virus se explica por diversos mecanismos. Puede deberse a una mayor función de los linfocitos T supresores (reguladores), a un defecto en los linfocitos citotóxicos (asesinos) o a la presencia de anticuerpos bloqueantes en la membrana celular. En neonatos, la infección puede deberse a la anti-HBc intrauterina materna, obtenida in utero, que bloquea la expresión del antígeno nuclear viral en la membrana del hepatocito.

Algunos pacientes que desarrollan hepatitis B crónica en la edad adulta tienen una capacidad disminuida para producir interferones (IFN), lo que altera la expresión de los antígenos HLA de clase I en la membrana de los hepatocitos.

Sin embargo, no se ha demostrado la deficiencia de IFN-α. El antígeno viral en la membrana del hepatocito puede ser HBc, HBe o HBs.

Es posible la afectación de citocinas. El IFN-α, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) se producen localmente en el hígado durante la infección activa por el VHB. Sin embargo, esto podría ser simplemente un reflejo inespecífico de la inflamación.

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