Hepatitis B crónica

La hepatitis B crónica no siempre está precedida por una forma aguda reconocible de hepatitis B. Sin embargo, a veces la cronificación ocurre inmediatamente después de un episodio agudo. En otros casos, a pesar de la aparición repentina, similar a la enfermedad aguda, la hepatitis crónica ya está presente. En aproximadamente el 10% de los pacientes adultos con hepatitis B aguda, el HBsAg no desaparece del suero en 12 semanas, y se convierten en portadores crónicos. Los recién nacidos con hepatitis B se convierten en portadores crónicos en el 90% de los casos.

Las principales vías de transmisión del virus de la hepatitis B son la parenteral (diversas inyecciones, especialmente intravenosas, transfusiones de sangre, sus sustitutos y componentes), la sexual y de madre a feto.

La hepatitis B viral aguda se manifiesta en formas anictéricas, ictéricas o fulminantes. Tras la resolución de la hepatitis B viral aguda, el HBsAg desaparece del suero en un plazo de 4 a 6 semanas desde el inicio de la enfermedad.

La transición del proceso a hepatitis viral crónica se acompaña de HBsAgemia. La hepatitis viral crónica B (CHVH-B) puede evolucionar a cirrosis hepática (CL), que puede provocar cáncer de hígado.

La hepatitis B crónica es una consecuencia de la hepatitis B aguda causada por la persistencia del virus de la hepatitis B en el organismo. La hepatitis B crónica suele dividirse en dos variantes principales, según la infección con la variante "salvaje" (HBe-positiva) o la variante mutante del VHB (HBe-negativa, anti-HBe-positiva, variantes mutantes del promotor pre-core/core). Cada una de estas variantes presenta una distribución desigual en diferentes regiones y se distingue por un perfil bioquímico y de replicación específico de la actividad del VHB y la respuesta al tratamiento con interferón y análogos de nucleósidos. En las primeras etapas de la hepatitis B crónica, un paciente puede presentar tanto la variante "salvaje" del VHB como la cepa mutante HBeAg-negativa. A medida que aumenta la duración de la infección, la cepa "salvaje" del virus evoluciona bajo la influencia del sistema inmunitario y el porcentaje de formas mutantes comienza a predominar gradualmente. Posteriormente, la variante mutante desplaza a la variante "salvaje" del virus. En este sentido, se cree que la hepatitis B viral crónica HBeAg-negativa constituye una fase del curso natural de la infección crónica por el VHB, y no una forma nosológica independiente. También se propone distinguir la hepatitis B crónica con alta y baja actividad replicativa. El uso de la PCR permitió identificar a pacientes con baja viremia y establecer una relación entre una carga viral constantemente alta y una evolución desfavorable de la enfermedad, como cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Actualmente, se propone considerar una carga viral constantemente alta como uno de los criterios para prescribir tratamiento antiviral a un paciente con infección crónica por el VHB.

Sin embargo, solo los resultados de un estudio morfológico del hígado permiten diagnosticar la hepatitis de una actividad y un estadio específicos, basándose en la evaluación de indicadores como la gravedad de la inflamación y la fibrosis. Por lo tanto, todo paciente con un nivel detectable de VHB debe considerarse un paciente con hepatitis B crónica. El grado de actividad de la hepatitis y el estadio de fibrosis diagnosticados morfológicamente, junto con la dinámica de la actividad de ALT y la carga viral, permiten al médico realizar un diagnóstico preciso y decidir sobre la conveniencia o no de iniciar el tratamiento antiviral en ese momento.

Los criterios para el estado de portador asintomático del VHB son una combinación de una serie de características: persistencia del HBsAg durante 6 meses o más en ausencia de marcadores serológicos de la replicación del VHB (HBeAg, anti-HBcIgM), niveles normales de transaminasas hepáticas, ausencia de cambios histológicos en el hígado o un cuadro de hepatitis crónica con actividad necroinflamatoria mínima [índice de actividad histológica (HAI) 0-4] y nivel de ADN del VHB <105 ^copias /ml.

En términos de la morfología hepática, la "portación inactiva de HBsAg" puede definirse como una infección persistente por VHB sin un proceso inflamatorio-necrótico pronunciado en el hígado ni fibrosis. A pesar del pronóstico generalmente favorable para la mayoría de estos pacientes, el estado de "portador inactivo del virus" no puede considerarse una condición permanente, ya que en pacientes que se encontraban en la fase de "portación inactiva de HBsAg", es posible la reactivación de la infección por VHB y el desarrollo repetido de un proceso inflamatorio-necrótico pronunciado en el hígado. En esta categoría de personas, también es posible la formación de cirrosis y el desarrollo de carcinoma hepatocelular, lo que justifica la necesidad de un seguimiento dinámico de por vida de este grupo de pacientes. Al mismo tiempo, la eliminación espontánea de HBsAg ocurre anualmente en el 0,5% de los "portadores inactivos de HBsAg", y posteriormente se registran anticuerpos anti-HBs en la sangre de la mayoría de estos pacientes.

La infección crónica por VHB se caracteriza por una amplia gama de variantes clínicas en la evolución y el pronóstico de la enfermedad. Existen cuatro fases en el curso natural de la infección crónica por VHB, según la presencia de HBeAg en sangre del paciente, el grado de aumento de ALT y el nivel de viremia: la fase de tolerancia inmunitaria, la fase de depuración inmunitaria, la fase de control inmunitario y la fase de reactivación.

Los factores de riesgo independientes para el desarrollo del carcinoma hepatocelular son el sexo masculino del paciente, el tabaquismo, el abuso de alcohol, los niveles elevados de ALT, la presencia de HBeAg y niveles persistentemente altos de ADN del VHB (>105 ^copias /ml o 20 000 UI).

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Hepatitis B crónica HBe-positiva

La hepatitis crónica causada por la infección por el VHB, causada por el tipo "salvaje", está ampliamente extendida principalmente en Europa y Norteamérica, pero también se presenta en regiones con una alta tasa de portación de HBsAg. Se caracteriza por un aumento constante de la actividad de las transferasas hepáticas y altos niveles de viremia. Dependiendo de la edad al momento de la infección, esta variante de la hepatitis B viral evoluciona de forma diferente. En niños infectados intrauterina o perinatalmente hasta los 18-20 años de edad, se observa una fase de inmunotolerancia: niveles normales de ALT, ausencia de signos clínicos de la enfermedad, cambios histológicos mínimos en el hígado, pero con una alta tasa de replicación del ADN del VHB y HBeAgemia. Al llegar a la edad adulta, algunos de estos pacientes presentan aclaramiento espontáneo del HBeAg. La depuración inmunitaria del HBeAg puede ser asintomática o estar acompañada de signos clínicos de hepatitis B aguda. Posteriormente, puede producirse una remisión de la enfermedad y pasar a la fase de infección crónica por VHB con un nivel indetectable de ADN del VHB en el contexto de una HBsAgemia persistente.

Sin embargo, una proporción significativa de individuos infectados en el útero o perinatalmente posteriormente desarrollan hepatitis viral crónica B HBeAg-positiva con niveles elevados de ALT en el suero sanguíneo, la seroconversión HBeAg/anti-HBe nunca ocurre y se desarrolla hepatitis progresiva con un posible desenlace en cirrosis hepática. Si la infección ocurre en la infancia, la mayoría de los niños HB Ag-positivos tienen niveles elevados de ALT en el suero sanguíneo y la seroconversión de HBeAg a anti-HBe generalmente ocurre a la edad de 13 a 16 años. En pacientes infectados en la edad adulta (típico de Europa y América del Norte), la enfermedad se caracteriza por la presencia de síntomas clínicos, actividad de ALT persistentemente elevada, presencia de HBeAg y ADN del VHB en la sangre y un cuadro histológico de hepatitis crónica. Entre los pacientes de todos los grupos de edad con infección por VHB adquirida en la infancia o la edad adulta, la tasa de eliminación espontánea de HBeAg del cuerpo varía de 8 a 12% por año. La tasa de eliminación espontánea del HBsAg es del 0,5-2 % anual. En general, entre el 70 % y el 80 % de los pacientes con infección crónica por el VHB se convierten en portadores asintomáticos con el tiempo, y entre el 20 % y el 50 % desarrollan enfermedad progresiva y pueden desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular en un plazo de 10 a 50 años.

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Hepatitis B crónica HBeAg-negativa

La hepatitis crónica causada por una variante mutante del VHB se caracteriza por la presencia de anti-HBe en la sangre, la ausencia de HBeAg y concentraciones más bajas de VHB en comparación con la nepatitis B viral HBcAg-positiva. La hepatitis B viral crónica HBeAg-negativa es la forma más común en el sur de Europa y Asia, en el norte de Europa y los EE. UU. ocurre en el 10-40% de las personas con infección crónica por VHB. En la región mediterránea, la infección con esta variante de la hepatitis B viral generalmente ocurre en la infancia, es asintomática durante 3-4 décadas, y conduce a cirrosis hepática en promedio a la edad de 45 años. El curso de la hepatitis B viral crónica HBeAg-negativa se caracteriza por una actividad de AST y ALT persistentemente elevada (3-4 veces más alta de lo normal), que se observa en el 3-40% de los pacientes, o una actividad fluctuante de AST y ALT (45-65%) y raras remisiones espontáneas a largo plazo (6-15%) de los casos. Casi nunca se observa la transición de la hepatitis B crónica HBeAg-negativa a una fase inactiva no replicativa de transporte del virus o a una recuperación espontánea.

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Tratamiento de la hepatitis B crónica

Los componentes constitutivos del concepto de "respuesta al tratamiento" están ahora definidos y estandarizados.

• Respuesta bioquímica (es decir, el paciente tenía un nivel elevado de ALT antes del tratamiento): normalización de los niveles de ALT durante la terapia.
• Respuesta histológica - mejoría de los índices de actividad histológica de 2 puntos (según la escala IGA - índice de actividad histológica - 0-18 puntos) sin empeoramiento de los índices de fibrosis o con mejoría de este índice al comparar los resultados de la biopsia hepática antes y después de finalizar el tratamiento.
• Respuesta virológica: disminución del nivel de carga viral en la sangre hasta un nivel indetectable (dependiendo de la sensibilidad del método y del sistema de prueba utilizado) y desaparición de HBeAg en un paciente con presencia de HBeAg en la sangre antes del inicio del tratamiento.
• Respuesta completa-presencia de criterios de respuesta bioquímica y virológica y desaparición del HBeAg.

También se distinguen los siguientes conceptos: respuesta al tratamiento durante la terapia, respuesta persistente durante la terapia (a lo largo de todo el curso), respuesta al final de la terapia (al final del curso planificado del tratamiento), respuesta sostenida después del final de la terapia en el sexto mes y respuesta sostenida después del final de la terapia en el duodécimo mes.

Los siguientes términos también se utilizan para describir las exacerbaciones:

• avance virológico: aparición o aumento de la carga viral del ADN del VHB en más de 1xIg10 (aumento de diez veces) después de lograr una respuesta virológica en el contexto de una terapia antiviral;
• Rebote virológico: aumento de la carga viral del ADN del VHB superior a 20 000 UI/ml o un aumento de la carga viral del ADN del VHB superior al registrado antes del tratamiento mientras se continúa la terapia antiviral. La duración del tratamiento, incluso después de alcanzar el objetivo final (consolidación del resultado, terapia de consolidación), depende del tipo de hepatitis B viral crónica y del tipo de fármaco utilizado.

El tratamiento de la hepatitis B crónica se realiza con preparados de interferón o análogos de nucleósidos.

En Ucrania, para el tratamiento de la hepatitis B crónica están registrados dos tipos de medicamentos con interferón (interferón alfa estándar, interferón alfa-2 pegilado) y tres análogos de nucleósidos: lamivudina, entecavir y telbivudina.

Tratamiento con interferón

Se recomienda el tratamiento con interferón estándar en pacientes con hepatitis B crónica con baja carga viral y niveles elevados de aminotransferasas séricas (superiores a 2 valores normales), ya que el tratamiento es ineficaz con una carga viral elevada y niveles normales de ALT. El tratamiento con interferón estándar en pacientes con hepatitis B crónica HBe-positiva permite lograr la seroconversión de HBeAg/anti-HBe en el 18-20% de los pacientes, una respuesta bioquímica estable en el 23-25% de los pacientes y una respuesta virológica al tratamiento en el 37% de los pacientes. En el 8% de los pacientes que respondieron al tratamiento, se puede lograr una respuesta completa a la terapia (desaparición del HBsAg). En la hepatitis B crónica HBeg-negativa, a pesar de un mayor porcentaje de pacientes que responden a la terapia, durante el tratamiento (respuesta virológica y bioquímica del 60-70%), solo se registra una respuesta estable en el 20% de los pacientes y, en la mayoría de los casos, se registra una exacerbación tras la interrupción del tratamiento. El tratamiento se realiza durante 16 semanas a una dosis de 5 millones de UI diarias o 10 millones de UI tres veces por semana por vía subcutánea.

El interferón alfa-2 pegilado tiene las mismas indicaciones que el interferón estándar, pero su eficacia terapéutica es mayor en términos de seroconversión (27-32%). El tratamiento se administra durante 48 semanas a una dosis de 180 mcg una vez a la semana por vía subcutánea.

Tratamiento con lamivudina

En pacientes con hepatitis B crónica HBe-positiva, la seroconversión de HBeAg/anti-HBe se logra en 16-18% de los casos cuando se usan 100 mg del fármaco por vía oral una vez al día durante un año y en 27% de los casos cuando se usa este fármaco durante 2 años. Se registró una mejoría en el cuadro histológico del hígado independientemente de la seroconversión en aproximadamente el 50% de los pacientes. En pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-negativa, durante el tratamiento con lamivudina durante 48-52 semanas, se observa una respuesta virológica y bioquímica en el 70% de los pacientes, pero después de la interrupción de la terapia, se registra un retorno a la viremia y un aumento en la actividad de ALT en el 90% de los pacientes. También se registra una mejoría en el cuadro histológico del hígado en más de la mitad de los pacientes después de un curso de terapia de un año. Por regla general, no se registra una respuesta virológica completa. La terapia combinada con interferón y lamivudina no mostró ventajas sobre la monoterapia con interferones pegilados.

Una desventaja importante del tratamiento con lamivudina es la alta probabilidad de desarrollar resistencia al fármaco (17-30 % después de 2 años) debido a la mutación del virus. El tratamiento puede suspenderse 6 meses después de lograr la seroconversión (6 meses de terapia consolidada). El tratamiento se administra a una dosis de 100 mg diarios por vía oral. La lamivudina se caracteriza por un buen perfil de seguridad.

Tratamiento con entecavir

Entecavir suprime la replicación del VHB de forma más eficaz y rápida en 48 semanas de tratamiento (67 y 90% de eficacia en la hepatitis B crónica HBe-positiva y HBe-negativa, respectivamente) y con más del 70% de eficacia en la remisión bioquímica en ambas formas de hepatitis B crónica. El efecto de la rápida reducción del nivel de carga viral se registra incluso en pacientes con una actividad replicativa inicialmente alta. La respuesta histológica se registra en el 70-72% de los pacientes con hepatitis B crónica HBe-positiva y HBe-negativa después de 48 semanas de terapia. La frecuencia de seroconversión HBe/anti-HBe después de un año de terapia no supera el 21%, pero aumenta con el aumento de la duración del tratamiento (en el 11% de los pacientes que continuaron el tratamiento durante otro año). Una ventaja significativa de entecavir es la baja probabilidad de desarrollar resistencia al tratamiento (menos del 1% después de 5 años de terapia). La duración óptima del tratamiento no se ha determinado. Entecavir se administra a una dosis de 0,5 mg diarios por vía oral. Se recomienda una duración mínima de 6 meses del tratamiento de consolidación para la infección por el virus de la hepatitis B HBe-positivo. En pacientes con resistencia o refractariedad a la lamivudina, el tratamiento se administra a una dosis de 1,0 mg al día durante al menos 6 meses. El entecavir presenta un buen perfil de seguridad.

Tratamiento con telbivudina

La telbivudina se caracteriza por una supresión eficaz de la replicación del VHB en 48 semanas de tratamiento (60 y 88% de eficacia en la hepatitis B crónica HBe-positiva y HBe-negativa, respectivamente, y con más del 70% de eficacia en la formación de la remisión bioquímica en ambas formas de hepatitis B viral crónica). La respuesta histológica se registra en el 65-67% de los pacientes con hepatitis B crónica HBe-positiva y HBe-negativa. La frecuencia de seroconversión HBe, anti-HBe después de un año de terapia no supera el 23%. El riesgo de desarrollar resistencia a la telbivudina) es significativamente menor que a la lamivudina, pero mayor que con el tratamiento con entecavir (8-17% después de 2 años de terapia). La telbivudina se caracteriza por un buen perfil de seguridad. El tratamiento con telbivudina se realiza a una dosis de 600 mg diarios por vía oral. La duración recomendada de la terapia de consolidación para la hepatitis B viral HBe-positiva es de al menos 6 meses.

Los pacientes con hepatitis B crónica pueden trabajar. Se recomienda la observación de un infectólogo, un policlínico o un especialista en hepatología. En caso de exacerbación enzimática de la enfermedad, se recomienda abandonar el trabajo; si la actividad de ALT supera 10 normas, se recomienda la hospitalización. Los pacientes con cirrosis hepática tienen una capacidad laboral limitada en ausencia de descompensación y se ven incapacitados ante la presencia de síntomas de descompensación de la enfermedad.

Entecavir (Baraclude) es un análogo de nucleósido de guanosina con actividad potente y selectiva contra la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B. Inhibe rápida y fuertemente la replicación viral a niveles indetectables y se caracteriza por un bajo nivel de resistencia.

Indicaciones de uso. El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica, acompañada de función hepática compensada, signos de replicación viral activa e inflamación hepática.

Actualmente, la eficacia clínica de entecavir se ha establecido en seis ensayos clínicos de fase II-III, y se planean otros doce ensayos de fase II-IV para estudiar su eficacia en ciertas categorías de pacientes, así como para determinar su eficacia comparativa con otros antivirales. Cabe destacar que la mayoría de los ensayos clínicos de entecavir se realizaron con la participación de centros de investigación rusos.

Basándose en los resultados de estudios clínicos de registro, en los que participaron un total de aproximadamente 1.700 pacientes con hepatitis B crónica, entecavir demostró la máxima capacidad para suprimir la replicación del virus de la hepatitis B y un riesgo mínimo de desarrollo de resistencia, especialmente en pacientes que no habían recibido previamente análogos de nucleósidos.

Baraclude es bien tolerado, presenta un alto perfil de seguridad, al igual que la lamivudina, y es fácil de usar (un comprimido al día). Por ello, el fármaco se incluye en las recomendaciones modernas para el tratamiento de pacientes con hepatitis B crónica como fármaco de primera línea (p. ej., recomendaciones de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, 2007; recomendaciones de la Asociación Europea de Enfermedades Hepáticas, 2008).

Método de administración y dosificación. Baraclude debe administrarse por vía oral con el estómago vacío (es decir, al menos 2 horas después de una comida y como máximo 2 horas antes de la siguiente). La dosis recomendada de Baraclude es de 0,5 mg una vez al día. En pacientes refractarios a la lamivudina (es decir, pacientes con antecedentes de viremia por el virus de la hepatitis B que persiste durante el tratamiento con lamivudina o pacientes con resistencia confirmada a la lamivudina), la dosis recomendada es de 1 mg de entecavir una vez al día.