Interferones y Esclerosis Múltiple

Las pruebas preliminares de interferones en el tratamiento de la esclerosis múltiple se iniciaron a principios de la década de 1980. Los interferones se describieron primero por Isaacs y Lindemann en 1957 como una sustancia soluble que protege las células de la infección viral. Más tarde, se encontró que los interferones ejercen efecto antiproliferativo y inmunomoduladora y pueden ser un agente antitumoral eficaz. Secretan interferones de tipo I, que incluyen INFa (15 subtipos) iINFb * (subtipo 1) y interferones de tipo II, que incluyen antiguo. Además, hay dos tipos más de interferones: INF-titta e INF-omega. Los interferones de tipo I tienen características estructurales y funcionales similares y un receptor común. Los interferones tipo II difieren en su estructura e interactúan con otro receptor. Sin embargo, los mecanismos biológicos de su acción son similares. Los interferones se unen a receptores de la superficie celular y activan una familia de agentes transcripcionales llama STAT-proteínas (Signa1 transductores y activadores de transcripción - transmisores de señales y activadores de transcripción) que forman un complejo con la proteína unida a ADN con la que se translocan al núcleo y modulan la transcripción de la genes estimulantes de interferón - ISG. I y II Los interferones tienen diferentes tipos de proteínas activadas implicadas en la fosforilación de la tirosina de la proteína STAT-dependiente que se puede predeterminar la especificidad de su acción.

Interferones tipo I INF e INFB * son glicoproteínas, que comprenden 166 aminoácidos, siendo el 34% de la secuencia de aminoácidos la misma. Sus genes están localizados en el noveno cromosoma. El INF es producido predominantemente por leucocitos e INFB * es fibroblastos. Sin embargo, algunas células producen ambos tipos de interferón. La producción de interferón es inducida por doble ADN viral rizado, INF e INF. El efecto antiviral es proporcionado por la inducción selectiva de ciertas enzimas, llevadas a cabo a través del oligoadenilato 2'5 ', que es un marcador de actividad de interferón. Los interferones tipo I también tienen un efecto antiproliferativo y promueven la diferenciación celular.

El primer paso importante en el tratamiento a largo plazo de la esclerosis múltiple se hizo en 1993 cuando el primer fármaco INFbeta1b no citotóxico que fue capaz de ejercer una influencia significativa en el curso de la enfermedad y ha sido aprobado para su uso en la esclerosis múltiple. La eficacia se ha demostrado en un estudio multicéntrico en fase III mostró que el tratamiento con reducido significativamente la frecuencia de exacerbación, disminuir la duración del período hasta la primera exacerbación y la gravedad exacerbación y extensión del daño cerebral por los datos de MPT. Además, hubo una tendencia hacia una disminución en el grado de defecto funcional en pacientes tratados con interferón, en comparación con el grupo de control. MRI sirvió como un importante marcador de la eficacia del apoyo y demostró que el tratamiento con INFB observó estabilización del volumen total de las lesiones identificadas en las imágenes ponderadas en T2, mientras que en el grupo de control - el número y volumen de focos aumento.

El segundo fármaco INFB (INFB 1a) fue aprobado para su uso en pacientes con esclerosis múltiple en 1996 sobre la base de los resultados del estudio de Fase III, que mostró que el medicamento causa una disminución moderada del defecto funcional en 2 años. También hubo una disminución en la actividad de la enfermedad, estimada por el número de focos contrastados con gadolinio en la IRM.

Interferón beta-1b. INFBeta1b es una proteína no glicosilada producida por Escherichia co1i que contiene el gen recombinante INFBb. En la molécula INFFet1i en la posición 17 de la serie es reemplazada por cisteína, lo que asegura su estabilidad. En pacientes con esclerosis múltiple, el medicamento se administra por vía subcutánea en una dosis de 8 millones de unidades internacionales (MME), o 0,25 mg, cada dos días. La concentración del fármaco en el suero después de la introducción de 0,25 mg alcanza un pico después de 8-24 horas, y luego disminuye a la línea base en 48 horas. La actividad biológica se evalúa midiendo INFbeta1b suero beta2-microglobulina, neopterina, y la actividad en las células mononucleares de sangre periférica 2', 5'-oligoadenilato sintetasa. En individuos sanos 8MME administración única del fármaco provoca un aumento en los niveles de estos biomarcadores, alcanzando un pico después de 48-72 horas. El nivel permanece de forma estable aumentó después del tratamiento de 1 semana con la introducción del fármaco a través del día. Después de una sola inyección, el nivel de beta2-microglobulina alcanza una concentración máxima de 2 mg / ml, y después de una semana de tratamiento permanece estable de forma elevada.

La eficacia clínica de INF-beta 1b en el tratamiento de la esclerosis múltiple se demostró en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo en el que participaron 372 pacientes con curso de esclerosis múltiple remitente. La edad promedio de los pacientes en el grupo fue de 36 años, y la duración promedio de la enfermedad fue de 4 años. En promedio, los pacientes tuvieron 3.5 exacerbaciones en los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio. Se formaron tres grupos: en un paciente, el medicamento se administró en una dosis de 8 MME, en otro, en 1,6 MMU, en el tercero se utilizó placebo. Después de 2 años de tratamiento, el número promedio de exacerbaciones por año fue significativamente mayor en el grupo en el que se inyectó a los pacientes una dosis más alta de interferón, en comparación con el grupo control. En los pacientes tratados con la dosis más baja del fármaco, marcados resultados intermedios (el número medio de exacerbaciones por año fue de 1,27 en el grupo control, en el fondo de 1,6 MME- 1,17, en el fondo de la MME 8-0,84). En pacientes que inyectaron 8 MME, hubo una disminución de dos veces en la frecuencia de las exacerbaciones moderadas y graves. Una mayor proporción de pacientes que inyectaron una dosis más alta no tuvo exacerbaciones en 2 años, 36 (8 MME) y 18 (placebo, respectivamente). Los datos de MRI también confirmaron la efectividad del medicamento. La resonancia magnética se realizó anualmente para todos los pacientes, y en un subgrupo de 52 pacientes, cada 6 semanas durante 1 año. En ambos casos, un grupo que inyectó una dosis más alta de interferón mostró una disminución estadísticamente significativa en la actividad de la enfermedad, expresada en una disminución en el número de nuevos focos y el volumen total de focos. A pesar de estos datos, la gravedad del defecto funcional, medido con EDSS, no cambió significativamente durante los 3 años ni en los grupos que inyectaron interferón ni en el grupo de control. Sin embargo, hubo una tendencia hacia una disminución en el defecto funcional en el grupo donde se utilizó interferón en dosis altas. Por lo tanto, el estudio fue inadecuado para revelar un efecto moderado sobre la condición del defecto funcional.

Debido a los efectos secundarios, 16 personas salieron del estudio, 10 de ellos del grupo donde se utilizó interferón en dosis altas y 5 del grupo, donde se utilizó interferón a dosis bajas. La causa de la salida del estudio fueron los cambios en los parámetros funcionales hepáticos, dolor en el lugar de la inyección, fatiga, alteraciones del ritmo cardíaco, reacciones alérgicas, náuseas, dolor de cabeza, síndrome similar a la gripe, malestar general, confusión. Entre los pacientes tratados con INFBeta1b, también se observó un suicidio y cuatro intentos de suicidio. En general, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo donde se utilizó el fármaco en una dosis alta: se observaron reacciones en el sitio de inyección en el 69% de los casos, fiebre en el 58% de los casos y mialgia en el 41% de los casos. Estos efectos secundarios tendieron a debilitarse después de 3 meses de tratamiento y alcanzaron la frecuencia observada en el grupo control después de 1 año.

En base a los resultados de este estudio, se aprobó el uso de INFBeta1b en pacientes con una forma recesiva de esclerosis múltiple, que retuvo la capacidad de moverse de forma independiente. Un seguimiento de cinco años de la cohorte inicial de pacientes mostró que aunque la reducción en la frecuencia de las exacerbaciones persiste, pierde significación estadística en el tercer año. Se observa que la caída de los pacientes del estudio de todos los grupos, hubo una mayor frecuencia de las exacerbaciones y la progresión de la enfermedad más pronunciada en la RM que los pacientes que completaron el estudio. En varios estudios, la eficacia del fármaco también se evaluó en la esclerosis múltiple secundaria progresiva. En una de ellas había una tasa de disminución de la progresión, tanto en los datos clínicos y los datos de resonancia magnética, en otro - INFbeta1b reducido la frecuencia de las exacerbaciones y mejorar los parámetros de resonancia magnética) pero no tuvo efecto estadísticamente significativo en la tasa de acumulación del defecto funcional.

Efectos secundarios de INFBET1b

• Neutropenia 18%
• Trastornos del ciclo menstrual 17%
• Leucopenia 16%
• Un malestar del 15%
• Palpitaciones 8%
• Falta de aliento 8%
• Necrosis en el sitio de inyección 2%
• Reacciones en el sitio de inyección 85%
• Complejo de síntomas parecidos a la influenza del 76%
• Fiebre 59%
• Astenia 49%
• Escalofrío 46%
• Mialgia 44%
• Sudando 23%

Varios estudios han intentado dilucidar el mecanismo de acción de INFBb en la esclerosis múltiple. Se observa que inhibe la secreción de gelatinasa por linfocitos T activados in vitro, inhibiendo la migración a través de una membrana basal artificial. En otros estudios, se encontró que bajo la influencia de INFP, una disminución en la concentración de moléculas adhesivas, aumento de la secreción de IL-10, inhibición de la activación de células T, disminución en el nivel de TNF y estimulación de la producción de IL-6.

Interferoe-beta1a. INFB 1a es un interferón recombinante glicosilado con una secuencia de aminoácidos completa producida por células de ovario de hámster chino. El medicamento se administra por vía intramuscular a una dosis de 6 MMU1 una vez a la semana. Una sola inyección de esta dosis a individuos sanos aumenta el nivel de beta2-microglobulina en el suero, que alcanza un máximo a las 48 horas y permanece elevado, aunque a un nivel inferior, durante 4 días. Esta dosis fue elegida para el estudio, ya que indujo marcadores biológicos. Los efectos secundarios podrían corregirse con acetaminofeno (paracetamol), lo que permitió preservar la naturaleza ciega del experimento.

En un ensayo clínico que evaluó la eficacia de INF1b y su capacidad para desacelerar la progresión del defecto neurológico, el tiempo necesario para la reducción de la puntuación EDSS de 1 punto y la frecuencia de las exacerbaciones se utilizaron como las principales medidas de resultado. El estudio mostró que al final del segundo año de tratamiento, el 34.9% de los pacientes en el grupo placebo y el 21.4% de los pacientes en el grupo tratado con los medicamentos evaluados alcanzaron el punto final establecido (p = 0.02). La frecuencia de las exacerbaciones se redujo significativamente en un 30% en los pacientes que completaron el estudio de 2 años, y solo en un 18% en todos los pacientes. La medición del número y el volumen de los focos en contraste con el gadolinio, pero no el volumen total de la lesión en las imágenes potenciadas en T2, reveló una disminución significativa de estos parámetros en los pacientes tratados con INF1b. Los efectos secundarios fueron similares a los observados con INFBet1b, e incluyeron dolor de cabeza, síntomas parecidos a la gripe, dolor muscular, fiebre, astenia y escalofríos.

En base a estos resultados, INF 1b se aprobó para su uso en pacientes con una forma remitente de esclerosis múltiple. En estudios posteriores, hubo un cierto efecto positivo de la droga y con la forma secundariamente progresiva de la esclerosis múltiple, sin embargo, fue menos específico que en la forma remitente. Recientemente se demostró que INFb1a retarda el desarrollo de la esclerosis múltiple clínicamente definida en pacientes con una enfermedad única episodio demieliniziruyushego caracterizado por neuritis óptica, mielitis, o síntomas de tallo cerebelosos.

Otros interferones. Aunque el INF se probó en pacientes con síntomas intermitentes y en pacientes con una forma secundariamente progresiva de esclerosis múltiple, no se permite su uso en la EM en los Estados Unidos. Los resultados de un pequeño estudio indican una disminución confiable en la frecuencia de las exacerbaciones y una disminución en la progresión de la enfermedad, estimada a partir de los datos de MRI.

INFT difiere de los interferones de tipo I en que su secreción no es tan intensamente inducida por virus o doble pliegue de ADN. Es menos tóxico y su síntesis es más prolongada. Primero se identificó como un marcador hormonal del embarazo en animales rumiantes, como una oveja o una vaca. INFT tiene actividad inmunomoduladora, como interferones de tipo I, y bloquea el desarrollo de EAE inducida por activación superantigénica.

El tratamiento de pacientes con interferones. Las indicaciones para el uso de INFBb con esclerosis múltiple se formulan en base al diseño de ensayos clínicos. Por lo tanto, INFBb 1b se recomienda para su uso en pacientes con esclerosis múltiple recurrente, que retiene la capacidad de moverse de forma independiente, para reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas. INFB 1a se recomienda para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple recurrente para retrasar el desarrollo de un defecto funcional y reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas. Ninguno de los medicamentos está aprobado oficialmente para su uso en la esclerosis múltiple progresiva o progresiva secundaria. Además, aunque estos fármacos difieren en la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios, la dosis y la vía de administración, no hay consenso sobre qué casos se debe preferir este u otro fármaco.

En 1994, se organizó un panel de expertos para decidir si es aconsejable administrar IFNbb 1b en pacientes con una enfermedad más grave o con otras formas de la enfermedad que los incluidos en el estudio. El grupo concluyó que INFBb 1b puede ser útil para remitir la esclerosis múltiple, cuando la edad del paciente supera los 50 años o ha perdido la capacidad de moverse de forma independiente si experimentan exacerbaciones frecuentes. El grupo también concluyó que en pacientes con curso progresivo recurrente, el tratamiento con interferón también puede ser efectivo. Se observa que los mismos criterios que en el estudio se pueden utilizar como criterios para el cese del tratamiento de INFBb 1b.

Efectos adversos Los efectos secundarios de los interferones dependen de la dosis y tienden a debilitarse con el tratamiento continuo. Estos incluyen reacciones en el sitio de la inyección, síntomas similares a la influenza, trastornos afectivos, una disminución en el número de células sanguíneas, un aumento en el nivel de enzimas hepáticas. El aumento gradual de la dosis, la capacitación de los pacientes o los cuidadores, las técnicas de inyección adecuadas y el control más frecuente de los pacientes al comienzo del tratamiento contribuyen a un tratamiento exitoso con interferones. Las reacciones en el sitio de la inyección a menudo causan una preocupación particular a los pacientes. Van desde el eritema leve hasta la necrosis de la piel. A la biopsia en el lugar de la introducción se revelan los infiltrados leucoclásticos y las trombosis de los vasos. El calentamiento de la solución y la velocidad de inyección más lenta reducen la incomodidad asociada. Síntomas similares a la gripe se pueden reducir por acetaminofeno (paracetamol), fármacos anti-inflamatorios no esteroideos o pentoxifilina y la administración del fármaco en el periodo cuando el paciente es menos activo (por ejemplo, la hora de acostarse). La depresión fácil se puede corregir con la ayuda de agentes farmacológicos. Sin embargo, el médico debe estar en guardia contra una forma persistente o severa de depresión o labilidad emocional. Las vacaciones medicinales a corto plazo ayudarán a determinar la contribución del interferón al desarrollo de los trastornos afectivos. Si la intolerancia a uno de los medicamentos, el INFF del paciente se puede transferir a otro medicamento.

El grupo de expertos sugirió que el interferón 1b puede ser útil en pacientes que se mueven o que han perdido su capacidad de movimiento, y también en pacientes con un curso de recaída programada y mayores de 50 años.

Para reducir la probabilidad de efectos secundarios que se recomiendan en las primeras 2-4 semanas de tratamiento se administra a la mitad de la dosis de la medicación para designar antipirético / analgésico (acetaminofeno, aspirina u otro agente no esteroide anti-inflamatorio) durante 4 h antes de la inyección, en el momento de la inyección y 4h post-inyección, inyectar el medicamento por la tarde A los pacientes se les debe enseñar la técnica correcta de inyección.

Es posible cancelar temporalmente el fármaco con un ligero aumento en la actividad de las transaminasas antes de que regrese a la línea base, después de lo cual el tratamiento se reanuda desde un cuarto de la dosis completa, aumentando aún más la dosis dependiendo de la tolerabilidad. Con un aumento persistente y alto en el nivel de transaminasas (10 y más veces más de lo normal), es necesario cancelar el medicamento.

Se ha demostrado que los pacientes que están permanentemente en tratamiento durante 1 año con exacerbaciones aumentadas u otro empeoramiento de la enfermedad estudian anticuerpos neutralizantes (el kit de prueba está disponible en el laboratorio Velekh). Dos resultados positivos con un intervalo de 3 meses indican la producción de anticuerpos neutralizantes.

Un grado más fácil de depresión se puede corregir con antidepresivos y psicoterapia. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden tener una ventaja, ya que es menos probable que causen fatiga.

Con una reacción leve en el sitio de inyección, el tratamiento puede continuarse. Periódicamente, un profesional de la salud calificado debe verificar la corrección de las inyecciones. La necrosis de la piel en el sitio de la inyección u otras reacciones expresadas en el sitio de inyección (p. Ej., Fascitis) requieren la interrupción temporal o completa del medicamento.

Anticuerpos neutralizantes de cINF / f. Los anticuerpos neutralizantes se producen con la administración de INFBeta1b e INFP1a. En ensayos clínicos, se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 38% de los pacientes tratados con INFBeta1b. La frecuencia de las exacerbaciones en pacientes con anticuerpos es igual o mayor que la frecuencia de las exacerbaciones en el grupo tratado con placebo. El porcentaje de pacientes con anticuerpos neutralizantes es aproximadamente el mismo en pacientes tratados con INFBb 1b en dosis de 1.6 MIU y 8 MME. Los efectos secundarios en pacientes con anticuerpos ocurrieron con la frecuencia con la que no se detectaron pacientes con anticuerpos. En pacientes que reciben tratamiento con INFB, se recomienda realizar un estudio para neutralizar anticuerpos en casos en los que dura 1 año, con exacerbación o progresión frecuente de la enfermedad. Si el resultado del estudio inicial fue positivo o cuestionable, se recomienda un estudio de seguimiento después de 3 meses.

En el tratamiento de INFB1a, se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 14% de los pacientes al final de 1 año y en el 22% de los pacientes al final del segundo año del estudio, y solo al 4% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Según datos preliminares, cuando se detectan anticuerpos neutralizantes, también se reduce la efectividad de INFB1a en los datos clínicos y de MRI.

Se observó que el riesgo de exacerbaciones aumenta al comienzo del tratamiento de INFBb, posiblemente debido a la inducción de la secreción de INF. Esta suposición se basa en datos que muestran un aumento en el número de células mononucleares secretoras de INF en la sangre periférica que se detecta en los primeros 2 meses después del inicio del tratamiento de INFBb 1b. En los primeros 3 meses, el tratamiento de INF 1a también muestra un aumento en la frecuencia de las exacerbaciones y la aparición de nuevos focos en la RM. En el ensayo clínico de INFIb, se observó una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones solo 2 meses después del inicio del tratamiento.

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