Interferones y esclerosis múltiple

Los ensayos preliminares de interferones en el tratamiento de la esclerosis múltiple comenzaron a principios de la década de 1980. Los interferones fueron descritos por primera vez por Isaacs y Lindemann en 1957 como una sustancia soluble que protege a las células de la infección viral. Posteriormente, se descubrió que los interferones tienen efectos antiproliferativos e inmunomoduladores y pueden servir como un agente antitumoral eficaz. Existen interferones de tipo I, que incluyen INFa (15 subtipos) e INFb* (1 subtipo), e interferones de tipo II, que incluyen INFu. Además, hay dos tipos más de interferones: INF-theta e INF-omega. Los interferones de tipo I tienen características estructurales y funcionales similares y un receptor común. Los interferones de tipo II difieren en estructura e interactúan con un receptor diferente. Sin embargo, sus mecanismos biológicos de acción son similares. Los interferones se unen a receptores en la superficie celular y activan una familia de agentes transcripcionales llamados proteínas STAT (Transductores y Activadores de la Transcripción Signa1), que forman un complejo con una proteína unida al ADN, mediante el cual se translocan al núcleo y modulan la transcripción de genes estimulados por interferón (ISG). Los interferones de tipo I y II activan de forma diferente las proteínas implicadas en la fosforilación de las proteínas STAT dependiente de tirosina, lo que puede determinar la especificidad de su acción.

Interferones de tipo I. INFa e INFb* son glicoproteínas compuestas por 166 aminoácidos, con un 34% de coincidencia en su secuencia de aminoácidos. Sus genes se localizan en el cromosoma 9. INFa es producido predominantemente por leucocitos, mientras que INFb* lo es por fibroblastos. Sin embargo, algunas células producen ambos tipos de interferón. La producción de interferón es inducida por el ADN viral bicatenario, INFa e INFu. El efecto antiviral se consigue mediante la inducción selectiva de ciertas enzimas, mediante el 2'5'-oligoadenilato, un marcador de la actividad del interferón. Los interferones de tipo I también tienen un efecto antiproliferativo y promueven la diferenciación celular.

El primer gran paso en el tratamiento a largo plazo de la esclerosis múltiple se dio en 1993, cuando INFbeta1b se convirtió en el primer fármaco no citotóxico capaz de ejercer un efecto significativo en la evolución de la enfermedad y fue aprobado para su uso en la esclerosis múltiple. La eficacia del fármaco se demostró en un estudio multicéntrico de fase III, que mostró que el tratamiento redujo significativamente la frecuencia de las exacerbaciones, la duración del período previo a la primera exacerbación, así como la gravedad de las exacerbaciones y la extensión del daño cerebral según la resonancia magnética. Además, se observó una tendencia a la disminución del grado de deterioro funcional en los pacientes tratados con interferón en comparación con el grupo control. La resonancia magnética sirvió como un importante marcador auxiliar de eficacia y demostró que el tratamiento con INFbeta se acompañó de una estabilización del volumen total de lesiones detectadas en imágenes ponderadas en T2, mientras que en el grupo control el número y el volumen de las lesiones aumentaron.

En 1996, se aprobó el uso de un segundo fármaco INF-β (INF-β 1a) en pacientes con esclerosis múltiple, basándose en los resultados de un estudio de fase III que demostró que el fármaco produjo una modesta reducción del deterioro funcional a lo largo de dos años. También se observó una reducción de la actividad de la enfermedad, medida mediante el número de lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética.

Interferón beta-1b. El INFbeta1b es una proteína no glicosilada producida por Escherichia coli que contiene el gen recombinante INFb. En la molécula INFbeta1i, la posición 17 de la serie está sustituida por cisteína, lo que garantiza su estabilidad. En pacientes con esclerosis múltiple, el fármaco se administra por vía subcutánea a una dosis de 8 millones de unidades internacionales (UI), o 0,25 mg, en días alternos. La concentración sérica del fármaco tras la administración de 0,25 mg alcanza un pico entre 8 y 24 horas, y posteriormente disminuye hasta el nivel inicial a las 48 horas. La actividad biológica del INFbeta1b se evalúa midiendo la concentración sérica de beta2-microglobulina y neopterina, así como la actividad de la 2', 5'-oligoadenilato sintetasa en células mononucleares de sangre periférica. En individuos sanos, una sola inyección de 8MME del fármaco provoca un aumento en el nivel de estos marcadores biológicos, que alcanza un máximo después de 48-72 horas. El nivel se mantiene establemente elevado después de una semana de tratamiento, administrándose el fármaco en días alternos. Tras una sola inyección, el nivel de beta2-microglobulina alcanza una concentración máxima de 2 mg/ml y, tras una semana de tratamiento, se mantiene establemente elevado.

La eficacia clínica del IFN-beta 1b en el tratamiento de la esclerosis múltiple se demostró en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo en el que participaron 372 pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. La edad promedio de los pacientes del grupo fue de 36 años y la duración promedio de la enfermedad fue de 4 años. En promedio, los pacientes tuvieron 3,5 exacerbaciones durante los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio. Se formaron tres grupos: en uno, se administró a los pacientes el fármaco a una dosis de 8 MME, en otro, a 1,6 MME, y en el tercero, se utilizó un placebo. Después de 2 años de tratamiento, el número promedio de exacerbaciones por año fue significativamente mayor en el grupo donde a los pacientes se les administró una dosis más alta de interferón, en comparación con el grupo control. En pacientes que recibieron una dosis más baja del fármaco, se observaron resultados intermedios (el número promedio de exacerbaciones por año fue de 1,27 en el grupo control, 1,17 con 1,6 MME y 0,84 con 8 MME). En pacientes que recibieron 8 MME, se observó una disminución del doble en la frecuencia de exacerbaciones moderadas y graves. Una mayor proporción de pacientes que recibieron una dosis más alta no tuvieron exacerbaciones durante 2 años: 36 (8 MME) y 18 (placebo), respectivamente. Los datos de MRI también confirmaron la eficacia del fármaco. La MRI se realizó anualmente a todos los pacientes y cada 6 semanas durante 1 año en un subgrupo de 52 pacientes. En ambos casos, se observó una disminución estadísticamente significativa en la actividad de la enfermedad en el grupo que recibió una dosis más alta de interferón, expresada en una disminución en el número de nuevos focos y el volumen total de focos. A pesar de estos hallazgos, la gravedad del deterioro funcional, medida mediante la EDSS, no varió significativamente ni en el grupo de interferón ni en el grupo control a lo largo de 3 años. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una disminución del deterioro funcional en el grupo de interferón en dosis altas. Por lo tanto, el estudio no tuvo la potencia estadística suficiente para detectar un efecto moderado sobre el deterioro funcional.

Un total de 16 sujetos se retiraron del estudio debido a eventos adversos, incluyendo 10 sujetos en el grupo de interferón de dosis alta y 5 en el grupo de interferón de dosis baja. Los motivos de retiro del estudio fueron cambios en las pruebas de función hepática, dolor en el lugar de la inyección, fatiga, ritmos cardíacos anormales, reacciones alérgicas, náuseas, dolor de cabeza, síndrome pseudogripal, malestar general y confusión. Entre los pacientes tratados con INFbeta1b, también hubo un suicidio y cuatro intentos de suicidio. En general, los eventos adversos fueron más comunes en el grupo de dosis alta: se observaron reacciones en el lugar de la inyección en el 69% de los casos, fiebre en el 58% de los casos y mialgia en el 41%. Estos eventos adversos tendieron a remitir después de 3 meses de tratamiento y alcanzaron la frecuencia observada en el grupo de control después de 1 año.

Con base en los resultados de este estudio, INFbeta1b fue aprobado para su uso en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente que conservaron la capacidad de moverse de forma independiente. El seguimiento de cinco años de la cohorte inicial de pacientes mostró que, aunque se mantuvo la reducción en la frecuencia de exacerbaciones, perdió significancia estadística en el tercer año. Se observó que los pacientes de todos los grupos que abandonaron el estudio tuvieron una mayor frecuencia de exacerbaciones y una progresión de la enfermedad más pronunciada según los datos de MRI que los pacientes que completaron el estudio. Varios estudios han evaluado la eficacia del fármaco en la esclerosis múltiple secundaria progresiva. Uno de ellos observó una disminución en la tasa de progresión, tanto según los datos clínicos como según los datos de MRI, mientras que en otro, INFbeta1b redujo la frecuencia de exacerbaciones y mejoró los parámetros de MRI, pero no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la tasa de acumulación de deterioro funcional.

Efectos secundarios de INFbeta1b

• Neutropenia 18%
• Trastornos del ciclo menstrual 17%
• Leucopenia 16%
• Malestar 15%
• Palpitaciones del corazón 8%
• Dificultad para respirar 8%
• Necrosis en el lugar de la inyección 2%
• Reacciones en el lugar de la inyección 85%
• Complejo de síntomas gripales 76%
• Fiebre 59%
• Astenia 49%
• Escalofríos 46%
• Mialgia 44%
• Sudoración 23%

Diversos estudios han intentado dilucidar el mecanismo de acción del INFb en la esclerosis múltiple. Se ha observado que inhibe la secreción de gelatinasa por linfocitos T activados in vitro, inhibiendo así su migración a través de una membrana basal artificial. Otros estudios han descubierto que, bajo la influencia del INFb, se produce una disminución de la concentración de moléculas de adhesión, un aumento de la secreción de IL-10, una inhibición de la activación de linfocitos T, una disminución de los niveles de TNF y una estimulación de la producción de IL-6.

Interferón-beta1a. El INFb 1a es un interferón recombinante glicosilado con una secuencia completa de aminoácidos, producido por células de ovario de hámster chino. El fármaco se administra por vía intramuscular en una dosis de 6 MME1 una vez a la semana. Una sola inyección de esta dosis a individuos sanos aumenta el nivel sérico de beta2-microglobulina, que alcanza un máximo a las 48 h y se mantiene elevado, aunque a un nivel más bajo, durante 4 días. Se seleccionó esta dosis para el estudio porque indujo marcadores biológicos. Los efectos secundarios pudieron corregirse con acetaminofén (paracetamol), lo que permitió mantener el carácter ciego del experimento.

Un ensayo clínico que evaluó la eficacia de INFb1a y su capacidad para ralentizar la progresión de los déficits neurológicos utilizó el tiempo hasta una disminución de 1 punto en EDSS y la tasa de recaída como medidas de resultado primarias. El estudio encontró que para el final del segundo año de tratamiento, el 34,9% de los pacientes en el grupo placebo y el 21,4% de los pacientes en el grupo del fármaco del estudio habían alcanzado el punto final establecido (p = 0,02). La tasa de recaída se redujo significativamente en un 30% en los pacientes que completaron el estudio de 2 años, pero solo en un 18% en todos los pacientes. La medición del número y el volumen de las lesiones realzadas con gadolinio, pero no el volumen total de la lesión en las imágenes ponderadas en T2, reveló una reducción significativa en estos parámetros en los pacientes tratados con INFb1a. Los efectos secundarios fueron similares a los observados con INFbeta1b e incluyeron dolor de cabeza, síntomas parecidos a los de la gripe, dolor muscular, fiebre, astenia y escalofríos.

Con base en estos resultados, se aprobó el uso de INFb 1a en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. Estudios posteriores también observaron cierto efecto beneficioso del fármaco en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, pero fue menos concluyente que en la esclerosis múltiple recurrente-remitente. Recientemente, se demostró que INFb1a ralentiza la progresión de la esclerosis múltiple clínicamente significativa en pacientes con un solo episodio de enfermedad desmielinizante, manifestado por neuritis óptica, mielitis o síntomas troncoencefálicos-cerebelosos.

Otros interferones. Aunque el INFa se ha probado tanto en la esclerosis múltiple remitente-recurrente como en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, su uso en la esclerosis múltiple no está aprobado en Estados Unidos. Un pequeño estudio mostró reducciones significativas en las tasas de recaída y progresión de la enfermedad, medidas mediante resonancia magnética.

El INFt se diferencia de los interferones de tipo I en que su secreción no es inducida tan intensamente por virus o ADN bicatenario. Es menos tóxico y su síntesis es más prolongada. Se identificó inicialmente como un marcador hormonal de la gestación en rumiantes como ovejas y vacas. El INFt posee actividad inmunomoduladora, al igual que los interferones de tipo I, y bloquea el desarrollo de la encefalopatía espongiforme anquilosante (EAE) inducida por la activación de superantígenos.

Tratamiento de pacientes con interferones. Las indicaciones para el uso de INFb en la esclerosis múltiple se formulan con base en el diseño de ensayos clínicos. Por lo tanto, se recomienda el uso de INFb 1b en pacientes con esclerosis múltiple recurrente que han conservado la capacidad de moverse de forma independiente, para reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas. INFb 1a se recomienda para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple recurrente para ralentizar el desarrollo de un defecto funcional y reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas. Ninguno de estos fármacos está oficialmente aprobado para su uso en la esclerosis múltiple secundaria progresiva o primaria progresiva. Además, aunque estos fármacos difieren en la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios, la dosis y la vía de administración, no hay consenso sobre cuándo se debe preferir uno u otro fármaco.

En 1994, se convocó un grupo especial de expertos para decidir si era apropiado prescribir INFb 1b a pacientes con enfermedad más grave o con formas de enfermedad diferentes a las incluidas en el estudio. El grupo concluyó que INFb 1b podría ser útil en la esclerosis múltiple recurrente-remitente, cuando el paciente tiene más de 50 años o ha perdido la capacidad de moverse de forma independiente, si experimenta exacerbaciones frecuentes. El grupo también concluyó que el tratamiento con interferón también podría ser eficaz en pacientes con un curso progresivo-recidivante. Cabe destacar que los mismos criterios que en el estudio pueden utilizarse como criterios para suspender el tratamiento con INFb 1b.

Efectos secundarios. Los efectos secundarios de los interferones dependen de la dosis y tienden a disminuir con el tratamiento continuo. Incluyen reacciones en el lugar de la inyección, síntomas gripales, trastornos afectivos, disminución del recuento de células sanguíneas y aumento de las enzimas hepáticas. El aumento gradual de la dosis, la capacitación del paciente o cuidador en la técnica de inyección adecuada y la monitorización más frecuente de los pacientes al inicio del tratamiento contribuyen al éxito del tratamiento con interferón. Las reacciones en el lugar de la inyección suelen ser especialmente molestas para los pacientes. Van desde un eritema leve hasta la necrosis cutánea. La biopsia del lugar de la inyección ha revelado infiltrados leucocíticos y trombosis vascular. Calentar la solución y una velocidad de inyección más lenta reducen las molestias asociadas. Los síntomas gripales pueden reducirse con el uso de acetaminofén (paracetamol), antiinflamatorios no esteroideos o pentoxifilina, y administrando el fármaco en un momento en que el paciente esté menos activo (p. ej., antes de acostarse). La depresión leve puede corregirse con fármacos. Sin embargo, el médico debe estar atento a la depresión persistente o grave o a la inestabilidad emocional. Las pausas breves en el tratamiento ayudarán a determinar la contribución del interferón al desarrollo de trastornos afectivos. Si uno de los fármacos del INFb es intolerable, se puede cambiar al paciente a otro.

El grupo de expertos sugirió que el interferón 1 b puede ser útil en pacientes que reciben ayuda o han perdido la capacidad de moverse, así como en pacientes con un curso progresivo-recidivante y mayores de 50 años.

Para reducir la probabilidad de efectos secundarios, se recomienda administrar el medicamento a la mitad de la dosis durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento, recetar un antipirético/analgésico (paracetamol, aspirina u otro antiinflamatorio no esteroideo) 4 horas antes, en el momento de la inyección y 4 horas después, y administrar el medicamento por la noche. Se debe enseñar a los pacientes la técnica correcta de inyección.

Se puede suspender temporalmente el medicamento en caso de un ligero aumento de la actividad de las transaminasas hasta que esta vuelva a su nivel inicial. Tras ello, se reanuda el tratamiento con una cuarta parte de la dosis completa, aumentando posteriormente la dosis según la tolerabilidad. En caso de un aumento persistente y elevado de los niveles de transaminasas (10 o más veces por encima del valor normal), es necesario suspender el medicamento.

En pacientes con tratamiento continuo durante un año, si las exacerbaciones se vuelven más frecuentes o su estado empeora de cualquier otra forma, se indica una prueba de anticuerpos neutralizantes (el kit de prueba es producido por el laboratorio Veleh). Dos resultados positivos con un intervalo de 3 meses indican la producción de anticuerpos neutralizantes.

La depresión leve puede tratarse con antidepresivos y psicoterapia. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden ser beneficiosos porque reducen la fatiga.

Si se presenta una reacción leve en el lugar de la inyección, se puede continuar el tratamiento. Un profesional de la salud cualificado debe verificar periódicamente que las inyecciones se estén administrando correctamente. La necrosis cutánea en el lugar de la inyección u otras reacciones graves en el lugar de la inyección (p. ej., fascitis) requieren la suspensión temporal o completa del medicamento.

Anticuerpos neutralizantes contra cIFN/f. Los anticuerpos neutralizantes se presentan tanto con cIFNbeta1b como con cIFNb1a. En ensayos clínicos, se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 38 % de los pacientes tratados con cIFNbeta1b. La frecuencia de exacerbaciones en pacientes con anticuerpos es igual o superior a la frecuencia de exacerbaciones en el grupo placebo. El porcentaje de pacientes con anticuerpos neutralizantes es aproximadamente el mismo en pacientes tratados con cIFNb 1b a dosis de 1,6 MME y 8 MME. Los eventos adversos en pacientes con anticuerpos se produjeron con la misma frecuencia que en pacientes en los que no se detectaron anticuerpos. En pacientes sometidos a tratamiento con cIFNb, se recomienda realizar un estudio de anticuerpos neutralizantes en los casos en que el tratamiento continúe durante 1 año y se produzcan exacerbaciones frecuentes o se observe progresión de la enfermedad. Si el resultado del estudio inicial es positivo o cuestionable, se recomienda repetir el estudio después de 3 meses.

En el tratamiento con INFb1a, se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 14 % de los pacientes al final del primer año y en el 22 % al final del segundo año del estudio, y solo en el 4 % de los pacientes del grupo placebo. Según datos preliminares, en los casos en que se detectan anticuerpos neutralizantes, la eficacia de INFb1a, tanto clínicamente como según los datos de resonancia magnética, también disminuye.

Se ha observado que el riesgo de exacerbaciones aumenta al inicio del tratamiento con INFb, posiblemente debido a la inducción de la secreción de INFy. Esta suposición se basa en datos que muestran un aumento en el número de células mononucleares secretoras de INFy en sangre periférica, detectado durante los dos primeros meses tras el inicio del tratamiento con INFb 1b. Durante los tres primeros meses del tratamiento con INFb 1a, también se observa un aumento en la frecuencia de exacerbaciones y la aparición de nuevos focos en la resonancia magnética. En un ensayo clínico con INFbSh, se observó una disminución en la frecuencia de exacerbaciones tan solo dos meses después del inicio del tratamiento.

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