La unidad fisiopatológica del desarrollo de la osteoporosis y la arterioesclerosis de los vasos sanguíneos

En la estructura de la mortalidad en los países desarrollados, el papel principal corresponde a las enfermedades del sistema circulatorio. Las enfermedades cardiovasculares (hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio), basadas en la aterosclerosis, son llamadas con razón epidemia del siglo XXI.

. De acuerdo con la OMS, el número de muertes se incrementará a 20 millones al mismo tiempo, una de las principales causas de deterioro funcional y discapacidad en la población adulta es la osteoporosis (OP) en el mundo para el año por enfermedad cardiovascular mata a más de 17 millones de personas y para el año 2015 - la enfermedad del sistema óseo más conocida y frecuente en el mundo con prevalencia asociada a la edad. La osteoporosis es una enfermedad poligénica multifactorial del esqueleto, que es la forma más común de osteopatía metabólica. La enfermedad se caracteriza por una pérdida de masa ósea, una violación de su microarquitectura (destrucción de las trabéculas), una disminución de la fuerza y se acompaña de un alto riesgo de fracturas.

Son las fracturas, de las cuales las fracturas más graves del cuello del fémur y el radio en el tercio inferior del antebrazo, determinan la importancia médica y medico-social de la enfermedad, incluido el aumento de la mortalidad y las pérdidas económicas significativas asociadas. La peculiaridad de la osteoporosis radica en el hecho de que esta enfermedad afecta principalmente a personas mayores y seniles. El aumento significativo en la incidencia de osteoporosis, observado a partir de la segunda mitad del siglo XX, refleja naturalmente los cambios demográficos que ocurren en la población y se manifiestan por el envejecimiento de la población en todos los países industrializados del mundo. Numerosos estudios epidemiológicos, realizados recientemente en el mundo y en Europa, indican una correlación positiva entre las enfermedades cardiovasculares y las patologías del sistema óseo. Al mismo tiempo, muchos autores asocian la osteoporosis con la progresión de la aterosclerosis, incluida la calcificación de las paredes de los vasos. En mujeres con fracturas osteoporóticas, hay un aumento en la frecuencia de calcificación de la aorta y las arterias coronarias, cuya gravedad se correlaciona con una disminución de la densidad mineral ósea (DMO).

Estudios S. O. Song et al. Se encontró una relación entre la disminución en la DMO de la columna vertebral y el fémur proximal y el aumento en el contenido de calcio en las arterias coronarias de acuerdo con la tomografía computarizada con haz de electrones. M. Naves et al. Encontró que en las mujeres con osteoporosis posmenopáusica, una disminución en la DMO en una desviación estándar del pico de masa ósea se asoció con un aumento en el riesgo de mortalidad general en un 43% y muerte prematura por enfermedad cardiovascular. Otros estudios también han encontrado que los pacientes con disminución de la densidad mineral ósea se observa más a menudo aumento de la concentración de lípidos en la sangre desarrolla una aterosclerosis coronaria más severa, el riesgo de accidente cerebrovascular y ataque cardíaco aumenta significativamente. Estos datos sugieren que el aumento en la frecuencia de osteoporosis, calcificación ectópica y aterosclerosis en los mismos pacientes tiene una base patogénica común. El concepto de que las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis están vinculadas a través de marcadores que afectan simultáneamente a las células vasculares y óseas ha sido confirmado en extensos estudios experimentales.

Candidato para el papel de la ficha es una osteoprotegerina proteína recientemente identificada (OPG), perteneciente a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral y pertenece al sistema de RANKL-RANK-OPG-citoquina.

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Remodelación de hueso y el papel de rankl-rank-opg-system

Osteoporosis - una enfermedad que se basa en procesos de trastornos del hueso de remodelación con un aumento de la resorción ósea y disminución de la fusión ósea. Tanto proceso de formación de hueso están estrechamente relacionados y son el resultado de los osteoblastos celulares interacciones (OB) y osteoclastos (OC) procedentes de precursores de diversas líneas de células osteoblastos - de las células madre mesenquimales, osteoclastos - a partir de células de médula ósea de monocitos-macrófagos. Células mononucleares participan en la formación de hueso y mineralización de las células de la matriz ósea - osteoblastos. Los osteoblastos juegan un papel fundamental en la modulación de la remodelación y la regulación de la actividad metabólica de las células óseas otros huesos. Ellos secretan una variedad de sustancias biológicamente activas por medio de los cuales afectan el proceso de maduración de las células - predecesor de los osteoclastos, transformándolo en células multinucleadas grandes capaces de estar involucrado en la resorción ósea, es decir, la resorción de hueso, actuando sólo en hueso mineralizado sin cambiar la matriz real de hueso .. .

La maduración y la diferenciación de los osteoblastos se llevan a cabo bajo la influencia de diversos factores específicos que afectan el proceso de pro-transcripcional más importante de los cuales es la proteína Cbfal (aceite de factor de unión central, también conocida como runt relacionados con el factor de transcripción 2; RUNX2). Los ratones con insuficiencia / RUNX2 Cbfal hay una desaceleración significativa en el proceso de formación de hueso, no se puede remontar la maduración en las células. En contraste, la administración de animal recombinante Cbfal provoca la expresión de genes en células de osteoblastos neosteogennyh inherentes. Papel significativo realizó Cbfal / RUNX2 en la diferenciación y maduración de osteoblastos también es evidente en la capacidad de la proteína para regular la función de muchos genes implicados en la síntesis de proteínas óseas: colágeno tipo 1, osteopontina (OPN), osteocalcina y sialoproteína. El crecimiento y la capacidad funcional de la influencia como paracrina y / o factores autocrinos que regulan la actividad de los procesos de transcripción intranucleares, la síntesis de OPN y la osteocalcina. Estos incluyen un número de factores de crecimiento celular, moduladores de citoquinas, los compuestos activos hormonales. La suposición de que la activación y regulación de la remodelación ósea es una consecuencia de la interacción de los osteoblastos y osteoclastos, se ha confirmado en numerosos trabajos de investigación. Un progreso significativo en la comprensión de los procesos de remodelación ósea se logró con la apertura de la RANKL-RANK-OPG-sistema de citoquinas, que desempeña un papel clave en la formación, diferenciación y actividad de los osteoclastos. La apertura de este sistema ha sido la piedra angular para la comprensión de la patogénesis de la osteoporosis, la regulación de la osteoclastogénesis y la resorción ósea, así como otros procesos implicados en la remodelación ósea local. La regulación de la osteoclastogénesis realizado principalmente por dos citoquinas: receptor de ligando - activador del factor nuclear kappa B (RANKL), y OPG en un factor estimulante de fondo permisiva acción de colonias de macrófagos (M-CSF).

RANKL - una glicoproteína producida por la serie osteoblástica células, activa los linfocitos T, que pertenece a los ligandos de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) es el principal maduración estímulo osteoclastos. Bases moleculares de las interacciones intercelulares que implican RANKL-RANK-OPG-sistema se puede representar como sigue: RANKL, expresada en la superficie de los osteoblastos, que se asocia con RANK-receptor localizado en las membranas celulares - precursores OK, e induce el proceso de diferencial-tsirovki y la activación de los osteoclastos. Al mismo tiempo, las células madre de médula ósea y OB liberan M-CSF. Este factor de crecimiento polipeptídico interactuar con su alta afinidad por el receptor transmembrana (c-fms), activa la tirosina quinasa intracelular mediante la estimulación de la proliferación y diferenciación de las células - el precursor de osteoclastos. La actividad proliferativa de M-CSF aumenta significativamente cuando se expone a la hormona paratiroidea, vitamina D3, interleuquina 1 (IL-1), TNF y, por el contrario, disminuye bajo la influencia del estrógeno y OPG. Los estrógenos interactúan con receptores intracelulares ON, aumentan la proliferación y la actividad funcional de la célula, al mismo tiempo la reducción de la función de los osteoclastos, estimulando la producción de OPG osteoblastos. OPG - receptor soluble para RANKL, sintetizado y liberado por las células osteoblásticas y células del estroma, células endoteliales vasculares y linfocitos B. OPG actúa como un receptor-trampa endógeno para RANKL, bloqueando su interacción con su propio receptor (RANK), y por lo tanto inhibe la formación de osteoclastos multinucleados maduros, lo que altera el proceso de la osteoclastogénesis y la disminución de la actividad de resorción ósea. El RANKL sintetizado y liberado por células OB es un factor específico necesario para el desarrollo y funcionamiento de OK. RANKL interactúa con trópico al mismo receptor RANK en la membrana celular - OK predecesor (precursor común para los osteoclastos y monocitos / macrófagos), resultando en una cascada intracelular genómicas trans formaciones. Actos rango en factor nuclear kappa B (NF-kB) por la proteína del receptor acoplado TRAF6 que activa y translokiruet NF-kB desde el citoplasma al núcleo.

La acumulación de NF-kB activado aumenta la expresión de la proteína NFATcl, que es un disparador específico que desencadena la transcripción de genes intracelulares que forman el proceso de osteoclastogénesis. Osteoclastos diferenciados toma una cierta posición en la superficie del hueso y se desarrolla citoesqueleto especializada, que le permite crear un microambiente aislado cavidad resorción entre los osteoclastos y los huesos. La membrana OK, que se convierte en una cavidad formada por la célula, forma una pluralidad de pliegues, adquiere un aspecto corrugado, lo que aumenta considerablemente la superficie de reabsorción. El microambiente de la cavidad de resorción creada se acidifica mediante el bombeo electrógeno de protones en él. El pH intracelular OK se mantiene con la participación de la anhidrasa carbónica II mediante el intercambio de iones HCO3 / Cl a través de la membrana antirresortiva de la célula. El cloro ionizado a través de los canales aniónicos de la membrana resorbente corrugada penetra en la microcavidad de la resorción, como resultado de lo cual el pH en la cavidad alcanza valores de 4.2-4.5. El ambiente ácido proporciona condiciones para movilizar fase mineral del hueso, y genera las condiciones óptimas para la degradación de la matriz orgánica del hueso con la enzima catepsina K sintetizado y liberado en la resorción por vía oral "vesículas ácidas" OK. El aumento de la expresión de RANKL conduce directamente a la activación de la resorción ósea y a una disminución en la DMO del esqueleto. La introducción de RANKL recombinante al final del primer día condujo al desarrollo de hipercalcemia, y para el final de la tercera - una pérdida significativa de masa ósea y una disminución en la CIM. El equilibrio entre RANKL y OPG en realidad determina la cantidad de hueso reabsorbido y el grado de cambio en la DMO. En experimentos con animales, se encontró que el aumento de la expresión de OPG en ratones conduce a un aumento en la masa ósea, osteopetrosis y se caracteriza por una disminución en el número y la actividad de los osteoclastos. Por el contrario, cuando se apaga el gen OPG observó disminución de la DMO, un aumento significativo en el número de osteoclastos multinucleares, maduros, pérdida de masa ósea y la aparición de fracturas vertebrales espontáneas.

La administración subcutánea a ratones de OPG recombinante a una dosis de 4 mg / kg / día durante la semana restauró la CIM. En el modelo de artritis adyuvante en ratas que administran OPG (2,5 y 10 mg / kg / día) durante 9 días en la etapa inicial de la función de proceso de RANKL patológica bloqueado y evitado la pérdida de masa ósea y de cartílago. Los experimentos conducidos indican que la función OPG básicamente consiste en reducir o "desconectar" significativamente los efectos causados por RANKL. Ahora se ha hecho evidente que mantener la relación entre RANKL y OPG es una condición importante para mantener un equilibrio entre la resorción y la formación de hueso. La conjugación de estos dos procesos, las concentraciones relativas de RANKL y OPG en el tejido óseo determinan los principales determinantes de la masa y la fuerza ósea. Dado que la apertura del sistema de RANKL-RAMK-OPG como la forma última de la formación y diferenciación de los osteoclastos por muchos investigadores confirmado el papel principal de los mecanismos celulares y moleculares de la patogénesis de la osteoporosis.

El papel del sistema rankl-rank-opg-cytokine en el proceso de vasodilatación de vasos

La suposición de que un total de osteoporosis y la aterosclerosis, la base patogénica, una cierta similitud entre los mecanismos de la osteoporosis y calcificación vascular es confirmado por muchas observaciones experimentales y clínicas. Se ha demostrado que los tejidos óseos y vasculares tienen muchas propiedades idénticas tanto a nivel celular como molecular. El tejido óseo y la médula ósea contienen células endoteliales, preosteoblastos y osteoclastos, derivados de los monocitos, que también son componentes normales de las poblaciones celulares de la pared vascular. Como el tejido óseo y la pared vascular arterial en las condiciones del proceso ateroscleróticas comprender OPN, osteocalcina, proteína morfogenética de hueso, matriz Gla-proteína, el colágeno de tipo I, así como vesículas de matriz. En la patogénesis de la aterosclerosis y OP, están implicados monocitos con diferenciación en macrófagos con un citoplasma espumoso dentro de la pared vascular y en osteoclastos en el tejido óseo. En la pared vascular hay elementos celulares que se diferencian en osteoblastos de acuerdo con las etapas de formación de OM ósea, produciendo un componente mineral de hueso.

Fundamentalmente importante es el hecho de que el sistema de RANKL-RANK-OPG-citocina, iniciando la osteoclastogénesis y el hueso osteoblasto-, incluyendo induce la diferenciación de los osteoblastos y OK, y el proceso de mineralización de la pared del vaso. Entre los componentes de este sistema, apuntando directamente a la existencia de la relación entre la osteoporosis y la aterosclerosis, de la OPG más ha llamado la atención de los investigadores. Se sabe que la OPG se expresa no sólo las células del tejido óseo, pero las células del sistema cardiovascular: miocardiocitos, células musculares lisas de las arterias y las venas, células endoteliales vasculares. OPG es un modulador de kaltsfikatsii vascular que fue confirmado en el trabajo experimental Mogopu S. Et al., Realizados en ratones y animales intactos con una alteración / ausencia de la expresión génica proporciona OPG. Se ha encontrado que en ratones con deterioro de la capacidad para sintetizar OPG (OPG - / -), en contraste con el grupo control de animales observó calcificación de las arterias proceso de activación en relación con el desarrollo de osteoporosis y fracturas múltiples. Por el contrario, la administración a animales con expresión insuficiente de OPG de un gen que lo sintetiza promueve la inhibición tanto de la resorción ósea como de la calcificación vascular.

La inflamación desempeña un papel clave en todas las etapas de la aterosclerosis, acompañado por un aumento sustancial en las concentraciones plasmáticas de los marcadores de inflamación - citocinas (interleucina-1, a-TNF), que, a su vez, induce la resorción ósea. De acuerdo con la naturaleza inflamatoria de la expresión de la aterosclerosis y la liberación en el torrente sanguíneo y los tejidos circundantes OPG células endoteliales y células musculares lisas de las paredes de los vasos se llevan a cabo bajo la influencia de estos factores pro-inflamatorias. En contraste, las células del estroma, células endoteliales y el tejido del músculo liso vascular no reacciona aumento de la síntesis y liberación de OPG para cambiar el contenido de vitamina D3 o la hormona paratiroidea (PTH) en el plasma sanguíneo. OPG evita vitamina D3 debido a la calcificación ectópica en los vasos sanguíneos, mientras que aumentando el contenido de proteína de la matriz del hueso no colágeno básico OPN que actúa como un inhibidor de la mineralización vascular, y como un disparador la síntesis y liberación endotelial y células de músculo liso de OPG. OPN, inhibir la formación de matriz de hidroxiapatita (in vitro) y la calcificación vascular (in vivo), en concentraciones suficientemente altas es sintetizado y liberado por las células del músculo liso, de la pared vascular y los macrófagos de la íntima medios de comunicación. Síntesis OPN está en el campo con la pared vascular mineralización preferida y está regulada por proinflamatoria mi y factores osteogénicos. Junto con auz integrina sintetizada por las células endoteliales en el campo de la aterogénesis, OPN determina el efecto NF-kB dependiente de OPG para preservar la integridad de las células endoteliales. Por lo tanto, el aumento de la concentración en el plasma sanguíneo y en los tejidos vasculares OPG, observada en enfermedades cardiovasculares puede ser el resultado de la actividad de las células endoteliales bajo la influencia de los marcadores inflamatorios, y por el impacto de mecanismo de OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

La activación de NF-kB en los macrófagos de la pared arterial y el CO es también uno de los mecanismos importantes enlazan osteoporosis y la aterosclerosis. El aumento de la actividad de NF-kB es el resultado de la exposición a la citoquina liberada por las células T activadas en la íntima de los vasos, lo que aumenta la actividad quinasa de serina / treonina (Akt, la proteína quinasa B), un factor importante para la función, principalmente de las células endoteliales vasculares.

Se encontró que como resultado del aumento en la actividad de la proteína quinasa B, se observan estimulación de eNOS y un aumento en la síntesis de óxido nítrico (NO) implicado en el mecanismo de preservación de la integridad de las células endoteliales. Como OPG, RANKL síntesis y liberación de células endoteliales se realiza bajo la influencia de citoquinas inflamatorias, pero no por el impacto de la vitamina D3 o PTH son capaces de aumentar la concentración de RANKL en células estromales o en ON.

El aumento de la concentración de RANKL en los vasos arteriales y venosos se lleva a cabo como resultado de los efectos inhibidores de factor de crecimiento transformante (TGF-Pj) en el proceso de la expresión de OPG, el contenido de la cual se reduce considerablemente bajo la influencia de este factor tiene un impacto multidireccional en el contenido de RANKL en hueso y los vasos sanguíneos: TGF hueso -PJ promueve la expresión de OPG en ON y como resultado, OPG, RANKL vinculante, reduce su concentración y la actividad de la osteoclastogénesis. Las paredes de los vasos TGF-PJ aumenta la relación de RANKL / OPG, y, en consecuencia, el contenido de RANKL mediante la interacción con su RANK receptor en la superficie de la membrana de las células endoteliales por los sistemas de señalización intracelular, estimula las células vasculares osteogénesis se activará el proceso de calcificación, la proliferación y la migración celular, la remodelación matriz. El resultado de un nuevo concepto basado en la idea moderna del mecanismo celular y molecular de la remodelación ósea en la osteoporosis-ción y aterosklerozirovaniya proceso, aclarar el papel principal de la RANKL-RANK-OPG-sistema de citoquinas en la aplicación de estas enfermedades, que era la síntesis de una nueva generación de drogas - denosumab. El denosumab (Prolia; Amgen Incorporación) - anticuerpo monoclonal humano específico con alta afinidad por RANKL, el bloqueo de la función de esta proteína. Numerosos estudios de laboratorio y clínicos han demostrado que denosumab, exhibiendo alta capacidad para reducir la actividad de RANKL, retarda significativamente y debilita el grado de resorción ósea. Actualmente, denosumab se utiliza como una primera línea, junto con los bisfosfonatos en pacientes con osteoporosis sistémica para prevenir las fracturas óseas. Simultáneamente, S. Helas et al. Estableció el efecto inhibidor de denosumab sobre la capacidad de RANKL para realizar el proceso de calcificación vascular. Por lo tanto, los resultados abren nuevas oportunidades para retardar la progresión de la osteoporosis y la aterosclerosis vascular, la prevención de complicaciones cardiovasculares en la osteoporosis, la salud y la vida de los pacientes.

S. Sagalovsky, Richter. Unidad fisiopatológica del desarrollo de la osteoporosis y la arteriosclerosis de los vasos // International Medical Journal - №4 - 2012