Prevención del tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular: el problema de elegir un anticoagulante oral

La fibrilación auricular (FA) es una de las principales causas de accidente cerebrovascular en los ancianos. Su prevalencia es de 4,5 millones de personas en la Unión Europea y más de 3 millones de personas en los EE.UU., con un aumento previsto en el número de estadounidenses con fibrilación auricular a 7,5 millones de personas en 2050. La incidencia de fibrilación auricular aumenta con la edad, por lo tanto, en relación con el envejecimiento de la población el problema tiene cardioembólico el trazo está aumentando constantemente.

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Prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular y enfermedad renal crónica

La enfermedad renal crónica (ERC) a menudo se encuentra en pacientes con fibrilación auricular y puede afectar el metabolismo de las drogas, la frecuencia de las hemorragias y los accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, la elección de una terapia segura y efectiva para la fibrilación auricular requiere una evaluación precisa de la función renal.

Los estudios aleatorizados prevención del ictus / apoyo tromboembolismo sistémico el uso de anticoagulantes orales en pacientes con la tasa de filtración glomerular de al menos 30 ml / min / 1,73 m2. En los ensayos clínicos de agentes antiplaquetarios y anticoagulantes orales en pacientes con pacientes con fibrilación auricular excluidos con función renal grave (tasa de filtración glomerular de menos de 30 ml / min / 1,73 m2), sin embargo los resultados del tratamiento de estos pacientes no están disponibles.

Un análisis retrospectivo de 46 estudios de cohortes (n = 41 425) en pacientes no necesariamente con la fibrilación auricular sometidos a hemodiálisis, encontrado aumento de la mortalidad como resultado de la terapia con warfarina (riesgo relativo 1,27), clopidogrel (riesgo relativo 1,24) y ácido acetilsalicílico ( riesgo relativo 1.06).

Los pacientes con fibrilación auricular que reciben un anticoagulante oral deben, al menos anualmente, determinar el nivel de creatinina y calcular la tasa de filtración glomerular. En la enfermedad renal crónica y la tasa de filtración glomerular de más de 30 ml / min / 1,73 m2 terapia antitrombótica se lleva a cabo de acuerdo con la evaluación del riesgo de accidente cerebrovascular CHADS2 como se recomienda para pacientes con fibrilación auricular y la función renal normal. Cuando la tasa de filtración glomerular de 15-30 ml / min / 1,73 m2 en ausencia de la terapia antitrombótica de la diálisis se lleva a cabo por los mismos principios, pero el fármaco preferido es la warfarina en la ausencia de datos para los nuevos anticoagulantes en pacientes con enfermedad renal crónica. Es aconsejable considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento seleccionado. Cuando la fibrilación auricular en pacientes con la tasa de filtración glomerular de menos de 15 ml / min / 1,73 m2 y hemodiálisis no se recomiendan los anticoagulantes orales y ácido acetilsalicílico para la prevención del ictus.

Predecir el riesgo de accidente cerebrovascular

Se sabe que el riesgo de ictus y embolia sistémica en paroxística, persistente y fibrilación auricular permanente no difieren significativamente, una mayor influencia sobre él tiene otros factores clínicos. De acuerdo con el cálculo del riesgo de ictus CHADS2 sistema en pacientes con fibrilación auricular se le asigna una puntuación de 1 en la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad 75 años de edad y la diabetes, así como 2 puntos - en el accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en la historia. Cada puntuación de la escala CHADS2 adicional acompañado de un aumento en la incidencia anual de accidente cerebrovascular en aproximadamente 2,0% (de 1,9% a 0 puntos a 18,2% a los 6 puntos). Los cambios relacionados con la evaluación detallada del riesgo en pacientes con un bajo número de puntos incluidos en el 2010 de la Sociedad Europea de Cardiología recomendaciones para la fibrilación auricular como sistema de CHA2DS2-Vasc. Con similitudes con CHADS2, el nuevo sistema se estima en 2 puntos la edad del paciente con fibrilación auricular de más de 75 años y, además, da 1 punto para la edad de 65-74 años, las enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, grandes placas en la aorta) y hembra piso Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología asumieron aplicación CHADS2 principalmente, un CHA2DS2-Vasc - para actualizar la probabilidad de su carrera en un riesgo más bajo (puntuación CHADS2 0-1).

Riesgo de hemorragia

La eficacia de la terapia antitrombótica para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico debe equilibrarse con el riesgo de hemorragia abundante, especialmente intracerebral, que a menudo conduce a la muerte. El riesgo de hemorragia depende de las propiedades de los fármacos antitrombóticos específicos y las diferentes características de los pacientes. El riesgo hemorrágico aumentará con el aumento de la intensidad de la terapia antitrombótica, aumentando secuencialmente a partir de:

1. ácido acetilsalicílico (75-325 mg / día) o clopidogrel (75 mg / día) en monoterapia, más
2. combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, luego
3. Dabigatran 110 mg dos veces al día a
4.  dabigatran 150 mg dos veces al día, rivaroxabán y antagonistas de la vitamina K.

Terapia Apiksabanom está asociada con un menor riesgo de hemorragia que antagonistas de la vitamina K para la última riesgo de hemorragia depende de la relación normalizada internacional (MHO) en el curso del tratamiento, el seguimiento de la calidad, la duración del tratamiento (alto riesgo durante las primeras semanas), así como la estabilidad comportamiento alimentario y tomar medicamentos que pueden cambiar la actividad de la terapia. El riesgo de hemorragia es probablemente mayor en la práctica clínica general que en los ensayos clínicos estrictamente controlados.

Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiólogos para la Fibrilación Auricular 2010 incluyen el sistema de cálculo del riesgo de hemorragia HAS-BLED. Los pacientes reciben 1 punto por la presencia de hipertensión arterial, accidente cerebrovascular o hemorragia en la historia, MHO lábil, ancianos (mayores de 65 años), función hepática o renal, uso de medicamentos que promueven el sangrado o abuso de alcohol. El riesgo de hemorragia puede variar del 1% (0-1 puntos) al 12.5% (5 puntos).

Muchos de los factores que determinan el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular predicen simultáneamente un riesgo de hemorragia, pero la primera complicación suele ser peor que la segunda. Alrededor del 70% de los accidentes cerebrovasculares asociados con la fibrilación auricular, lleva a la muerte o al déficit neurológico grave permanente, mientras que el sangrado rara vez conducen a la muerte, y son menos propensos a dejar consecuencias a largo plazo en los supervivientes. Sólo un bajo riesgo de accidente cerebrovascular en conjunción con un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, en pacientes jóvenes con fibrilación auricular y sin otros factores de riesgo para el accidente cerebrovascular, pero con un mayor riesgo de hemorragia mayor, debido a la malignidad, la historia de sangrado, un alto riesgo de lesión) relación riesgo / beneficio no a favor de la terapia antitrombótica. Además, la preferencia de un paciente con fibrilación auricular es de gran importancia para decidir sobre la elección de una terapia para la prevención de la tromboembolia.

Anticoagulantes orales de warfarinina

La utilidad de usar ácido acetilsalicílico para prevenir la tromboembolia en pacientes con fibrilación auricular es cuestionable. En contraste, la warfarina considerará droga altamente eficaz para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular, reduciendo el riesgo de esta complicación de 68% y la mortalidad total - 26%. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes que han mostrado warfarina, nunca habían tomado, y aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con el anticoagulante, abandonado, mientras continúa el tratamiento sólo alrededor de la mitad de la MHO está en el rango terapéutico. En consecuencia, solo una pequeña minoría de pacientes con fibrilación auricular reciben tratamiento adecuado con warfarina. El grado de aumento en MHO elegido por la dosis de warfarina es impredecible debido a numerosos factores que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica del medicamento. La definición de MHO, a menudo con la corrección de la dosis de warfarina, se requiere al menos mensualmente para tener más probabilidades de mantener esta cifra en el rango meta 2.0-3.0. Incluso con un cuidadoso control de un bien organizadas investigaciones rango terapéutico MHO reveló aproximadamente el 65% de los casos, y en pacientes con fibrilación auricular incidencia de hemorragia es aproximadamente 3,0% por año. Se han creado varios nuevos anticoagulantes orales para evitar algunos problemas asociados con el uso de warfarina. Dabigatrán (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) y apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) se evaluaron en grandes ensayos clínicos y se han encontrado para ser seguro y eficaz.

Tienen un efecto anticoagulante, inhiben reversiblemente la trombina (dabigatrán) o el factor Ha (rivaroxabán y apixabán). Los niveles máximos de concentración en la sangre y el efecto anticoagulante de estos medicamentos se observan poco después de la ingestión. Después de la abolición de estos anticoagulantes, su acción se debilita rápidamente. Las dosis recomendadas varían poco en pacientes individuales, no se requiere el control del efecto anticoagulante. La reducción de la dosis está indicada en pacientes con función renal reducida, edad avanzada o con un índice de masa corporal bajo. Todos los nuevos anticoagulantes orales tienen dos inconvenientes: el control de laboratorio de su efecto anticoagulante es una tarea compleja, los medios para la eliminación rápida de su acción aún no están disponibles.

La eficacia y seguridad de dabigatrán se reconoce en los Estados Unidos, Canadá y Europa para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular y el aleteo auricular. El estudio RE-LY 18.113 pacientes con fibrilación auricular (media CHADS2 puntuación - 2,1) fueron asignados aleatoriamente a dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces al día, doble ciego) o warfarina (nivel objetivo MHO - 2,0- 3.0), que fueron utilizados por el método abierto en promedio 2.0 años. El criterio principal de valoración (accidente cerebrovascular o embolia sistémica) se registró a una frecuencia de 1,69% por año durante el tratamiento con warfarina, 1.53% por año - dabigatran 110 mg (riesgo relativo warfarina frente a 0,91; p = 0,34) y 1, 11% por año - dabigatran 150 mg (riesgo relativo contra warfarina 0,66, p <0,001). Las tasas de hemorragia eran 3,36% por año en el grupo de warfarina, 2,71% - dabigatran 110 mg (riesgo relativo contra warfarina 0,8; p = 0,003) y 3,11% - dabigatran 150 mg (riesgo relativo contra warfarina 0 , 93, p = 0,31). La incidencia total de apoplejía, embolia sistémica, embolia pulmonar, infarto de miocardio, muerte o sangrado mayor fue 7.64% por año durante el tratamiento con warfarina, 7.09% por año - dabigatrán 110 mg (warfarina riesgo relativo frente a 0,92, P = 0.10) y 6.91% por año - dabigatran 150 mg (riesgo relativo contra warfarina 0.91, p = 0.04). En pacientes que recibieron dabigatrán, se registró más hemorragia del tracto gastrointestinal, lo que duplicó la probabilidad de dispepsia.

Rivaroxaban está aprobado en los EE.UU., Canadá y Europa para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular / aleteo auricular. En un estudio doble ciego ROCKET-AF 14.264 pacientes con fibrilación auricular (media CHADS2 puntuación - 3,5) fueron aleatorizados para recibir rivaroxaban 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día para el despacho de creatina de 30-49 ml para / min) o warfarina (MHO - 2.0-3.0), monitoreando los resultados de la terapia en promedio 1.9 años. Indicador clave de rendimiento (carrera más tromboembolismo sistémico) fue 2,2% anual en tratados con warfarina y 1,7% por año - rivaroxaban (warfarina de riesgo relativo frente a 0,79; p = 0,015). La incidencia de hemorragia mayor fue del 3,4% por año en el grupo de warfarina frente al 3,6% en el grupo de rivaroxaban (riesgo relativo de 1,04; p = 0,58). Hubo significativamente menos hemorragia intracraneal, pero más gastrointestinal con la terapia con rivaroxaban. Frecuencia de infarto de miocardio fue de 1,12% por año para la warfarina frente a 0,91% por año - rivaroxaban (riesgo relativo 0,81, p = 0,121). General de superioridad clínica a la warfarina en la suma de todos los resultados adversos como dabigatrán a una dosis de 110 mg por la RE-LY, no se recibe un nuevo anticoagulante. La hemorragia nasal y la hematuria fueron significativamente más frecuentes en pacientes tratados con rivaroxaban.

Apixaban todavía no se recomienda para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular. En un estudio doble ciego ARISTÓTELES 18.201 pacientes con fibrilación auricular (media de la puntuación CHADS2 - 2,1) fueron asignados al azar para recibir apixaban 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día en pacientes de 80 años o más, con un peso 60 kg o menos, creatinina plasmática 133 μmol / l o más) o warfarina (MHO 2.0-3.0) en promedio durante 1.8 años. La frecuencia de los resultados principales (accidente cerebrovascular o embolia sistémica) fue de 1,60% por año en el grupo de warfarina frente a 1,27% por año - apixaban (riesgo relativo 0,79, p = 0,01). Mayor tasa de sangrado fue 3.09% por año con warfarina en comparación con 2,13% - apiksabanom (riesgo relativo 0,69; p <0,001), con una reducción estadísticamente significativa en la hemorragia intracraneal y gastrointestinal. La incidencia global de apoplejía, embolia sistémica, hemorragia grave, y muerte por cualquier causa fue 4.11% por año con warfarina en comparación con 3,17% por año - apiksabanom (riesgo relativo 0,85; p <0,001), y en general la mortalidad 3, 94% contra 3.52% (riesgo relativo de 0.89, p = 0.047), respectivamente. El infarto de miocardio se registró a una frecuencia de 0,61% por año en los que recibieron warfarina versus 0,53% por año - apixabán (riesgo relativo 0,88, p = 0,37). No se observó ningún efecto secundario con más frecuencia en pacientes que tomaron apixaban.

En un estudio doble ciego AVERROES 5599 pacientes con fibrilación auricular (puntuación media CHADS2 - 2,0), que por varias razones no podrían ser asignados warfarina fueron aleatorizados para apiksabanom tratamiento 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces día en pacientes individuales) o con ácido acetilsalicílico (81-325 mg / día) en promedio durante 1.1 años. El estudio se interrumpió prematuramente debido a diferencias aparentes en los resultados de la terapia. La frecuencia de los resultados principales (accidente cerebrovascular o embolia sistémica) fue de 3,7% anual en pacientes que reciben ácido acetilsalicílico contra 1,6% por año - apixaban (riesgo relativo 0,45, p <0,001). Mayor tasa de sangrado fue 1.2% por año cuando se recibe ácido acetilsalicílico y 1,4% - apixaban (riesgo relativo 1,13, p = 0,57), sin diferencias significativas en la incidencia de hemorragia intracraneal y gastrointestinal.

Actualmente se está llevando a cabo una comparación de otro inhibidor del factor Xa de Edoxaban con warfarina en un estudio aleatorizado de Fase III ENGAGE AF-TIMI 48 en el que participaron más de 20,000 pacientes con fibrilación auricular.

Por lo tanto, apiksaban, dabigatran 150 mg y rivaroxaban más eficaz que la warfarina previenen el accidente cerebrovascular y el tromboembolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular. Apixaban y dabigatran a una dosis de 110 mg causan menos hemorragia que la warfarina, y dabigatran 150 mg o rivaroxaban no es más que warfarina. Cualquiera de los nuevos anticoagulantes es mucho menos probable que cause hemorragia intracraneal en comparación con warfarina.

Pacientes de edad senil

La edad superior a los 75 años es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia grave. En el estudio RE-LY, la eficacia de dabigatrano 150 mg en pacientes de 75 años o más y menores de 75 años no difirió significativamente, pero un nuevo anticoagulante causó más hemorragia en el grupo de mayor edad. Por lo tanto, a los pacientes mayores de 75 años se les debe prescribir dabigatrán en una dosis de 110 mg. Rivaroxabán y apixabán mostraron una capacidad similar para prevenir el tromboembolismo y causar una hemorragia importante en pacientes de 75 años o más y también menores de 75 años. Sin embargo, parece razonable reducir la dosis de cualquiera de los nuevos anticoagulantes, especialmente dabigatrán, en pacientes mayores de 75 años y, desde luego, mayores de 80 años.

Cardiopatía isquémica

Se sabe que el tratamiento con warfarina (MHO 1.5 y más) para la prevención primaria de complicaciones coronarias es tan efectivo como el uso de ácido acetilsalicílico. En la prevención secundaria después de un infarto de miocardio, la monoterapia con warfarina (MHO 2.8-4.8) previene los eventos coronarios, así como el ácido acetilsalicílico. La ventaja de la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel en el primer año después de un síndrome coronario agudo (con intervención coronaria percutánea o sin) en comparación con warfarina solo o su combinación con ácido acetilsalicílico.

No hay ensayos controlados aleatorios especiales del tratamiento antitrombótico de pacientes con fibrilación auricular que también padecen cardiopatía isquémica (CHD). Los pacientes que simultáneamente muestra anticoagulantes orales para la prevención de accidente cerebrovascular y el tratamiento antiplaquetario para la prevención de eventos coronarios, los llamados "terapia triple" (anticoagulante oral, ácido acetilsalicílico y tienopiridina derivado), nuevos anticoagulantes orales no han sido comparados con un placebo o aspirina con CAD estable, síndromes coronarios agudos o intervención coronaria percutánea. Mientras tanto, en un estudio que compara la nueva anticoagulación oral con warfarina en pacientes con fibrilación auricular, la frecuencia de eventos coronarios en subgrupos de pacientes que sufren de enfermedad de la arteria coronaria no difirió significativamente.

El uso de dabigatran en el estudio RE-LY fue acompañada por una tendencia a mejorar el infarto de miocardio en comparación con el tratamiento con warfarina (riesgo relativo 1,27, p = 0,12), pero la mortalidad global disminuyó cuando un nuevo anticoagulante. En pacientes con enfermedad de la arteria coronaria / Infarto de dabigatran de miocardio no aumentó la incidencia total de infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardiaca y muerte cardiaca en comparación con warfarina (riesgo relativo 0,98, p = 0,77) redujo la incidencia de accidente cerebrovascular o embolia sistémica ( riesgo relativo 0.88, p = 0.03). En ROCKET-AF estudio mostró una tendencia hacia la reducción de la incidencia de infarto de miocardio, teniendo rivaroxaban, y el proyecto de ARISTOTLE - apixaban. Los datos disponibles no sugieren medidas de reducción para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular tratados con enfermedad de la arteria coronaria, y no confirman los temores de un mayor riesgo de eventos coronarios en el caso de los nuevos anticoagulantes orales, en comparación con la warfarina.

Los estudios de tres aleatorizado de fase II con el fin de encontrar la dosis óptima de anticoagulante en la parte nueva de la terapia de combinación triple contra aspirina / clopidogrel mostraron un aumento significativo en el sangrado en el "triple terapia". No hubo diferencias significativas en el riesgo de eventos coronarios isquémicos mayores. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria en estos estudios eran más jóvenes que los participantes de la investigación actual del tratamiento de la fibrilación auricular, en comparación con los nuevos anticoagulantes orales con warfarina, y no tenían una clara indicación para la terapia de anticoagulación. Estudio de Fase III ATLAS ACS 2 - TIMI 51 usando rivaroxaban en el "triple terapia" contra una combinación de ácido acetilsalicílico más clopidogrel mostró una reducción estadísticamente significativa en la variable principal (muertes cardiovasculares totales, ataques al corazón y accidente cerebrovascular), pero un aumento significativo en la frecuencia sangrado en el nuevo grupo de anticoagulantes

Un ensayo similar de fase III de APPRAISE-2, en el que se utilizó apixaban, se interrumpió prematuramente debido a la alta incidencia de hemorragia mayor. El riesgo de hemorragia debe aumentar de forma natural con la adición de cualquier anticoagulante oral nuevo a la doble terapia antiplaquetaria, similar a lo que se observa con el uso de warfarina como parte de la "triple terapia".

Al parecer, en pacientes con fibrilación auricular / aleteo auricular en medio de la terapia de CAD antitrombótico estable debe ser seleccionado con respecto al riesgo de accidente cerebrovascular (ácido acetilsalicílico para la mayoría de los pacientes con 0 puntos por CHADS2 y anticoagulante oral para la mayoría de los pacientes con uno o más puntos en CHADS2). Los pacientes con fibrilación auricular / aleteo auricular, que han sufrido un síndrome coronario agudo, y / o sometidos a intervención coronaria percutánea, deben recibir un tratamiento antitrombótico que se selecciona en base a un golpe de evaluación de riesgos equilibrado, eventos coronarios recurrentes, así como sangrado asociado con el uso de una combinación de terapia antitrombótica, que en pacientes con alto riesgo de accidente cerebrovascular pueden incluir aspirina, clopidogrel y anticoagulante oral.

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Limitar el efecto de nuevos anticoagulantes orales

Actualmente, no hay medicamentos especiales que bloqueen el efecto de los nuevos anticoagulantes orales. En caso de sobredosis, se recomienda tomar rápidamente el sorbente, que se unirá al medicamento en el estómago. Se recomienda la hemodiálisis para eliminar de la sangre de dabigatrán, pero no de otros anticoagulantes orales, que se unen más activamente a las proteínas plasmáticas. Los factores de coagulación sanguínea, como los concentrados del complejo de protrombina o el factor VII activado, se recomiendan en caso de hemorragia no controlada cuando se tratan con todos los nuevos anticoagulantes orales.

La elección del anticoagulante oral

La lucha competitiva entre los anticoagulantes orales se desarrolla dinámicamente bajo la atenta atención de los especialistas. Las conclusiones sobre la base de comparaciones indirectas de nuevos fármacos entre ellos pueden ser erróneas, ya que existen diferencias significativas entre los estudios. Al mismo tiempo, no se planifican comparaciones directas de nuevos anticoagulantes orales en grandes ensayos aleatorizados. Por lo tanto, es necesario tener en cuenta la conclusión de que cada uno de los tres nuevos anticoagulantes significativamente más eficaz que la warfarina en cualquier riesgo de tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular, pero su superioridad es particularmente notable en el mayor número de puntos CHA2DS2-Vasc. Todos los nuevos anticoagulantes orales causan menos hemorragia intracraneal en comparación con warfarina.

Los candidatos probables para el tratamiento de dabigatrán, rivaroxaban o apiksabanom son los pacientes que no quieren tomar warfarina, nuevos pacientes no están recibiendo anticoagulantes orales, y los que tienen lábil MHO durante el tratamiento con warfarina. Los pacientes con MHO estable con terapia con warfarina pueden ser transferidos a uno de los nuevos medicamentos, pero este no puede ser el objetivo principal en este momento. La autodeterminación MHO en casa por los propios pacientes, rápidamente ganando popularidad en Europa y en los EE.UU., es una forma efectiva de mantener el grado de anticoagulación de la sangre dentro del rango terapéutico y debe conducir a mejores resultados del tratamiento con warfarina.

Al seleccionar entre dabigatrán y rivaroxabán disponibles en la actualidad debe considerar en primer lugar algunas limitaciones (problemas de uso en la enfermedad renal crónica severa, la necesidad de reducir la dosis en la vejez) y una cierta comodidad segundo (administrado una vez al día).

Prof. S. G. Kanorsky. Prevención de tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular: el problema de elegir un anticoagulante oral / / International Medical Journal - №3 - 2012