Prevención del tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular: el problema de la elección del anticoagulante oral

La fibrilación auricular (FA) es una de las principales causas de accidente cerebrovascular en adultos mayores. Afecta a 4,5 millones de personas en la Unión Europea y a más de 3 millones en Estados Unidos, y se prevé que el número de estadounidenses con FA aumente a 7,5 millones para 2050. La incidencia de la FA aumenta con la edad, por lo que el problema del accidente cerebrovascular cardioembólico es cada vez más común a medida que la población envejece.

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Prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular y enfermedad renal crónica

La enfermedad renal crónica (ERC) es frecuente en pacientes con fibrilación auricular y puede afectar el metabolismo de fármacos, el sangrado y la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, la elección de un tratamiento seguro y eficaz para la fibrilación auricular requiere una evaluación precisa de la función renal.

Los resultados de ensayos aleatorizados sobre la prevención del ictus y la tromboembolia sistémica respaldan el uso de anticoagulantes orales en pacientes con una tasa de filtración glomerular de al menos 30 ml/min/1,73 m². Los ensayos clínicos con antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular excluyeron a los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m²), por lo que no se dispone de datos sobre el tratamiento de estos pacientes.

Un análisis retrospectivo de 46 estudios de cohorte (n = 41.425) en pacientes no necesariamente con fibrilación auricular sometidos a hemodiálisis encontró un aumento de la mortalidad con warfarina (riesgo relativo 1,27), clopidogrel (riesgo relativo 1,24) y aspirina (riesgo relativo 1,06).

En pacientes con fibrilación auricular que reciben un anticoagulante oral, se deben medir los niveles de creatinina al menos una vez al año y calcular la tasa de filtración glomerular. En la enfermedad renal crónica y una tasa de filtración glomerular superior a 30 ml/min/1,73 m², la terapia antitrombótica se lleva a cabo de acuerdo con la evaluación del riesgo de ictus CHADS2 según las recomendaciones para pacientes con fibrilación auricular y función renal normal. Con una tasa de filtración glomerular de 15-30 ml/min/1,73 m² en ausencia de diálisis, la terapia antitrombótica se lleva a cabo según los mismos principios, pero la warfarina es el fármaco de elección debido a la falta de datos sobre nuevos anticoagulantes en pacientes con enfermedad renal crónica. Es aconsejable considerar la posibilidad de reducir la dosis del fármaco seleccionado. En pacientes con fibrilación auricular con una tasa de filtración glomerular inferior a 15 ml/min/1,73 m2 sometidos a hemodiálisis, no se recomiendan los anticoagulantes orales ni el ácido acetilsalicílico para la prevención del ictus.

Predecir el riesgo de accidente cerebrovascular

Se sabe que el riesgo de ictus y tromboembolismo sistémico en la fibrilación auricular paroxística, persistente y permanente no difiere significativamente, y está más influenciado por otros factores clínicos. Según el sistema de cálculo de riesgo de ictus CHADS2, a los pacientes con fibrilación auricular se les asigna 1 punto por insuficiencia cardíaca crónica, hipertensión arterial, edad mayor de 75 años y diabetes mellitus, y 2 puntos por antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio. Cada punto adicional de la escala CHADS2 se acompaña de un aumento anual en la tasa de ictus de aproximadamente el 2,0% (del 1,9% en 0 puntos al 18,2% en 6 puntos). Los cambios relacionados con el detalle de la evaluación del riesgo en pacientes con un bajo número de puntos se incluyeron en 2010 en las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología sobre fibrilación auricular en forma del sistema CHA2DS2-Vasc. Similar al CHADS2, el nuevo sistema asigna 2 puntos a la edad de un paciente con fibrilación auricular mayor de 75 años y otorga 1 punto adicional por edad de 65 a 74 años, enfermedades vasculares (infarto de miocardio previo, aterosclerosis de arterias periféricas, placas grandes en la aorta) y sexo femenino. Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología sugieren utilizar principalmente CHADS2 y CHA2DS2-Vasc para determinar la probabilidad de ictus con bajo riesgo (0-1 punto según CHADS2).

Riesgo de sangrado

La eficacia del tratamiento antitrombótico para la prevención del ictus isquémico debe sopesarse frente al riesgo de hemorragia grave, especialmente hemorragia intracerebral, que a menudo puede ser mortal. El riesgo de hemorragia depende de las propiedades de los fármacos antitrombóticos específicos y de diversas características del paciente. El riesgo de hemorragia aumentará con la intensidad del tratamiento antitrombótico, aumentando secuencialmente a partir de:

1. ácido acetilsalicílico (75-325 mg/día) o clopidogrel (75 mg/día) en monoterapia, luego
2. combinaciones de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, luego
3. dabigatrán 110 mg dos veces al día a
4. dabigatrán 150 mg dos veces al día, rivaroxabán y antagonistas de la vitamina K.

El tratamiento con apixabán se asocia con un menor riesgo de hemorragia en comparación con los antagonistas de la vitamina K. En estos últimos, el riesgo de hemorragia depende del índice internacional normalizado (INR) durante el tratamiento, la calidad del seguimiento, la duración del tratamiento (riesgo elevado durante las primeras semanas), así como de la estabilidad de los hábitos alimentarios y del uso de fármacos que puedan alterar la actividad del tratamiento. El riesgo de hemorragia es probablemente mayor en la práctica clínica general que en ensayos clínicos estrictamente controlados.

Las Guías de Fibrilación Auricular de 2010 de la Sociedad Europea de Cardiología incluyen el sistema de puntuación de riesgo de sangrado HAS-BLED. A los pacientes se les asigna 1 punto por hipertensión, antecedentes de ictus o sangrado, INR lábil, edad avanzada (más de 65 años), disfunción hepática o renal, consumo de fármacos que favorecen el sangrado o abuso de alcohol. El riesgo de sangrado puede oscilar entre el 1 % (0-1 punto) y el 12,5 % (5 puntos).

Muchos de los factores que determinan el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular también predicen el riesgo de sangrado, pero la primera complicación suele ser más grave que la segunda. Alrededor del 70% de los accidentes cerebrovasculares asociados con la fibrilación auricular son mortales o resultan en un déficit neurológico grave permanente, mientras que el sangrado tiene menos probabilidades de ser mortal y de dejar secuelas permanentes en los sobrevivientes. Solo cuando el riesgo de accidente cerebrovascular es bajo y el riesgo de sangrado es alto (p. ej., pacientes jóvenes con fibrilación auricular sin otros factores de riesgo para accidente cerebrovascular, pero con un alto riesgo de sangrado mayor debido a malignidad, antecedentes de sangrado o un alto riesgo de trauma) la relación riesgo/beneficio no favorece la terapia antitrombótica. Además, las preferencias del paciente con fibrilación auricular son importantes en las decisiones sobre la elección de la terapia para la prevención de la tromboembolia.

Anticoagulantes orales de warfarina

La utilidad de la aspirina para prevenir la tromboembolia en pacientes con fibrilación auricular es cuestionable. Por el contrario, la warfarina se reconoce como un fármaco muy eficaz para prevenir el ictus en pacientes con fibrilación auricular, reduciendo el riesgo de esta complicación en un 68% y la mortalidad general en un 26%. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes a los que se les prescribe warfarina nunca la han tomado, aproximadamente la mitad de los pacientes que recibieron este anticoagulante lo han rechazado y, en los que continúan el tratamiento, el INR se encuentra en el rango terapéutico solo en aproximadamente la mitad de los casos. En consecuencia, solo una pequeña minoría de los pacientes con fibrilación auricular reciben un tratamiento adecuado con warfarina. El grado de aumento del INR con una dosis elegida de warfarina es impredecible debido a numerosos factores que afectan a la farmacocinética y la farmacodinamia del fármaco. Se requiere la monitorización del INR, a menudo con ajustes de la dosis de warfarina, al menos una vez al mes para garantizar que se mantenga en el rango objetivo de 2,0 a 3,0. Incluso con una monitorización cuidadosa en estudios bien diseñados, el rango terapéutico del INR se encuentra en aproximadamente el 65 % de los casos, y la tasa de sangrado en pacientes con fibrilación auricular es de aproximadamente el 3,0 % anual. Se han desarrollado varios anticoagulantes orales nuevos para evitar algunos de los problemas asociados con la warfarina. Dabigatrán (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxabán (Xarelto, Bayer) y apixabán (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) se han evaluado en amplios ensayos clínicos y se ha demostrado que son seguros y eficaces.

Ejercen un efecto anticoagulante al inhibir reversiblemente la trombina (dabigatrán) o el factor Xa (rivaroxabán y apixabán). Las concentraciones sanguíneas máximas y el efecto anticoagulante de estos fármacos se observan poco después de la administración oral. Tras la interrupción de estos anticoagulantes, su efecto disminuye rápidamente. Las dosis recomendadas varían poco entre pacientes; no se requiere monitorización del efecto anticoagulante. La reducción de la dosis está indicada en pacientes con función renal reducida, edad avanzada o bajo índice de masa corporal. Todos los nuevos anticoagulantes orales presentan dos desventajas: la monitorización de laboratorio de su efecto anticoagulante es difícil y aún no se dispone de una reversión rápida de su efecto.

La eficacia y seguridad del dabigatrán se han establecido en Estados Unidos, Canadá y Europa para la prevención del ictus y la tromboembolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular y aleteo auricular. En el estudio RE-LY 18, 113 pacientes con fibrilación auricular (puntuación media en la escala CHADS2 de 2,1) fueron aleatorizados a recibir dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces al día en un estudio doble ciego) o warfarina (objetivo de INR 2,0-3,0), administrados de forma abierta durante una media de 2 años. El criterio de valoración principal (ictus o tromboembolia sistémica) se presentó a una tasa del 1,69 % anual con warfarina, del 1,53 % anual con dabigatrán 110 mg (riesgo relativo frente a warfarina: 0,91; p = 0,34) y del 1,11 % anual con dabigatrán 150 mg (riesgo relativo frente a warfarina: 0,66; p < 0,001). La incidencia de hemorragia mayor fue del 3,36 % anual en el grupo de warfarina, del 2,71 % con dabigatrán 110 mg (riesgo relativo frente a warfarina: 0,8; p = 0,003) y del 3,11 % con dabigatrán 150 mg (riesgo relativo frente a warfarina: 0,93; p = 0,31). La incidencia general de ictus, tromboembolia sistémica, embolia pulmonar, infarto de miocardio, muerte o hemorragia mayor fue del 7,64 % anual con warfarina, del 7,09 % anual con dabigatrán 110 mg (riesgo relativo frente a warfarina: 0,92; p = 0,10) y del 6,91 % anual con dabigatrán 150 mg (riesgo relativo frente a warfarina: 0,91; p = 0,04). Los pacientes que recibieron dabigatrán presentaron mayor incidencia de hemorragia gastrointestinal y una probabilidad dos veces mayor de dispepsia.

El rivaroxabán está aprobado en EE. UU., Canadá y Europa para la prevención del ictus y la tromboembolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular/aleteo auricular. En el estudio doble ciego ROCKET-AF, 14.264 pacientes con fibrilación auricular (puntuación media CHADS2 de 3,5) fueron aleatorizados para recibir rivaroxabán 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día con un aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) o warfarina (INR de 2,0-3,0), y se monitorizaron los resultados del tratamiento durante una media de 1,9 años. El criterio principal de valoración de eficacia (ictus más tromboembolia sistémica) fue del 2,2 % anual en los pacientes tratados con warfarina y del 1,7 % anual con rivaroxabán (riesgo relativo frente a warfarina: 0,79; p = 0,015). La incidencia de hemorragia mayor fue del 3,4 % anual en el grupo de warfarina frente al 3,6 % en el grupo de rivaroxabán (riesgo relativo: 1,04; p = 0,58). Se observaron significativamente menos hemorragias intracraneales, pero más hemorragias gastrointestinales, con el tratamiento con rivaroxabán. La incidencia de infarto de miocardio fue del 1,12 % anual con warfarina frente al 0,91 % anual con rivaroxabán (riesgo relativo: 0,81; p = 0,121). El nuevo anticoagulante no demostró superioridad clínica global sobre la warfarina en términos de la suma de todos los resultados adversos, a diferencia de dabigatrán a una dosis de 110 mg en el estudio RE-LY. Las hemorragias nasales y la hematuria fueron significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con rivaroxabán.

El apixabán aún no se recomienda para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular. En el ensayo doble ciego ARISTOTLE 18, 201 pacientes con fibrilación auricular (puntuación media CHADS2 de 2,1) fueron aleatorizados para recibir apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día en pacientes de 80 años o más, con un peso corporal igual o inferior a 60 kg y una creatinina plasmática de 133 μmol/l o superior) o warfarina (INR 2,0-3,0) durante una media de 1,8 años. La incidencia del resultado principal (ictus o tromboembolia sistémica) fue del 1,60 % anual en el grupo de warfarina frente al 1,27 % anual en el grupo de apixabán (riesgo relativo: 0,79; p = 0,01). La incidencia de hemorragia mayor fue del 3,09 % anual con warfarina frente al 2,13 % con apixabán (riesgo relativo de 0,69; p < 0,001), con una reducción estadísticamente significativa de la hemorragia intracraneal y gastrointestinal. La incidencia combinada de accidente cerebrovascular, tromboembolismo sistémico, hemorragia mayor y mortalidad por cualquier causa fue del 4,11 % anual con warfarina frente al 3,17 % anual con apixabán (riesgo relativo de 0,85; p < 0,001), y la mortalidad general fue del 3,94 % frente al 3,52 % (riesgo relativo de 0,89; p = 0,047), respectivamente. El infarto de miocardio se registró a una tasa del 0,61 % anual en los que recibieron warfarina frente al 0,53 % anual en los que recibieron apixabán (riesgo relativo de 0,88; p = 0,37). Ningún efecto secundario fue más frecuente en los pacientes que tomaban apixabán.

En el estudio doble ciego AVERROES, 5.599 pacientes con fibrilación auricular (puntuación media CHADS2 de 2,0) que no podían ser tratados con warfarina por diversas razones fueron aleatorizados a apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día en algunos pacientes) o aspirina (81-325 mg/día) durante una media de 1,1 años. El estudio se interrumpió prematuramente debido a claras diferencias en el resultado del tratamiento. La incidencia del resultado primario (ictus o tromboembolismo sistémico) fue del 3,7 % anual en los que recibieron aspirina frente al 1,6 % anual en los que recibieron apixabán (riesgo relativo de 0,45; p < 0,001). La incidencia de hemorragia mayor fue del 1,2 % anual con ácido acetilsalicílico y del 1,4 % con apixabán (riesgo relativo de 1,13; p = 0,57) sin diferencias significativas en la incidencia de hemorragia intracraneal o gastrointestinal.

Otro inhibidor del factor Xa, edoxabán, se está comparando actualmente con la warfarina en un estudio de fase III aleatorizado, ENGAGE AF - TIMI 48, en el que participan más de 20.000 pacientes con fibrilación auricular.

Por lo tanto, apixabán, dabigatrán 150 mg y rivaroxabán son más eficaces que la warfarina para prevenir el ictus y la tromboembolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular. Apixabán y dabigatrán 110 mg causan menos hemorragia que la warfarina, y dabigatrán 150 mg o rivaroxabán, no más que la warfarina. Cualquiera de los nuevos anticoagulantes causa hemorragia intracraneal con una frecuencia significativamente menor en comparación con la warfarina.

Pacientes de edad avanzada

Ser mayor de 75 años es un factor de riesgo de ictus isquémico y hemorragia grave. En el estudio RE-LY, la eficacia de dabigatrán 150 mg no mostró diferencias significativas entre los pacientes de 75 años o más y los menores de 75, pero el nuevo anticoagulante provocó más hemorragias en el grupo de mayor edad. Por lo tanto, es razonable prescribir dabigatrán 110 mg a pacientes de 75 años o más. Rivaroxabán y apixabán demostraron una capacidad similar para prevenir la tromboembolia y la hemorragia grave en pacientes de 75 años o más y en aquellos menores de 75. Sin embargo, parece razonable reducir la dosis de cualquiera de los nuevos anticoagulantes, especialmente dabigatrán, en pacientes de 75 años o más y, sin duda, en aquellos de 80 años o más.

Enfermedad cardíaca isquémica

Se sabe que el tratamiento con warfarina (INH 1,5 o superior) para la prevención primaria de complicaciones coronarias es tan eficaz como el uso de ácido acetilsalicílico. En la prevención secundaria tras un infarto de miocardio, la monoterapia con warfarina (INH 2,8-4,8) previene eventos coronarios, al igual que el ácido acetilsalicílico. Se ha demostrado la ventaja de la combinación de ácido acetilsalicílico con clopidogrel durante el primer año tras un síndrome coronario agudo (con o sin intervención coronaria percutánea) en comparación con la warfarina sola o su combinación con ácido acetilsalicílico.

No existen ensayos clínicos aleatorizados y controlados específicos sobre el tratamiento antitrombótico en pacientes con fibrilación auricular que también padecen enfermedad arterial coronaria (EAC). En pacientes a quienes se les prescriben simultáneamente anticoagulantes orales para la prevención del ictus y terapia antiplaquetaria para la prevención de eventos coronarios, la llamada "terapia triple" (un anticoagulante oral, aspirina y un derivado de tienopiridina), los anticoagulantes orales más recientes no se han comparado con placebo o aspirina en la EAC estable, los síndromes coronarios agudos o la intervención coronaria percutánea. Sin embargo, en ensayos que comparan los anticoagulantes orales más recientes con warfarina en pacientes con fibrilación auricular, la incidencia de eventos coronarios no difirió significativamente entre los subgrupos de pacientes con EAC.

En el estudio RE-LY, el uso de dabigatrán se asoció con una tendencia al aumento de la incidencia de infarto de miocardio en comparación con warfarina (riesgo relativo: 1,27; p = 0,12), pero la mortalidad general se redujo con el nuevo anticoagulante. En pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria/infarto de miocardio, dabigatrán no aumentó la incidencia combinada de infarto de miocardio, angina inestable, paro cardíaco y muerte cardíaca en comparación con warfarina (riesgo relativo: 0,98; p = 0,77), y redujo la incidencia de ictus o embolia sistémica (riesgo relativo: 0,88; p = 0,03). En el estudio ROCKET-AF, se observó una tendencia a la disminución de la incidencia de infarto de miocardio con rivaroxabán, y en el proyecto ARISTOTLE, con apixabán. Los datos disponibles no sugieren una reducción en las intervenciones de prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular que reciben tratamiento para enfermedad arterial coronaria, ni respaldan las preocupaciones sobre un mayor riesgo de eventos coronarios con el uso de anticoagulantes orales más nuevos en comparación con la warfarina.

En tres ensayos aleatorizados de fase II para encontrar la dosis óptima del nuevo anticoagulante en terapia triple frente a la combinación de aspirina/clopidogrel, se observó un aumento significativo en la incidencia de sangrado con la terapia triple. Al mismo tiempo, no se observaron diferencias significativas en el riesgo de eventos coronarios isquémicos mayores. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria en estos ensayos eran más jóvenes que los participantes en ensayos modernos de tratamiento de la fibrilación auricular que comparaban nuevos anticoagulantes orales con warfarina y no tenían indicaciones claras para la terapia anticoagulante. El ensayo de fase III ATLAS ACS 2 - TIMI 51 con rivaroxabán en terapia triple frente a la combinación de aspirina más clopidogrel reveló una reducción estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal (el número total de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares), pero también un aumento significativo en la incidencia de sangrado en el nuevo grupo anticoagulante.

Un estudio similar de fase III, APPRAISE-2, que utilizó apixabán, se interrumpió prematuramente debido a una alta tasa de hemorragia grave. El riesgo de hemorragia aumentaría naturalmente con la adición de cualquier nuevo anticoagulante oral a la terapia antiplaquetaria dual, similar a lo observado con warfarina en la "terapia triple".

En pacientes con fibrilación/aleteo auricular en el contexto de enfermedad coronaria estable, el tratamiento antitrombótico debe seleccionarse según el riesgo de ictus (aspirina para la mayoría de los pacientes con una puntuación CHADS2 de 0 y un anticoagulante oral para la mayoría de los pacientes con una puntuación CHADS2 de 1 o más). Los pacientes con fibrilación/aleteo auricular que hayan presentado un síndrome coronario agudo o se hayan sometido a una intervención coronaria percutánea deben recibir un tratamiento antitrombótico seleccionado según una evaluación equilibrada del riesgo de ictus, eventos coronarios recurrentes y hemorragia asociada al uso de un tratamiento antitrombótico combinado, que en pacientes con alto riesgo de ictus puede incluir aspirina, clopidogrel y un anticoagulante oral.

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Limitar el efecto de los nuevos anticoagulantes orales

Actualmente no existen fármacos específicos que bloqueen el efecto de los nuevos anticoagulantes orales. En caso de sobredosis, se recomienda tomar rápidamente un sorbente que fije el fármaco en el estómago. Se recomienda la hemodiálisis para eliminar el dabigatrán de la sangre, pero no otros anticoagulantes orales que se unen más activamente a las proteínas plasmáticas. Se recomienda el uso de factores de coagulación sanguínea, como los concentrados de complejo de protrombina o el factor VII activado, en caso de hemorragia no controlada durante el tratamiento con todos los nuevos anticoagulantes orales.

Opciones de anticoagulantes orales

La competencia entre los anticoagulantes orales se desarrolla dinámicamente bajo la atenta mirada de los especialistas. Las conclusiones basadas en comparaciones indirectas de nuevos fármacos entre sí pueden ser erróneas, ya que existen diferencias significativas entre los estudios. Al mismo tiempo, no se prevén comparaciones directas de nuevos anticoagulantes orales en estudios aleatorizados a gran escala. Por lo tanto, es necesario considerar la conclusión de que cada uno de los tres nuevos anticoagulantes es significativamente más eficaz que la warfarina ante cualquier riesgo de tromboembolia en pacientes con fibrilación auricular, pero su superioridad es especialmente notable con un mayor número de puntos CHA2DS2-Vasc. Todos los nuevos anticoagulantes orales causan menos hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina.

Los posibles candidatos para el tratamiento con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán incluyen pacientes que no desean tomar warfarina, pacientes nuevos que no reciben anticoagulantes orales y aquellos con INR lábil mientras reciben warfarina. Los pacientes con INR estable con warfarina podrían cambiar a uno de los fármacos más nuevos, pero este no puede ser el objetivo principal por el momento. La automonitorización del INR en casa por parte de los pacientes, que está ganando rápidamente popularidad en Europa y EE. UU., es una forma eficaz de mantener el grado de hipocoagulación dentro del rango terapéutico y debería conducir a mejores resultados con warfarina.

A la hora de elegir entre los fármacos actualmente disponibles, dabigatrán y rivaroxabán, hay que tener en cuenta algunas limitaciones del primero (problemas con su uso en enfermedad renal crónica grave, necesidad de reducir la dosis en la vejez) y cierta comodidad del segundo (administración una vez al día).

Prof. S.G. Kanorsky. Prevención de la tromboembolia en pacientes con fibrilación auricular: el problema de elegir un anticoagulante oral // Revista Médica Internacional - N.º 3 - 2012