Marcadores serológicos del virus de la hepatitis B

El HBsAg es un componente externo del virus de la hepatitis B. Aparece en la sangre de pacientes con hepatitis aguda durante el período prodrómico de la enfermedad, persiste entre uno y cuatro meses y desaparece durante la recuperación. La determinación de HBsAg en sangre es un signo de persistencia del virus de la hepatitis B. Esto se observa en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Puede haber casos de "portación sana" de HBsAg.

HBeAg - se determina en la sangre de pacientes con HbsAg positivo, se detecta en las primeras etapas de la hepatitis viral B aguda poco después de la aparición de HBsAg y desaparece cuando se desarrolla el cuadro clínico.

Cuando el proceso inflamatorio en el hígado se vuelve crónico, el HBeAg permanece junto con el HBsAg en la sangre durante un largo período de tiempo.

La presencia de HBeAg refleja la fase de replicación del virus de la hepatitis B y se correlaciona con una alta actividad del proceso inflamatorio en el hígado y la contagiosidad del paciente.

El HBcAg no se detecta en la sangre; se localiza en los núcleos de los hepatocitos. En los últimos años, mediante microscopía inmunoelectrónica, también se ha detectado en el citoplasma de los hepatocitos de pacientes.

Después de la infección con el virus de la hepatitis B, durante la respuesta inmunitaria aparecen en la sangre anticuerpos contra los antígenos del virus.

Los primeros en aparecer son los anticuerpos contra el HbcAg - HBcAb (HBcAb-dy), ya de 2 a 4 semanas después de la aparición del HBsAg. La mayoría de los anticuerpos en este momento son de la clase IgM (HBcAblgM), que permanecen en el suero sanguíneo de los pacientes durante 6 a 9 meses. La presencia de HBcAblgM indica hepatitis aguda o crónica con replicación continua del virus de la hepatitis B. Un poco más tarde, aparecen HBcAb de la clase IgG en la sangre, lo cual puede detectarse durante muchos años. La detección de HBcAblgG puede indicar tanto una hepatitis B viral aguda pasada y completamente resuelta, como la persistencia del virus de la hepatitis B.

Los anticuerpos contra el HBeAg (HBeAb) aparecen aproximadamente dos semanas después del inicio de la hepatitis viral B aguda y, a medida que disminuye la concentración de HBeAg, permanecen en la sangre de uno a cinco años o más. La aparición de HBeAb indica la recuperación del paciente o la transición de la hepatitis viral aguda a crónica. Mientras que la replicación del virus de la hepatitis B cesa o disminuye significativamente, se produce la integración del genoma del virus de la hepatitis B en el genoma del hepatocito, lo que se acompaña de una disminución de la actividad del proceso inflamatorio.

Los anticuerpos contra el HBsAg (HBsAb) se detectan entre 3 y 5 meses después del inicio de la hepatitis B aguda. Pueden detectarse en la sangre del paciente durante 5 a 10 años o más. La aparición de estos anticuerpos indica la resolución inmunitaria de la infección, pero no se descarta la presencia del virus de la hepatitis B en los hepatocitos.

Algunos médicos creen que sólo estos anticuerpos tienen propiedades protectoras y proporcionan inmunidad al virus de la hepatitis B.

El virus de la hepatitis B por sí mismo no tiene un efecto citopático directo (es decir, el virus por sí mismo no destruye los hepatocitos); el daño hepático se explica por la pronunciada respuesta inmune del cuerpo a la introducción del virus en el hepatocito.

En el ciclo de vida del virus de la hepatitis B se distinguen dos fases: la fase de replicación y la fase de integración.

Durante la fase de replicación, el virus se reproduce (multiplica). El hepatotropismo del virus de la hepatitis B, su capacidad para penetrar en el hepatocito, está determinado por las proteínas de la membrana externa de la región pre-S. En las membranas de los hepatocitos existen zonas de albúmina polimerizada que corresponden a los receptores pre-S 1.

Debido a la interacción de las proteínas pre-S con sus receptores en la superficie del hepatocito, el virus se une a él. En la fase de replicación, el ADN viral penetra en el núcleo del hepatocito y sobre él, como en una matriz, con la ayuda de la ADN polimerasa, se sintetiza la nucleocápside viral, que contiene el ADN viral y los antígenos HBcAg, HBeAg y HBxAg. Los antígenos HBcAg y HBeAg son el principal objetivo del sistema inmunitario. A continuación, la nucleocápside migra del núcleo al citoplasma, donde se replican las proteínas de la membrana externa (HBsAg) y, por lo tanto, se ensambla el virión completo. En este caso, el exceso de HBsAg, no utilizado para el ensamblaje del virus, entra en la sangre a través del espacio intercelular. El ensamblaje completo (replicación) del virus finaliza con la presentación de su antígeno soluble de la nucleocápside, el HBeAg, en la membrana del hepatocito, donde es reconocido por los inmunocitos. La secreción de HBeAg en la sangre desempeña un papel fundamental en la protección del virus contra los efectos del sistema inmunitario. Se ha demostrado que el HBeAg circulante suprime ambos mecanismos inmunitarios. La inmunidad celular se inhibe al reducir la síntesis de interferón γ (que desempeña un papel clave en el reconocimiento de los antígenos del virus de la hepatitis B por los linfocitos T), y la inmunidad humoral, debido a la supresión de la formación de anticuerpos por los linfocitos B. Por lo tanto, el HBeAg puede inducir un estado de inmunotolerancia, lo que ralentiza su eliminación de los hepatocitos infectados.

Se ha establecido la capacidad del virus de la hepatitis B para mutar. Pueden ocurrir mutaciones con frecuencia variable en prácticamente todos los genes del virus de la hepatitis B, pero con mayor frecuencia en la región del gen que codifica la síntesis de HBeAg. Como resultado de la mutación, el virus pierde la capacidad de sintetizar HBeAg, lo que le permite eludir la vigilancia del sistema inmunitario y evitar su eliminación. Por lo tanto, se puede considerar que la mutación del virus constituye una forma de protección contra el sistema inmunitario y la supervivencia (preservación) del virus en el cuerpo humano. Bonino (1994) define el virus de la hepatitis B mutado como "VHB sin HBeAg". Se detecta con frecuencia en las enfermedades hepáticas más graves causadas por el virus de la hepatitis B, en particular, en la variante HbeAg-negativa de la hepatitis crónica, que presenta las siguientes características:

• ausencia de HBeAg en la sangre en presencia de marcadores de replicación del VHB;
• detección de ADN del VHB en suero y HBcAg en hepatocitos;
• la presencia de antígenos nucleocápside del VHB tanto citoplasmáticos como nucleares en los hepatocitos infectados;
• curso clínico más grave de la enfermedad;
• Respuesta menos pronunciada al tratamiento con interferón en comparación con la hepatitis B crónica HBeAg-positiva.

Por lo tanto, el virus de tipo HBV minus HBeAg es más patógeno que el VHB de tipo salvaje, posiblemente debido a una mayor citopatogenicidad o una mayor eficiencia de los linfocitos T citotóxicos.

Actualmente, la opinión de que el "VHB sin HBeAg" suele detectarse en ausencia de tolerancia al virus está más fundamentada, mientras que las poblaciones del virus no mutado ("salvaje") predominan en presencia de tolerancia. La imposibilidad de reconocer el VHB mutante provoca una respuesta inmunitaria inadecuada, lo que altera el curso y el pronóstico de la hepatitis B viral.

Los marcadores de la fase de replicación del virus de la hepatitis B son:

• detección de HBeAg, HBcAblgM (relación HBcAbG/HBcAbM < 1,2), ADN viral en una concentración de > 200 ng/l (determinada mediante reacción en cadena de la polimerasa), ADN polimerasa y antígenos pre-S (que caracterizan la actividad funcional de los receptores de sensibilidad a la albúmina) en la sangre;
• Detección de HBeAg y ADN del VHB en hepatocitos.

En el 7-12 % de los pacientes con hepatitis B viral crónica, es posible una transición espontánea de la fase de replicación a la fase no replicativa (en este caso, el HBeAg desaparece de la sangre y aparece el HBeAb). Es la fase de replicación la que determina la gravedad del daño hepático y la contagiosidad del paciente.

Se ha establecido que la replicación del virus de la hepatitis B ocurre no solo en el hígado, sino también en las células progenitoras hematopoyéticas (en la médula ósea); endotelio; monocitos, macrófagos de los ganglios linfáticos y el bazo, endotelio de los vasos renales; epitelio glandular y fibroblastos del estroma del estómago e intestino; en fibroblastos estromales de los testículos; neurocitos y fibroblastos estromales de los ganglios nerviosos periféricos; fibroblastos de la dermis. En 1995-1996, se demostró la replicación del virus de la hepatitis B en los tejidos del corazón, pulmones, cerebro, glándulas sexuales, glándulas suprarrenales, tiroides y páncreas.

La replicación extrahepática del virus de la hepatitis B puede ser la causa del desarrollo de diversas manifestaciones extrahepáticas (sistémicas) de la enfermedad: infección generalizada crónica.

Durante la fase de integración, el fragmento del virus de la hepatitis B que contiene el gen HBsAg se integra (incrusta) en el genoma (ADN) del hepatocito, con la consiguiente formación de predominantemente HBsAg. En este caso, la replicación viral cesa, pero el aparato genético del hepatocito continúa sintetizando HBsAg en grandes cantidades.

El ADN viral puede integrarse no sólo en los hepatocitos, sino también en las células del páncreas, las glándulas salivales, los leucocitos, los espermatozoides y las células renales.

La fase de integración se acompaña del establecimiento de la remisión clínica y morfológica. En esta fase, en la mayoría de los casos, se establece un estado de tolerancia inmunológica al virus, lo que conduce a la supresión de la actividad del proceso y a la presencia de HBsAg. La integración hace que el virus sea inaccesible al control inmunitario.

Marcadores serológicos de la fase de integración:

• presencia en la sangre de sólo HBsAg o en combinación con HBcAblgG;
• ausencia de ADN polimerasa viral y de virus ADN en la sangre;
• seroconversión de HBeAg a HBeAb (es decir, desaparición de HBeAg de la sangre y aparición de HBeAb).

En los últimos años, se ha establecido que, en la hepatitis B, la integración del genoma viral con el genoma del hepatocito no es obligatoria, sino opcional. En la gran mayoría de los pacientes con hepatitis B aguda, esta no se desarrolla. En casos raros, la infección crónica por VHB puede ocurrir sin integración con el genoma de los hepatocitos infectados. En estos pacientes, se registra una replicación activa y continua del VHB.

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