Medicamentos antirretrovirales

El paciente debe iniciar el tratamiento con medicamentos antirretrovirales según las indicaciones clínicas y de laboratorio.

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¿Cuál es el papel de la hidroxiurea?

La hidroxiurea reviste gran interés y se seguirá investigando para evaluar su posible papel como adyuvante en la terapia antiviral. Se ha utilizado como componente de diversos regímenes de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), en particular aquellos que contienen didanosina (ddl), con la que presenta actividad anti-VIH sinérgica.

Este nuevo enfoque de la terapia antirretroviral desarrolla la inhibición selectiva de la ribonucleótido reductasa celular mediante hidroxiurea. La inhibición de la ribonucleósido reductasa reduce significativamente las reservas intracelulares de DNTP. Por ejemplo, aunque la hidroxiurea no es un agente antirretroviral primario, inhibe indirectamente la replicación del VIH al bloquear la transcriptasa inversa, que depende del DNTP intracelular como sustrato.

Varios estudios clínicos demuestran la eficacia in vitro e in vivo de la hidroxiurea para suprimir la replicación del VIH cuando se utiliza en combinación con ddl y otros inhibidores análogos de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Los estudios también sugieren que la capacidad de la hidroxiurea para limitar el número de células diana de los linfocitos T CD4+ también podría contribuir a su actividad in vivo en combinación con antirretrovirales.

Estudios preliminares indican que los regímenes con hidroxiurea inhiben considerablemente la replicación viral cuando se inician durante la seroconversión primaria al VIH (véase más adelante). Al menos un paciente de una pequeña serie presentó un reservorio proviral muy bajo en sangre periférica al ser tratado con hidroxiurea, ddl e inhibidores de la proteasa, y mantuvo una carga viral indetectable tras suspender la TARGA. Otra serie informó que dos pacientes que solo tomaban ddl e hidroxiurea presentaron síndrome de abstinencia tras suspender el tratamiento. Sin embargo, una tercera serie observó que el ARN plasmático del VIH volvió rápidamente a niveles altos tras suspender la TARGA con o sin hidroxiurea durante la infección primaria por VIH. No obstante, un paciente de este estudio presentó menos de 50 copias de ARN del VIH por ml de plasma 46 semanas después de suspender la TARGA. Este caso sugiere que, en ocasiones, la terapia temprana puede inducir la remisión de la replicación del VIH.

También sería útil investigar los posibles efectos de la hidroxiurea en el reservorio del VIH en pacientes que han alcanzado niveles indetectables de ARN plasmático con TARGA. La hidroxiurea es una molécula relativamente pequeña que puede atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, también la barrera hematotesticular.

Además, estos fármacos antirretrovirales pueden inhibir significativamente el proceso de transcripción inversa parcial en la transcriptasa inversa completa, un paso necesario para la integración viral en el genoma del huésped. Si la transcriptasa inversa se retiene normalmente en algunos reservorios celulares del tracto reproductivo, al igual que en otros grupos celulares, la hidroxiurea puede retrasar aún más la transcripción inversa y reducir la integración proviral en las células del tracto reproductivo. Esta hipótesis sugiere que la hidroxiurea podría ser un candidato ideal para reducir o eliminar los reservorios provirales del VIH y la replicación del virus.

Estudios recientes han evaluado la hidroxiurea, la DDL y los inhibidores de la proteasa durante la infección aguda por VIH. Este régimen resultó en una viremia indetectable (en ensayos clínicos) y redujo significativamente los linfocitos T CD4+ con infección latente en algunos de estos pacientes. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la TARGA sin hidroxiurea en la infección por VIH también permite que una mayor proporción de pacientes alcance niveles indetectables de ARN viral en plasma y puede reducir el reservorio latente de linfocitos T. Un enfoque similar, con el análogo de nucleósido abacavir y el inhibidor de la proliferación linfocitaria ácido micofenólico, también puede modificar la replicación residual del VIH.

Uno de los métodos de inmunoterapia durante una interrupción de la TARGA es el método PANDAs, que incluye hidroxiuria, que no causa mutación del VIH, y ddl compensatoria, que sí la causa. De esta forma, se controla la TARGA intermitente. Los autores (Lor F. et al., 2002) observaron un aumento en el nivel de interferón. Este método de acción puede compararse con una vacuna terapéutica que, como antígeno específico, induce la proliferación de linfocitos T.

Autovacunación

• Pacientes sin terapia debido a alta carga viral sin respuesta inmune al VIH
• En el contexto de la TARGA, el nivel de VIH por debajo del umbral no puede estimular la inmunidad específica del VIH.
• Los pacientes durante un descanso de la TARGA pueden aumentar su respuesta inmune debido al efecto de refuerzo
• Panda induce una respuesta inmune específica porque el recuento de VIH está por encima del nivel umbral que puede provocar una respuesta inmune celular, pero la carga viral está por debajo del nivel umbral.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Los INNRT son una nueva clase de fármacos que detienen la replicación del VIH. Estos fármacos antirretrovirales actúan en las mismas etapas del proceso que los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, pero de forma diferente. No se insertan en la cadena de ADN en crecimiento, sino que se unen directamente a la transcriptasa inversa, cerca de su sitio catalítico, impidiendo la conversión del ARN del VIH en ADN. Cada fármaco de esta clase tiene una estructura única, pero todos inhiben únicamente la replicación del VIH-1, pero no son activos contra el VIH-2.

La limitación fundamental del uso de MPIOT como monoterapia se asocia al rápido desarrollo de resistencia viral; es posible la formación de resistencia cruzada del virus a diversos INNTI (pero no a los inhibidores de la RT análogos de nucleósidos), lo cual se asocia a la aparición de mutaciones en la RT. Los INNTI presentan sinergia con la mayoría de los análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa, lo que permite su uso más eficaz en terapia combinada.

En la actualidad, en la práctica mundial se utilizan tres NMIOT para el tratamiento de la infección por VIH: delavirdina, pevirapina y efavirepc (stocrip).

Delavirdina (Rcscriptor, Upjohn) - medicamento antirretroviral, disponible en comprimidos de 100 mg, la dosis diaria es de 1200 mg (400 mg x 3); el 51% del medicamento se excreta en la orina, el 44% en las heces.

La delavirdina se metaboliza por el sistema del citocromo P450, inhibiendo sus enzimas. Dado que el metabolismo de muchos fármacos comunes también está asociado con el sistema del citocromo, la delavirdina presenta una interacción farmacológica pronunciada, por ejemplo, con fenobarbital, cimetidina, ranitidina, cizanrina, etc. Cuando se administran simultáneamente delavirdina y ddl, las concentraciones plasmáticas de ambas sustancias disminuyen, por lo que la delavirdina debe tomarse una hora antes o después de tomar ddl. Por el contrario, la administración concomitante de delavirdina e indinavir o saquinavir aumenta la concentración plasmática de inhibidores de la proteasa, por lo que se recomienda reducir la dosis de estos fármacos cuando se administran junto con delavirdip. No se recomienda el uso simultáneo de rifabutina y rifampicina con delavirdip.

La manifestación más característica de la toxicidad de delavirdina es la erupción cutánea.

Nevirapina (Viramune, Boehringer Ingelheim) - presentación farmacéutica - comprimidos de 200 mg y suspensión oral. La nevirapina se une directamente a la transcriptasa inversa, destruyendo el sitio catalítico de la enzima y bloqueando la actividad de la polimerasa dependiente de ARN y ADN. La nevirapina no compite con los nucleósidos trifosfato. Los fármacos antirretrovirales penetran en todos los órganos y tejidos, incluyendo la placenta y el sistema nervioso central. Dosis: los primeros 14 días: 200 mg una vez al día, y posteriormente 200 mg dos veces al día. Se metaboliza por el sistema del citocromo P450, induciendo sus enzimas; el 80 % de la sustancia se excreta en la orina y el 10 % en las heces.

Se sabe que la ionoterapia con nevirapina genera rápidamente cepas resistentes del VIH, por lo que se recomienda usar estos fármacos antirretrovirales solo en terapia combinada con otros fármacos antirretrovirales. Existen datos sobre el uso combinado de nevirapina ddl o con AZT/ddl en niños con infección por VIH sintomática. Los resultados del estudio mostraron que, en general, la terapia combinada fue bien tolerada; sin embargo, en ocasiones, los pacientes que recibieron nevirapina se vieron obligados a interrumpir el tratamiento debido a erupciones cutáneas graves. Se están realizando ensayos clínicos para estudiar más a fondo la eficacia de la nevirapina en la prevención de la infección por VIH perinatal.

Viramune (nevirapina) es altamente eficaz tanto en la terapia antirretroviral combinada inicial como en la de mantenimiento. Es fundamental que viramune sea altamente eficaz tanto en pacientes con resistencia desarrollada a los inhibidores de la proteasa como en pacientes con intolerancia a este grupo de fármacos. Cabe destacar que estos fármacos antirretrovirales, al normalizar el metabolismo de las grasas, reducen los efectos secundarios de los inhibidores de la proteasa.

Viramun es bien tolerado por los pacientes con un uso a largo plazo, existe experiencia de uso durante más de 7 años:

• El espectro de efectos adversos es predecible.
• No afecta el estado mental y no causa lipodistrofia.
• La dosis diaria para la terapia combinada de mantenimiento es de 2 comprimidos una vez o 2 veces un comprimido al día.
• La ingesta no depende de la ingesta y naturaleza de los alimentos.
• Viramune es altamente eficaz en la terapia antirretroviral combinada inicial y de mantenimiento en niños y adultos, con carga viral baja y alta; altamente eficaz y más rentable para prevenir la transmisión perinatal de la infección por VIH-1; eficaz en pacientes con resistencia desarrollada a los inhibidores de la proteasa; no tiene resistencia cruzada a los inhibidores de la proteasa y a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.

Viramun® tiene una biodisponibilidad única: más del 90%; penetra rápidamente en todos los órganos y tejidos, incluida la placenta, el sistema nervioso y la leche materna.

Amplias posibilidades de combinación en regímenes con casi todos los fármacos antirretrovirales y fármacos para el tratamiento de infecciones oportunistas.

En estudios realizados por P. Barreiro et al., 2000, se evaluó la eficacia y seguridad de cambiar de inhibidores de la proteasa a nevirapina en pacientes con una carga viral inferior a 50 células por ml. De los 138 pacientes observados que tenían dicha carga viral y que recibieron regímenes de tratamiento que incluían inhibidores de la proteasa durante 6 meses, 104 fueron transferidos a nevirapina y 34 continuaron recibiendo el tratamiento previo. Los autores concluyeron que reemplazar los inhibidores de la proteasa con nevirapina es seguro tanto virológica como inmunológicamente, proporciona una mejora significativa en la calidad de vida y mejora los cambios en la forma corporal asociados con la lipodistrofia en la mitad de los pacientes a los 6 meses de ingreso, aunque el nivel de trastornos lipídicos séricos permanece sin cambios. En otro estudio, realizado por RuizL. et al., 2001, encontraron que un régimen vinculado a IP que incluía nevirapina era una alternativa efectiva para los pacientes. La triterapia con nevirapina logró un control sostenido de los niveles de ARN del VIH y mejoró la respuesta inmunológica tras 48 semanas de observación en los pacientes. El cambio a nevirapina mejoró significativamente el perfil lipídico en el grupo A, aunque no se observaron diferencias entre los grupos al final del estudio.

La nevirapina es altamente eficaz y rentable para prevenir la transmisión vertical del VIH de la madre al feto. El costo de un tratamiento es aproximadamente 100 veces menor que el de otros regímenes terapéuticos (véase más adelante). Al mismo tiempo, la frecuencia de transmisión del VIH se reduce de 3 a 4 veces. Estos fármacos antirretrovirales no presentan resistencia cruzada con inhibidores de la proteasa ni análogos de nucleósidos, y son bien tolerados con el uso a largo plazo.

La interacción de nevirapina con análogos de nucleósidos (azidotimidina, videx o hivid), así como con inhibidores de la proteasa (saquinavir e indinavir) no requiere ajuste de dosis.

Cuando se utiliza nevirapina en combinación con inhibidores de la proteasa, anticonceptivos orales, rifabutina, rifampicina, las concentraciones plasmáticas de estas sustancias se reducen, por lo que es necesaria una monitorización cuidadosa.

En la 7.ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (San Francisco, 2000), se informó sobre la conveniencia de una combinación de nevirapina y combivir. Se demostró que la combinación combivir/nevirapina tiene una actividad significativamente mayor que el régimen que contiene combivir y nelfinavir. En pacientes que recibieron la combinación combivir y nevirapina, después de 6 meses desde el inicio de la terapia, el nivel de carga viral se redujo significativamente, hasta indetectable, y el nivel de células CD aumentó. En este caso, el tratamiento se prescribió a pacientes con una carga viral inicial de más de 1500 copias de ARN por ml, incluso antes del desarrollo del SIDA. Cabe destacar que el 39% de los tratados eran adictos a drogas inyectables y no habían recibido tratamiento antirretroviral antes de esta terapia. En comparación con los pacientes que recibieron nelfinavir con combivir, la combinación nevirapina + combivir tuvo menos efectos secundarios y fue menos frecuente su interrupción debido a su mejor tolerabilidad. Sin embargo, según datos generalmente aceptados, el nelfinavir, a diferencia de la nevirapina, presenta efectos secundarios menos pronunciados. Por ello, es posible recomendar dos esquemas de tratamiento, ya sea de forma alternativa o secuencial.

Otros INNTI se encuentran en etapa de ensayos clínicos, entre ellos los nicloviridas son medicamentos antirretrovirales no competitivos, inhibidores del VIH-1, únicos en su estructura, tienen el mismo mecanismo de acción para todos los INNTI y se caracterizan por el rápido desarrollo de resistencia viral.

DuPont-Merk ha desarrollado un nuevo inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), que presenta una vida media prolongada (40-55 horas), lo que permite una dosis única de 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). El efavirenz está actualmente aprobado para su uso en Rusia.

Estos fármacos antirretrovirales se introdujeron en 1998. En combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa, el efavirenz ha demostrado ser más eficaz que los inhibidores de la proteasa y la nevirapina. El efavirenz inhibe el VIH con mayor rapidez y durante un periodo más prolongado, de hasta 144 semanas.

La ventaja de usar efavirenz sobre otros fármacos reside en su larga vida media (48 horas). Efavirenz es bien tolerado. El efecto secundario inicial en el sistema nervioso central se reduce significativamente tras las primeras semanas de tratamiento. J. van Lunzen (2002) sugiere una nueva presentación del fármaco: 600 mg en un comprimido, que se toma una vez al día, en lugar de 3 comprimidos de 200 mg. Esto facilita la toma y reduce el olvido, mejorando así la adherencia al tratamiento.

Un estudio especial (ensayo de Montana, ANRS 091) propone una combinación de un nuevo fármaco: emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg y efavirenz 600 mg en una sola toma. Todos los medicamentos se administran antes de acostarse. En este caso, en el 95 % de los pacientes, después de 48 semanas, la carga viral disminuyó y el nivel de linfocitos T CD4 aumentó en 209 células.

Medicamentos antirretrovirales nacionales

La azidotimidina (timazida) de fabricación nacional se produce en cápsulas de 0,1 g y se recomienda su uso en situaciones donde esté indicado el uso de regrovir y zidovudina (Glaxo Wellcome). Uno de los fármacos nacionales más eficaces es la fosfazida, producida por la Asociación AZT bajo el nombre comercial de nikavir (sal sódica de 5'-H-fosfonato de azidotimidina), en comprimidos de 0,2 g. Nikavir pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. Los fármacos antirretrovirales están protegidos no solo por patentes rusas, sino también por patentes extranjeras.

Nikavir es similar a la azidotimidina (Thimazid, Retrovir), que se usa ampliamente para el tratamiento de la infección por VIH, en su estructura química, mecanismo de acción, actividad antiviral, sin embargo, es significativamente menos tóxico para el cuerpo (6-8 veces), y también tiene un efecto prolongado, es decir, permanece en la sangre por más tiempo a una concentración terapéutica, lo que permite asumir un régimen de una vez al día.

En la fase de pruebas preclínicas, también se demostró que la biodisponibilidad y bioequivalencia de nikavir son comparables a las de la azidotimidina: no tiene efectos mutagénicos, cancerígenos, dañinos para el ADN ni alergénicos. Solo se observaron efectos adversos sobre el desarrollo del embarazo al usar dosis 20 veces superiores a la terapéutica (no se observaron con dosis 10 veces superiores a la terapéutica).

Los resultados de los ensayos clínicos mostraron una alta eficacia terapéutica de nikavir en pacientes que tomaban fármacos antirretrovirales, tanto en monoterapia como en terapia combinada. En la gran mayoría de los pacientes (73,2%) que tomaban nikavir, se observó un aumento promedio de 2 a 3 veces en el nivel de linfocitos CD4 y una disminución promedio de 3 a 4 veces en la concentración media de ARN del VIH (carga viral) (más de 0,5 log/l). El efecto terapéutico positivo (restauración del estado inmunitario y disminución del riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas) se mantuvo estable en todas las dosis diarias estudiadas: de 0,4 g a 1,2 g en 2 a 3 dosis.

La pauta estándar recomendada es tomar Nikavir 0,4 g dos veces al día. Para niños: 0,01-0,02 g por kilogramo de peso en 2 dosis. Se recomienda tomar los medicamentos antirretrovirales antes de las comidas, con un vaso de agua. En caso de lesiones del sistema nervioso central causadas por un retrovirus, la dosis diaria del medicamento es de 1,2 g. En caso de efectos secundarios graves (poco probables), la dosis diaria se reduce a 0,4 g en adultos y a 0,005 g por kilogramo de peso en niños. El tratamiento es ilimitado, con tratamientos intermitentes, si es necesario, durante al menos tres meses.

Nikavir es bien tolerado tanto por adultos como por niños. Los efectos secundarios comunes a otros fármacos antirretrovirales, como náuseas, vómitos, cefaleas, diarrea, mialgia, anemia, trombocitopenia y neutropenia, prácticamente no se observaron en los pacientes durante todo el tratamiento con Nikavir. Además, los resultados de estudios muestran la posibilidad de usar Nikavir en pacientes que desarrollaron intolerancia a la azidotimidina (retrovir, timazida) durante el tratamiento previo. No se observó desarrollo de resistencia a Nikavir con el uso prolongado (más de un año). La baja toxicidad del fármaco abre la posibilidad de su uso como medida preventiva contra el riesgo de infección por VIH.

En vista de lo anterior, hay todos los motivos para considerar a Nikavir un fármaco prometedor para el tratamiento de la infección por VIH, que tiene ventajas significativas sobre fármacos similares utilizados actualmente en la práctica clínica mundial, y la creación de Nikavir es un logro indudable de la ciencia y la tecnología nacionales.

Los medicamentos antirretrovirales nacionales "Nikavir" son entre dos y tres veces más baratos que los extranjeros ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir" de Glaxo Wellcome Inc., "Videx", "Zerit" de Bristol-Myers Squit Corn y otros).

Los resultados del uso de nikavir en una terapia antirretroviral combinada de tres componentes con inhibidores de la transcriptasa inversa (nikavir, videx y el inhibidor no nucleósido viramune) en 25 pacientes adultos resultaron ser muy eficaces y no presentaron efectos secundarios. En los últimos años, el número de agentes antirretrovirales ha aumentado constantemente, y el tratamiento de las personas VIH positivas se ha vuelto complejo y continúa mejorando. Al prescribir la terapia antirretroviral, se distingue entre pacientes con infección por VIH asintomática y sintomática, y entre estos últimos, entre las personas en una etapa avanzada de la enfermedad. Se analizan por separado los enfoques para la prescripción de la terapia antirretroviral en la fase aguda de la enfermedad, así como los principios básicos para la modificación de regímenes ineficaces o de sus componentes individuales.

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Inhibidores de la transcriptasa inversa - análogos de nucleósidos

Los análogos de nucleósidos presentan estructuras ligeramente alteradas de los nucleósidos naturales: timidina, citidina, adenosina o guanosina. Intracelularmente, bajo la acción de enzimas celulares, estos fármacos antirretrovirales se convierten en formas activas de trifosfato, que la transcriptasa inversa del VIH utiliza por error en lugar de los nucleósidos trifosfato naturales para extender la cadena de ADN. Sin embargo, las diferencias en la estructura de los análogos y los nucleósidos naturales impiden la unión del siguiente nucleótido en la cadena de ADN viral en crecimiento, lo que provoca su terminación.

El fármaco antirretroviral más estudiado incluido en el complejo de agentes antivirales es la azidotimidina.

La azidotimidina (3'-azido,2'3'-didesoxitimidina, AZT, zidovudina, retrovir; Glaxo-Smithklein), un fármaco antirretroviral sintético, análogo del nucleósido natural timidina, se propuso para el tratamiento de pacientes con infección por VIH en 1985 y durante mucho tiempo fue uno de los agentes antivirales más eficaces.

En Rusia, el AZT se produce bajo el nombre comercial de timazida. El segundo análogo nucleósido nacional, la fosfazida, también es un derivado de la azidotimidina y está aprobado para su uso generalizado.

Dentro de la célula, el AZT se fosforila a su metabolito activo, el trifosfato de AZT, que inhibe competitivamente la adición de timidina a la cadena de ADN en crecimiento mediante la RT. Al reemplazar el trifosfato de timidina, el trifosfato de AZT bloquea la adición del siguiente nucleótido a la cadena de ADN, ya que su grupo 3'-azido no puede formar un enlace fosfodiéster.

El AZT es un inhibidor selectivo de la replicación del VIH-1 y del VIH-2 en los linfocitos T CD4, macrófagos, monocitos y tiene la capacidad de penetrar el sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica.

El AZT se recomienda para el tratamiento de todos los adultos y adolescentes VIH positivos con recuentos de linfocitos CD4 inferiores a 500/mm³, así como de los niños con infección por VIH. En los últimos años, el AZT se ha utilizado ampliamente para la quimioprofilaxis de la infección perinatal por VIH.

Estos fármacos antirretrovirales se absorben bien por vía oral (hasta un 60%). Su vida media celular es de aproximadamente 3 horas. La experiencia acumulada ha demostrado que la dosis óptima para adultos es de 600 mg al día: 200 mg 3 veces al día o 300 mg 2 veces al día; sin embargo, dependiendo de la fase de la infección por VIH y la tolerancia, puede reducirse a 300 mg al día. Según la mayoría de los investigadores europeos, una dosis de AZT de 500 mg al día también puede considerarse óptima. El AZT se excreta por vía renal, por lo que en pacientes con insuficiencia renal crónica, se deben reducir las dosis.

Para los niños, los medicamentos antirretrovirales se prescriben a razón de 90-180 mg/m2 de superficie corporal cada 6 horas.

Diversos estudios han demostrado que el AZT ralentiza significativamente la replicación del VIH y la progresión de la infección en pacientes con infección por VIH asintomática y sintomática, y mejora la calidad de vida al reducir la gravedad de las infecciones oportunistas y las disfunciones neurológicas. Simultáneamente, aumenta el número de linfocitos T CD4 en el organismo y disminuye la carga viral.

Los efectos secundarios del AZT se relacionan principalmente con la necesidad de dosis altas y la toxicidad para la médula ósea. Entre ellos se encuentran anemia, leucopenia y otros síntomas como fatiga, erupciones cutáneas, cefaleas, miopatía, náuseas e insomnio.

La mayoría de los pacientes desarrollan resistencia al AZT con el uso prolongado (más de 6 meses). Para reducir el desarrollo de cepas resistentes, se recomienda combinar el AZT con otros antirretrovirales.

Actualmente, junto con el AZT, en el tratamiento de la infección por VIH se utilizan otros fármacos antirretrovirales nucleósidos y análogos: didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir y combivir.

La didanosina (2',3'-didesoxiinosina, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) es un fármaco antirretroviral sintético, un análogo del nucleósido de purina desoxiadenosina, y fue el segundo agente antirretroviral aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en 1991.

Después de penetrar en la célula, la didanosina es convertida por enzimas celulares en trifosfato de didesoxiadenosina activo, exhibiendo una pronunciada actividad anti-VIH-1 y anti-VIH-2.

Inicialmente, la ddl se utilizó en pacientes adultos con infección por VIH sintomática en combinación con un tratamiento previo con AZT; posteriormente, se utilizó en combinación con otros antivirales, así como en monoterapia. Dosis recomendadas para adultos: más de 60 kg de peso corporal: 200 mg dos veces al día; menos de 60 kg: 125 mg dos veces al día; niños: 90-150 mg/m² de superficie corporal cada 12 horas.

Actualmente, se propone prescribir ddl (videx) una vez al día a dosis de 400 mg para adultos y 180-240 mg/kg por día para niños.

La eficacia de la monoterapia con ddl de reciente inicio para la infección por VIH es aproximadamente la misma que la de la monoterapia con AZT. Sin embargo, según Spruance SL et al., en pacientes que recibían monoterapia con AZT, el cambio a la monoterapia con ddl fue más eficaz que continuar con AZT. Según Englund J. et al., la ddl, ya sea sola o en combinación con AZT, fue más eficaz que el AZT solo en el tratamiento de la infección por VIH en niños.

Se han obtenido datos que indican que in vitro la didanosina (así como los análogos de citidina - zalcitabina y lamivudina) es más activa contra las células mononucleares de sangre periférica no activadas que en las células activadas, a diferencia de la zidovudina y la estavudina, por lo que es racional utilizar combinaciones.

Los efectos secundarios más graves de la ddl son la pancreatitis, que puede llegar al desarrollo de necrosis pancreática con desenlace fatal, así como las neuropatías periféricas, cuya frecuencia aumenta con el aumento de la dosis. Entre otras manifestaciones negativas, se incluyen la disfunción renal y alteraciones en las pruebas hepáticas. La aparición de síntomas como náuseas, dolor abdominal y aumento de la amilasa o la lipasa indica la interrupción del tratamiento con ddl hasta que se descarte la pancreatitis.

Los medicamentos antirretrovirales como dapsona y ketoconazol deben tomarse 2 horas antes de la ddl, ya que los comprimidos de ddl pueden inhibir la absorción gástrica de dapsona y ketoconazol. Se debe tener precaución al administrar ganciclovir oral concomitantemente con ddl, ya que aumenta el riesgo de pancreatitis.

El desarrollo de cepas de VIH resistentes a ddl ocurre con el uso prolongado. Estudios han demostrado que la combinación ddI/AZT no previene el desarrollo de resistencia viral (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), y la disminución de la sensibilidad al AZT ocurre con la misma frecuencia en pacientes que reciben terapia con AZT o la combinación A3T/ddl.

La zalcitabina (2',3'-didesoxicitidina, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) es un análogo pirimidínico del nucleósido citidina, en el que el grupo hidroxilo en la posición de citidina se sustituye por un átomo de hidrógeno. Tras su conversión al 5'-trifosfato activo por las quinasas celulares, se convierte en un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa.

La DdC se aprobó para su uso en combinación con AZT en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral, y como monoterapia para reemplazar el AZT en personas con infección por VIH progresiva o con intolerancia al AZT. Estudios han demostrado que la combinación de zalcitabina y zidovudina aumentó significativamente el recuento de células CD4+ en más del 50 % con respecto al valor basal y redujo la incidencia de enfermedades definitorias del SIDA y muertes en pacientes con VIH sin tratamiento previo y en pacientes que recibían terapia antiviral. La duración promedio del tratamiento fue de 143 semanas (Equipo de Estudio del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA, 1996).

Sin embargo, aunque grandes ensayos clínicos han demostrado buenos efectos terapéuticos con el uso combinado de ddC y AZT, actualmente se recomienda utilizar ddC en terapia triple que incluya un inhibidor de la proteasa.

La dosis recomendada para adultos y adolescentes es de 0,75 mg x 3 veces al día, para niños menores de 13 años 0,005-0,01 mg/kg de peso corporal cada 8 horas.

Los efectos secundarios comunes incluyen cefalea, debilidad y trastornos gastrointestinales. Estos medicamentos antirretrovirales presentan las complicaciones más características: neuropatías periféricas, que se presentan en pacientes con infección por VIH avanzada en aproximadamente un tercio de los casos. La pancreatitis se presenta en el 1% de las personas que reciben ddC. Las complicaciones poco frecuentes incluyen esteatosis hepática, úlceras en la cavidad oral o el esófago, y miocardiopatía.

Interacciones farmacológicas: El uso combinado de ddC con algunos fármacos (cloranfenicol, dapsona, didanosina, isoniazida, metronidazol, ribavirina, vincristina, etc.) aumenta el riesgo de neuropatías periféricas. La administración intravenosa de pentamidina puede causar pancreatitis, por lo que no se recomienda su uso simultáneo con ddC.

La resistencia a la ddC se desarrolla aproximadamente un año después del tratamiento. El uso concomitante de ddC con AZT no previene el desarrollo de resistencia. Es posible la resistencia cruzada con otros análogos de nucleósidos (ddl, d4T, 3TC) (Directorio de tratamiento del SIDA/VIH de AmFAR, 1997).

La estavudina (2'3'-didehidro-2',3'-desoxitimidina, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) es un fármaco antirretroviral, análogo del nucleósido natural timidina. Es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. La estavudina se fosforila a estavudina-5'-trifosfato por acción de las quinasas celulares e inhibe la replicación viral de dos maneras: inhibiendo la transcriptasa inversa e interrumpiendo la cadena de ADN en formación.

No se recomienda el uso de estavudina junto con zidovudina (AZT), ya que compiten por las mismas enzimas celulares. Sin embargo, Zerit puede utilizarse con éxito en casos en los que el tratamiento con zidovudina no está indicado o debe sustituirse. El efecto terapéutico de la estavudina se potencia cuando se prescribe junto con didanosina, lamivudina e inhibidores de la proteasa. Zerit tiene la propiedad de penetrar en el sistema nervioso central, previniendo el desarrollo de la demencia por VIH.

Dosis para adultos y adolescentes: más de 60 kg de peso - 40 mg x 2 veces al día, 30 - 60 kg de peso - 30 mg x 2 veces al día.

Recientemente, estos medicamentos antirretrovirales han sido aprobados para su uso en la infección por VIH en niños en una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 12 horas para niños que pesen menos de 30 kg.

Los efectos secundarios de Zerit incluyen alteraciones del sueño, erupciones cutáneas, cefaleas y trastornos gastrointestinales. Una manifestación rara, pero muy grave, de toxicidad es la neuropatía periférica dependiente de la dosis. En ocasiones, se observan niveles elevados de enzimas hepáticas.

Los casos de resistencia a d4T fueron raros.

Zerit y Videx han sido aprobados por la FDA como tratamiento de primera línea para la infección por VIH.

Según S. Moreno (2002), la resistencia a la d4T se desarrolla más lentamente que al AZT. Actualmente, se distinguen tres efectos secundarios principales asociados con los trastornos del metabolismo lipídico: lipoatrofia, lipodistrofia y lipohipertrofia. Un estudio mostró diferencias significativas entre la d4T y el AZT en pacientes con lipoatrofia pero sin hipertrofia; otro estudio mostró una frecuencia similar de lipodistrofia durante el tratamiento con d4T y AZT. La administración diaria de d4T (100 mg por comprimido) (Zerit PRC) es conveniente y óptima para la adherencia al tratamiento, además de que puede mejorar los resultados clínicos.

La lamivudina (2',3'-didesoxi-3'-tacitidina, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) se ha utilizado en la infección por VIH desde 1995. Intracelularmente, estos antirretrovirales se fosforilan al 5'-trifosfato activo, con una vida media celular de 10,5 a 15,5 horas. El L-TP activo compite con el trifosfato de desoxicitidina natural por la unión a la cadena de ADN proviral en crecimiento, inhibiendo así la transcriptasa inversa del VIH.

Los medicamentos antirretrovirales tienen una alta biodisponibilidad cuando se toman por vía oral (86%), se excretan por los riñones, se toman a razón de 150 mg dos veces al día (para adultos y adolescentes que pesan más de 50 kg), a los niños menores de 13 años se les prescriben 4 mg/kg de peso cada 12 horas.

Se ha demostrado la sinergia entre la lamivudina y el retrovir. Con la terapia combinada, se retrasa la aparición de cepas de VIH resistentes a la quimioterapia. También se ha observado un buen efecto antiviral al usar ZTS en combinación con d4T e inhibidores de la proteasa. La lamivudina se utiliza con éxito para tratar no solo la infección por VIH, sino también la hepatitis B crónica. La ventaja de la lamivudina sobre otros inhibidores de la transcriptasa inversa es su posibilidad de uso dos veces al día, lo que facilita significativamente la implementación de la terapia combinada.

Se está estudiando el uso de combinaciones de AZT/ZTS y AZT/ZTS/indinavir en la infección por VIH en niños.

La lamivudina tiene una toxicidad mínima. Al tomarla, pueden presentarse síntomas como dolor de cabeza, náuseas, diarrea, neuropatía, neutropenia y anemia.

Se sabe que se formó resistencia al TAR en pacientes que tomaron medicamentos antirretrovirales durante más de 12 semanas.

GlaxoSmithKline también produce medicamentos antirretrovirales combinados, Combivir, un comprimido que contiene dos análogos de nucleósidos: Retrovir (zidovudina) de 300 mg y Epivir (lamivudina) de 150 mg. Combivir se toma un comprimido dos veces al día, lo que simplifica significativamente la implementación de la terapia combinada. Los medicamentos antirretrovirales se combinan bien con otros fármacos y muestran máximas propiedades supresoras en la terapia triple, recomendada para pacientes VIH positivos que inician terapia antiviral o que ya han recibido otros medicamentos antirretrovirales. Combivir ralentiza claramente la progresión de la enfermedad por VIH y reduce la mortalidad.

Los efectos secundarios más comunes de Combivir son dolor de cabeza (35%), náuseas (33%), fatiga/malestar (27%), signos y síntomas nasales (20%), así como manifestaciones directamente relacionadas con su componente zidovudina, como neutropenia, anemia y, con el uso prolongado, miopatía.

No se recomienda el uso de Combivir en niños menores de 12 años, pacientes que pesen menos de 110 libras (aproximadamente 50 kg) o pacientes con insuficiencia renal.

Azidotimidina (retrovir), hivid (zalcitabina), videx (didanosina), lamivudina (epivir), estavudina (zerit) y combivir están aprobados para su uso en nuestro país.

Otro nuevo fármaco del grupo de los análogos de nucleósidos, el abacavir, se encuentra actualmente en ensayos clínicos.

Abacavir o Ziagen (GlaxoSmithKline), fármacos antirretrovirales análogos de la guanosina natural, presentan vías de fosforilación intracelular únicas que los distinguen de los análogos de nucleósidos anteriores. Se administra en dosis de 300 mg dos veces al día. Presenta buena biodisponibilidad por vía oral y penetra en el sistema nervioso central.

Estudios han demostrado que, al usarse solo, el abacavir redujo significativamente la carga viral, y al combinarse con AZT y 3TC, así como con inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), la carga viral se volvió indetectable. Estudios clínicos han demostrado que los pacientes en terapia con ddl o d4T respondieron mejor a la adición de abacavir que quienes recibieron AZT o AZT/3TC.

El abacavir generalmente se tolera bien. Durante su uso, se han presentado reacciones alérgicas (2-5%), neutropenia, erupciones cutáneas, náuseas, dolor de cabeza o abdominal, y diarrea. Sin embargo, las reacciones de hipersensibilidad detectadas indebidamente pueden tener consecuencias graves o incluso la muerte del paciente. Los ensayos clínicos no han revelado ninguna interacción cruzada del abacavir con otros fármacos antirretrovirales.

Se han notificado casos raros de cepas de VIH resistentes con la monoterapia con abacavir durante 12 a 24 semanas, sin embargo, la terapia con AZT o 3TC puede causar resistencia cruzada al abacavir.

El dipivoxil de adefovir (Preveon, Gilead Sciences) es el primer fármaco antirretroviral de este análogo de nucleótido, que ya contiene un grupo monofosfato (adenosín monofosfato), lo que facilita las etapas posteriores de la fosforilación, lo que lo hace más activo contra una amplia gama de células, especialmente las inactivas. El adefovir tiene una vida media prolongada en la célula, lo que permite el uso de fármacos antirretrovirales una vez al día en una dosis de 1200 mg. Se excreta por los riñones. Las interacciones del adefovir con otros agentes antivirales no se han estudiado suficientemente hasta la fecha. Se ha establecido que el adefovir exhibe actividad contra otros agentes virales, como el virus de la hepatitis B y el citomegalovirus (CMV), lo que lo hace prometedor para su uso en pacientes con infección por VIH con hepatitis B viral e infección por CMV.

Se han desarrollado y preparado para pruebas clínicas nuevos medicamentos antirretrovirales de GlaxoSmithKline: Trizivir, que incluye 300 mg de retrovir, 150 mg de epivir y 300 mg de abacavir, y se recomienda su uso en dosis de 1 comprimido 2 veces al día.

La introducción de otro de los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos más potentes, abacavir, en Combivir ayudará a superar el desarrollo de resistencia a Retrovir y Epivir.

La experiencia con combinaciones de dos análogos de nucleósidos ha demostrado que, en general, la terapia combinada de nucleósidos (AZT/ddl, AZT/ddC o AZT/3TC) es más efectiva que la terapia mono-AZT o ddl, pero los análogos de nucleósidos tienen desventajas: la transcriptasa inversa del VIH muta rápidamente y se vuelve insensible a los fármacos, lo que a su vez puede causar efectos secundarios, por lo que es necesario utilizar inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos con inhibidores de otras enzimas del VIH, en particular, inhibidores de la proteasa C.