Medicamentos antirretrovirales

Los medicamentos antirretrovirales deben ser iniciados por el paciente según las indicaciones clínicas y de laboratorio.

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¿Cuál es el papel de la hidroxiurea?

La hidroxiurea es de gran interés, por lo que los estudios continuarán evaluando su posible función como asistente de terapia antiviral. La hidroxiurea se ha usado como un componente de varios modos de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), especialmente aquellos que contienen didanosina (ddl), con los que tiene un efecto sinérgico contra el VIH.

Este nuevo enfoque de la terapia antirretroviral desarrolla una inhibición selectiva de la ribonucleótido reductasa celular de hidroxiurea. La inhibición de la ribonucleasa reductasa reduce significativamente los grupos de trifosfato de dioxirribonucleósidos intracelulares. Como tal, aunque no es un agente antirretroviral hidroxiurea primaria, que inhibe la replicación del VIH indirectamente mediante el bloqueo de la transcriptasa inversa, que depende de la trifosfato dioksiribonukleozidnogo intracelular como sustrato.

Algunos estudios clínicos demuestran in vitro e in vivo la eficacia de la hidroxiurea para suprimir la replicación del VIH cuando se usa en combinación con ddl y otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los estudios también sugieren que la capacidad de la hidroxiurea para limitar el número de linfocitos T CD4 + de las células diana también puede contribuir a la actividad de este fármaco in vivo en combinación con fármacos antirretrovirales.

Los estudios preliminares muestran que los regímenes que contienen hidroxiurea inhiben sustancialmente la replicación viral si comienzan en el período de seroconversión primaria al VIH (ver a continuación). Al menos un paciente tuvo un pequeño grupo de muy bajo depósito proviral en la sangre periférica durante el tratamiento con hidroxiurea inhibidores, ddl y de la proteasa y mantenido una carga viral indetectable después de la interrupción de la terapia HAART. En otro grupo, se informó que dos pacientes que tomaron solo ddl e hidroxiurea tuvieron un síndrome de abstinencia luego de la interrupción del tratamiento. El tercer grupo, sin embargo, descubrió que el ARN del VIH en el plasma volvía rápidamente a un nivel alto después del cese de TARGA con o sin hidroxiurea durante la infección primaria por VIH. Sin embargo, un paciente en este estudio tenía menos de 50 copias de ARN del VIH en ml de plasma durante 46 semanas después del cese del TARGA. Este caso sugiere que la terapia temprana puede ocasionalmente inducir una "remisión" de la replicación del VIH.

También tiene sentido investigar el efecto potencial de la hidroxiurea en el reservorio de VIH en pacientes que alcanzaron un nivel de ARN plasmático indetectable en TARGA. La hidroxiurea es una molécula relativamente pequeña que puede penetrar en la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, también es capaz de cruzar la barrera de los testículos sanguíneos.

Además, estos fármacos antirretrovirales pueden inhibir significativamente el proceso de transcripción inversa parcial dentro de la duración total de la transcripción inversa, el paso necesario para la integración viral en el genoma del huésped. Si la transcriptasa inversa está retenida normalmente en algunos reservorios celulares del sistema reproductor, así como en otros conjuntos de células, hidroxiurea puede retrasar aún más la transcripción inversa y la inferior integración proviral en las células del sistema reproductor. Esta hipótesis sugiere que la hidroxiurea puede ser el principal candidato para reducir o detener el desarrollo de reservorios provirus del VIH y el virus replicante.

Estudios recientes evaluaron los inhibidores de hidroxiurea, ddl y proteasa durante la infección aguda por VIH. Este régimen condujo a viremia indetectable (en ensayos clínicos) y redujo significativamente los linfocitos T CD4 + infectados de forma latente en algunos de estos pacientes. Otros estudios han demostrado, sin embargo, que TARGA sin hidroxiurea en la infección por VIH también permite que la mayoría de los pacientes logren ARN vírico indetectable en plasma y puede reducir el reservorio latente de linfocitos T. Este enfoque, utilizando el análogo nucleósido de abacavir y el inhibidor de la proliferación de linfocitos del ácido micofenólico, también puede alterar la replicación residual del VIH.

Uno de los métodos de inmunoterapia en la interrupción del TARGA es el método PANDA, que incluye hidroxiuria, que no causa la mutación del VIH y es ddl compensadora, su causa. Por lo tanto, se monitorea la terapia HAART intermitente. Los autores (Lor F. Et al., 2002) notaron un aumento en el nivel de interferón. Este método de acción se puede comparar con una vacuna "terapéutica", que como un antígeno específico induce células T.

Autowaction

• pacientes sin terapia debido a una carga viral alta sin respuesta inmune al VIH
• En el contexto de TARGA por debajo del umbral, el nivel de VIH no puede estimular la inmunidad específica contra el VIH
• los pacientes durante la interrupción de HAART pueden, debido al efecto de refuerzo, aumentar la respuesta inmune
• El panda causa una respuesta inmune específica, ya que la cantidad de VIH está por encima de un nivel umbral que puede aumentar la respuesta inmune celular, pero la carga viral está por debajo del nivel umbral.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

(NNRTI) es la clase más nueva de sustancias que detienen la replicación del VIH. Estos medicamentos antirretrovirales actúan en las mismas etapas del proceso que los inhibidores nucleósidos de la RT, pero de una manera diferente. No se integran en la cadena de ADN en crecimiento, sino que se unen directamente a la transcriptasa inversa, cerca de su sitio catalítico, evitando la conversión del ARN del VIH en ADN. Cada uno de los medicamentos de esta clase tiene una estructura única, pero todos suprimen la replicación del VIH-1 solamente, pero no son activos contra el VIH-2.

La restricción principal de la MPIOT como monoterapia debido al rápido desarrollo de resistencia viral, se puede formar una resistencia cruzada a varios virus NNRTIs (pero no a nucleósidos inhibidores de la RT), que se asocia con la aparición de mutaciones en RT. Los NNRTI son sinérgicos con la mayoría de los análogos de nucleósidos y los inhibidores de proteasa. Que permite un uso más rápido de ellos en terapia de combinación.

Actualmente, tres NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) se usan en la práctica mundial para la terapia de la infección por VIH.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn): medicamentos antirretrovirales, están disponibles en tabletas de 100 mg, la dosis diaria es de 1200 mg (400 mg x 3); 51% de la droga se excreta en la orina, 44% - con heces.

Delavirdina es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 reprimirla. Dado que el metabolismo de muchos de los medicamentos más comunes también se asocia con el citocromo, delavirdina tiene una interacción fármaco marcado, por ejemplo, fenobarbital, cimetidina, ranitidina, tsizanrinom et al. Delavirdina recepción simultánea y DDL redujo las concentraciones plasmáticas como una sustancia y otro, por lo Delavirdine debe tomarse una hora antes o después de tomar ddl. En contraste, la coadministración de delavirdina, indinavir o saquinavir y aumenta los niveles de plasma protsazy inhibidores, se recomienda reducir las dosis de estos agentes cuando se usan junto con delavirdipom. No se recomienda el uso en combinación con rifabutina delavirdina y rifampiiin.

La manifestación más típica de la toxicidad de delavirdina es una erupción.

Nevirapina (Viramune, Behringer Ingelheim) - forma de dosificación - comprimidos 200 mg y suspensión para administración oral. La nevirapina se combina directamente con la trapscriptasa inversa, causando la destrucción del sitio catalítico de la enzima y bloqueando la actividad de la polimerasa dependiente del ARN y el ADN. La nevirapina no compite con los nucleósidos trifosfatos. Los medicamentos antirretrovirales penetran en todos los órganos y tejidos, incluida la placenta y el sistema nervioso central. Se toma de acuerdo con el esquema: los primeros 14 días - 200 mg x una vez al día, luego 200 mg 2 veces al día. Metabolizado por el sistema del citocromo P450. Inducir sus enzimas; 80% de la sustancia se excreta en la orina. 10% con heces

Se sabe que con ionoterapia a nevirapina, se forman rápidamente cepas resistentes de VIH, por lo tanto, se recomienda utilizar estos fármacos antirretrovirales solo en la terapia compleja con medicamentos antirretrovirales. Existe evidencia del uso combinado de nevirapina ddl o AZT / ddl en niños con infección por VIH sintomática. Los resultados del estudio mostraron que, en general, la terapia de combinación estaba bien distorsionada, sin embargo, a veces los pacientes que recibían nevirapina tenían que interrumpir el tratamiento debido a erupciones severas en la piel. Se están realizando estudios clínicos, pero se sigue estudiando la eficacia de la nevirapina en la prevención de la infección perinatal por VIH.

Viramune (nevirapina) es altamente eficaz tanto en la terapia de combinación antirretroviral primaria como en la de apoyo. Es muy importante que viramune sea altamente efectivo tanto en pacientes con resistencia desarrollada a inhibidores de proteasa como en pacientes con intolerancia a este grupo de medicamentos. Cabe señalar que estos medicamentos antirretrovirales, al normalizar el metabolismo de las grasas, reducen los efectos secundarios de los inhibidores de la proteasa.

Viramune es bien tolerado por pacientes con uso prolongado, hay experiencia de uso por más de 7 años:

• El rango de efectos indeseables es predecible.
• No afecta el estado mental y no causa lipodistrofia.
• La dosis diaria para el mantenimiento de la terapia combinada es de 2 tabletas una o dos veces al día, una tableta.
• La recepción no depende de la recepción y la naturaleza de la comida.
• Viramune es altamente efectivo en la terapia de combinación antirretroviral inicial y de apoyo en niños y adultos, tanto con carga viral baja como alta; es altamente efectivo y más económico en la prevención de la transmisión perinatal de la infección por VIH-1; Es efectivo en pacientes con resistencia desarrollada a inhibidores de proteasa; no tiene resistencia cruzada a inhibidores de proteasa e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Viramune® tiene una biodisponibilidad única: más del 90%; penetra rápidamente en todos los órganos y tejidos, incluyendo la placenta, el sistema nervioso y la leche materna.

Amplias posibilidades de combinación en los esquemas con casi todos los medicamentos antirretrovirales y preparaciones para el tratamiento de infecciones oportunistas.

En estudios realizados P.Barreiro et al., 2000, evaluó la eficacia y seguridad de transición de la proteasa inhibidores de nevirapina en pacientes con carga viral de menos de 50 células por ml. De los 138 pacientes observados que han tenido la carga viral y son recibidas dentro de los 6 meses de regímenes de tratamiento que incluyen inhibidores de la proteasa, 104 fueron cambiados a la nevirapina, y 34 continuaron recibiendo tratamiento para el primero. Los autores concluyeron que la sustitución de los inhibidores de la proteasa nevirapina es seguro en términos virológicos, e inmunológicamente, proporciona una mejora significativa en la calidad de vida y la mitad de los pacientes mejora los cambios corporales asociados a la lipodistrofia en los 6 meses de la recepción, aunque el nivel de trastornos de los lípidos en el suero se mantiene sin cambios . En otro estudio, realizado por RuizL. Et al., 2001, encontraron que los regímenes de tratamiento relacionados con IP, incluida la nevirapina, demostraron ser una alternativa efectiva para los pacientes. La triterapia neuromuscular basada en neuropina logró niveles controlados de ARN del VIH y mejoró la respuesta inmunológica después de 48 semanas de seguimiento en los pacientes. El cambio a nevirapina mejoró significativamente el perfil lipídico en el grupo A, aunque no hubo diferencia entre los grupos al final del estudio.

La nevirapina es altamente efectiva y económica para prevenir la transmisión vertical del VIH de la madre al feto. El costo del tratamiento es aproximadamente 100 veces más económico que otros regímenes de tratamiento (ver a continuación). Al mismo tiempo, la frecuencia de transmisión del VIH disminuye entre 3 y 4 veces. Estos medicamentos antirretrovirales no tienen resistencia cruzada con inhibidores de la proteasa y análogos de nucleósidos, y son bien tolerados para el uso a largo plazo.

Interacción con análogos de nucleósidos (nevirapina AZT, didanosina o hividom) e inhibidores de proteasa (saquinavir y indinavir) no requiere corrección régimen de dosificación.

Con el uso combinado de nevirapina con inhibidores de la proteasa, anticonceptivos orales, rifabutina, rifampicina, las concentraciones plasmáticas de estas sustancias disminuyen y, por lo tanto, se requiere una monitorización cuidadosa.

En la 7ª Conferencia, sobre retrovirus e infecciones oportunistas (San Francisco, 2000), se informó sobre la conveniencia de combinar nevirapina con un combivir. Se ha demostrado que Combivir / nevirapina tiene una actividad significativamente mayor que el régimen que contiene combivir y nelfinavir. En pacientes que recibieron una combinación de combinación de virovir y nevirapina, 6 meses después del inicio de la terapia, el nivel de carga viral se redujo sustancialmente, hasta indetectable y el nivel de células CD aumentó. En este caso, a los pacientes se les prescribió un tratamiento con una carga viral inicial superior a 1500 copias de ARN en ml antes del desarrollo del SIDA. Cabe señalar que el 39% de los tratados eran usuarios de drogas inyectables y no habían recibido terapia antirretroviral antes de esta terapia. En comparación con los pacientes que recibieron nelfinavir con una combinación, en los pacientes la combinación de nevirapina + combivir con menor frecuencia produjo efectos secundarios y rara vez tuvo que cancelarse debido a su mejor tolerabilidad. Sin embargo, de acuerdo con los datos generalmente aceptados, el nelfinavir en contraste con la nevirapina tiene efectos secundarios menos pronunciados de la acción. En vista de esto, es posible recomendar 2 esquemas de forma alternativa o secuencial.

Otros NNRTIs están bajo ensayos clínicos incluyendo nihlovirid - antirretrovirales inhibidores no competitivos de VIH-1, son únicos en la estructura, tienen la misma para todos mecanismo NNRTIs de acción, que se caracteriza por el rápido desarrollo de resistencia viral.

DuPont-Merk Company ha desarrollado un nuevo inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), que tiene una vida media larga (40-55 horas) en conexión con lo que es posible en una dosis de admisión única de 600 Mr / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Actualmente, efavirenz está aprobado para su uso en Rusia.

Estos medicamentos antirretrovirales se introdujeron en 1998. En combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa, efavirenz fue más efectivo que los inhibidores de la proteasa y la nevirapina. Efavirenz inhibe el VIH más rápidamente y durante hasta 144 semanas.

La ventaja de usar efavirenz antes de otras drogas es su larga vida media (48 horas). Efavirenz es bien tolerado. El efecto secundario inicial sobre el sistema nervioso central se reduce notablemente después de las primeras semanas de tratamiento. J.van Lunzen (2002) ofrece una nueva forma del medicamento: 600 mg en una tableta, que se toma una vez al día, en lugar de 3 tabletas de 200 mg. Esto facilita la recepción y reduce el factor de olvido, lo que mejora la adherencia a la terapia.

En un estudio especial (ensayo de Montana, ANRS 091), se propone combinar una nueva droga, la emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg y efavirenz 600 mg una vez. Todos los medicamentos se administran antes de acostarse. En el 95% de los pacientes, después de 48 semanas, el nivel de carga viral disminuyó, y el nivel de linfocitos T CD4 aumentó en 209 células.

Drogas antiretrovirales nacionales

Azidotimidina nacional (timazid) producido en cápsulas de 0,1 g y se recomienda para su uso en situaciones en las que la aplicación mostrada regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Uno de los fármacos más eficaces es fosfazida doméstica, que se emite por la "Asociación AZT" bajo el nombre comercial Nikavir (5 '-H-fosfonato azidotimidina sal de sodio), 0,2 g tabletas Nikavir refiere a una clase de inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH. Los medicamentos antirretrovirales están protegidos no solo por los rusos, sino también por las patentes extranjeras.

Nikavir similar al utilizado ampliamente para el tratamiento de la infección por VIH azidotimidina (Timazid, Retrovir) en su estructura química, mecanismo de acción, la actividad antiviral, sin embargo, mucho menos tóxico para el cuerpo (6-8 veces), y tiene un efecto prolongado, es decir, más tiempo persiste en la sangre en la concentración terapéutica, lo que hace posible asumir un patrón de su administración una vez al día.

En la etapa de ensayos preclínicos, también se demostró que la biodisponibilidad y la bioequivalencia del nicavir son comparables con la azidotimidina: no tiene mutagénico. Efecto dañino para el ADN, carcinogénico y alérgico. Se observó un efecto adverso sobre el desarrollo del feto durante el embarazo solo con el uso de vides terapéuticas de 20 veces (no se observaron dosis terapéuticas 10 veces mayores).

Los resultados de las pruebas mostraron la alta eficacia terapéutica de nicavir en pacientes que usaron medicamentos antirretrovirales tanto en monoterapia como en terapia de combinación. Un aumento en los niveles de linfocitos CD4 en un promedio de 2-3 veces, una disminución media en el nivel de ARN del VIH (carga viral) fue 3-4 veces mayor (en más de 0.5 log / l en la gran mayoría de los pacientes (73.2%) ), que tomó nicavir. El efecto terapéutico positivo (restauración del estado inmune y reducción de la amenaza del desarrollo de enfermedades oportunistas) fue estable en todas las dosis diarias estudiadas: de 0,4 g a 1,2 g en 2-3 dosis.

Como estándar, se recomienda un régimen para la administración de niacavir a 0.4 g dos veces al día. Para niños: 0,01-0,02 g por kilogramo de peso en 2 dosis divididas. Se recomienda tomar medicamentos antirretrovirales antes de las comidas y beber con un vaso de agua. En las lesiones del sistema nervioso central fármaco retroviral administra en una dosis diaria de 1,2 g Cuando se expresa eventos adversos (poco probable), la dosis diaria reducida a 0,4 g para adultos y hasta 0.005 gramos por kilogramo de peso corporal en los niños. El curso de tratamiento: cursos ilimitados, si es necesario, intermitentes durante al menos tres meses.

Nicavir es bien tolerado no solo por adultos, sino también por niños. Comunes a otros efectos secundarios de los medicamentos antirretrovirales, tales como náuseas, vómitos, dolor de cabeza, diarrea, mialgia, anemia, trombocitopenia, neutropenia casi no se observa en los pacientes durante todo el período de aplicación Nikavir. Además, los resultados de los estudios muestran la posibilidad de utilizar nicavir para pacientes que desarrollaron una intolerancia a la azidotimidina (retrovir, tiazida) en el transcurso de la terapia previa. No hubo desarrollo de resistencia a nicavir por una admisión larga (más de un año). La baja toxicidad del fármaco abre la posibilidad de utilizarlo como agente preventivo en el riesgo de infección por VIH.

En vista de lo anterior, hay muchas razones para creer Nikavir prometedor fármaco para el tratamiento de la infección por el VIH, que tiene ventajas significativas sobre medicamentos similares utilizados en la actualidad en el mundo de la práctica clínica y la creación de Nikavir - logro indudable de la ciencia y la tecnología nacional.

Antirretrovirales domésticos "Nikavir" 2-3 veces más barato extranjera ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit maíz y otros).

Resultados de la aplicación de Nikavir una terapia antirretroviral de combinación ternaria con inhibidores de la transcriptasa inversa: Nikavir, Videx y Viramune inhibidor no nucleósido en 25 pacientes adultos demostraron ser muy eficaces y no va acompañado de efectos secundarios. En los últimos años, el número de medicamentos antirretrovirales aumenta constantemente, el tratamiento de las personas VIH positivas se está volviendo complejo y continúa mejorando. Al designar la terapia antirretroviral, se asignan pacientes con infección por VIH asintomática y sintomática, y entre estos últimos, la categoría de personas con enfermedad avanzada. Los enfoques para la designación de la terapia antirretroviral en la fase aguda de la enfermedad, así como los principios básicos para cambiar los regímenes ineficaces o sus componentes individuales, se consideran por separado.

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Inhibidores de la transcriptasa inversa - análogos de los nucleósidos

Los análogos de nucleósidos tienen una estructura ligeramente alterada de nucleósidos naturales: timidina, citidina, adenosina o guanosina. Intracelularmente, bajo la acción de las enzimas celulares, estos fármacos antirretrovirales se convierten en formas de trifosfato activo, que la transcriptasa inversa del VIH usa por error en lugar de los nucleósidos trifosfato naturales para extender la cadena de ADN. Sin embargo, las diferencias en la estructura de análogos y nucleósidos naturales hacen que sea imposible unir el siguiente nucleótido en la cadena creciente del ADN viral, lo que conduce a su terminación.

El fármaco antirretroviral más estudiado incluido en un complejo de agentes antivirales es la azidotimidina.

(Dideoksitimidin 3'-azido-2'3' , AZT, zidovudina, Retrovir; Glaxo-Smithklein) AZT - sintético drogas, análogos de la timidina nucleósido natural de anti-retroviral - se ha propuesto para el tratamiento de pacientes con infección por VIH en 1985 y por un largo tiempo fue uno de los agentes antivirales más efectivos.

En Rusia, AZT está disponible comercialmente como tiazida. La segunda fosfazida análoga nucleósida interna también es un derivado de la azidotimidina, también está aprobada para una amplia aplicación.

Dentro de la célula, AZT se fosforila, convirtiéndose en un metabolito activo AZT trifosfato, que inhibe competitivamente la adición de timidina a la cadena de ADN en crecimiento, llevada a cabo por RT. Al reemplazar el trifosfato de timidina, el trifosfato de AZT bloquea la adición del siguiente nucleótido a la cadena de ADN, ya que su grupo 3'-azido no puede formar un enlace fosfodiéster.

AZT yavpyaetsya inhibidor selectivo de la replicación del VIH-1 y VIH-2 en las células CD4 linfocitos T, macrófagos, monocitos, es capaz de penetrar en el SNC a través de la barrera sangre-cerebro.

El AZT se recomienda para el tratamiento de todos los adultos y adolescentes VIH positivos con un recuento de linfocitos C0 de menos de 500 / mm3, así como de los niños con infección por VIH. En los últimos años, el AZT se usa ampliamente con el propósito de la quimioprofilaxis de la infección perinatal por VIH.

Estos medicamentos antirretrovirales se absorben bien cuando se toman por vía oral (hasta 60%). La vida media de la célula es de aproximadamente 3 horas. La experiencia ha demostrado que la dosis óptima para los adultos es de 600 mg por día: 200 mg x 3 veces o 300 mg x 2 veces por día, pero, dependiendo de la etapa de la infección por VIH, la tolerancia se puede reducir a 300 mg / día. Según la mayoría de los investigadores europeos, la dosis de AZT 500 mg por día también se puede considerar como óptima. El AZT es excretado por los riñones, por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal crónica, las dosis deben reducirse.

A los niños se les administran medicamentos antirretrovirales a razón de 90-180 mg / m2 de superficie corporal cada 6 horas.

Nuestros estudios han demostrado que el AZT es clara desaceleración de la replicación del VIH y la progresión de la infección por VIH en pacientes con infección por VIH asintomática y sintomática y mejora la calidad de vida, la reducción de la gravedad de las infecciones oportunistas, y disfunciones neurológicas. En este caso, el cuerpo aumenta la cantidad de células T CD4 y reduce el nivel de carga viral.

Los efectos secundarios de AZT se relacionan principalmente con la necesidad de utilizar grandes dosis y toxicidad para la médula ósea. Entre ellos hay anemia, leucopenia y otros síntomas: fatiga, erupciones cutáneas, dolores de cabeza, miopatías, náuseas e insomnio.

La resistencia a AZT se forma en la mayoría de los pacientes con ingreso a largo plazo (más de 6 meses). Para reducir la producción de cepas resistentes, se recomienda el uso de AZT en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Actualmente, junto con AZT en el tratamiento de la infección por VIH, se usan otros análogos de fármacos y análogos de nucleósidos: didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir y combivir.

Didanosina (2', 3'-didesoxiinosina, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - agentes antirretrovirales sintéticos, análogos de nucleósidos de purina desoxiadenosina era segundo agente antirretroviral aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en 1991 años.

Después de la penetración en la célula, la didanosina se convierte mediante enzimas celulares en didesoxiadenosina trifosfato activo, que muestra una pronunciada actividad anti-VIH-1 y anti-VIH-2.

Inicialmente se usó ddl en pacientes adultos con infección sintomática por VIH en combinación con terapia con AZT, que se inició antes, más tarde se usó en combinación con otros agentes antivirales, así como también en monoterapia. Dosis recomendadas para adultos: más de 60 kg de peso corporal - 200 mgx2 veces al día, menos de 60 kg - 125 mg x 2 veces al día, para niños 90-150 mg / m2 de superficie corporal cada 12 horas.

Actualmente, se sugiere que ddl (vidix) prescriba una vez al día 400 mg de adultos y 180-240 mg / kg por día para niños.

La eficacia de la primera dl-monoterapia iniciada de la infección por VIH es aproximadamente la misma que la de la monoterapia con AZT. Sin embargo, de acuerdo con Spruance SL et al. En pacientes que recibieron monoterapia con AZT, la transición a ddl-monoterapia fue más efectiva que el uso continuado de AZT. De acuerdo con Englund J. Et al., Ddl, solo o en combinación con AZT. Fue más efectivo que un AZT en el tratamiento de la infección por VIH en niños.

Hay evidencia de que la didanosina in vitro (y análogos de citidina - zalcitabina, y lamivudina) más activos contra las células no activadas mononucleares de sangre periférica que en células activadas, en contraste con AZT y estavudina, por lo tanto el uso eficiente de combinaciones.

Los efectos secundarios más graves de ddl son pancreatitis, hasta el desarrollo de necrosis pancreática con un desenlace fatal, así como neuropatías periféricas, su frecuencia aumenta al aumentar la dosis. Entre otras manifestaciones negativas se encuentran las violaciones de la función renal, cambios en las pruebas hepáticas. La aparición de síntomas como náuseas, dolor abdominal, aumento de amilasa o lipasa son indicaciones de una interrupción en la terapia con ddl antes de que se excluya la pancreatitis.

Los medicamentos antirretrovirales como la dapsona y el ketoconazol deben tomarse 2 horas antes de la administración de ddl, ya que los comprimidos de ddl pueden inhibir la absorción gástrica de dapsona y ketoconazol. Se debe tener precaución cuando se combina ganciclovir oral con ddl, ya que esto aumenta el riesgo de pancreatitis.

El desarrollo de cepas de VIH resistentes a ddl ocurre con el ingreso prolongado. Los estudios han demostrado que la combinación de ddI / AZT no impidió la aparición de resistencia viral (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie sensibilidad a AZT desarrolla con igual frecuencia en pacientes tratados con terapia AZT o una combinación de A3T / ddl.

DdC (2', Z' didesoxicitidina, ddC, Hivid; Hoffmann-La Roche) - análogo de nucleósido de pirimidina de citidina en los que el grupo hidroxilo sustituido átomo de hidrógeno posición zu. Después de la conversión en el 5'-trifosfato activo bajo la acción de quinasas celulares, se convierte en un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa.

DdC, se aprobó para su uso en combinación con AZT en pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral, así como monoterapia AZT para el reemplazo en pacientes con infección por VIH avanzada o intolerante a AZT. Los estudios han demostrado que la combinación de zalcitabina y zidovudina aumentó significativamente el contenido de las células CD4 + más de 50% del valor basal, disminución de estados de frecuencia de definir un diagnóstico de SIDA y la muerte en los pacientes infectados por el VIH no tratados y en pacientes que reciben antiviral terapia. La duración de la terapia promedió 143 semanas (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Sin embargo, aunque extensos ensayos clínicos han demostrado un buen efecto terapéutico cuando se combinan con ddC y AZT, actualmente se recomienda el uso de ddC en terapia triple, incluido un inhibidor de la proteasa.

La dosis recomendada para adultos y adolescentes es de 0.75 mg x 3 veces al día, los niños menores de 13 años 0.005-0.01 mg / kg de peso corporal cada 8 horas.

Los efectos secundarios frecuentes son dolor de cabeza, debilidad, trastornos gastrointestinales. Estos medicamentos antirretrovirales tienen las complicaciones más características: neuropatías periféricas, que ocurren en pacientes con infección por VIH avanzada en aproximadamente 1/3 de los casos. El 1% de las personas que reciben ddC desarrollan pancreatitis. Raramente se encuentran complicaciones: esteatosis del hígado, úlceras de la cavidad oral o del esófago, miocardiopatía.

Las interacciones farmacológicas: el uso combinado con ciertos fármacos ddC (. Cloranfenicol, dapsona, didanosina, isoniazida, metronidazol, ribavirina, vincristina etc.) aumenta el riesgo de neuropatías periféricas. La administración intravenosa de pentamidina puede causar pancreatitis, por lo que no se recomienda su uso simultáneamente con ddC.

La resistencia a ddC se desarrolla dentro de aproximadamente un año de tratamiento. Compartir ddC con AZT no evita el desarrollo de resistencia. La resistencia cruzada es posible con otros análogos de nucleósidos (ddl, d4T, ZTS) (directorio de tratamiento de SIDA / VIH de AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-dideshidro-2', 3'-desoxitimidina, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antirretrovirales nukleozidatimidina análogos naturales. Es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. Stavudine, estavudina fosforilada en el 5'-trifosfato mediante cinasas celulares e inhibir la replicación viral en dos formas: mediante la inhibición de la transcriptasa inversa y ADN formado por la interrupción del circuito.

No se recomienda el uso de estavudina junto con zidovudina (AZT), t. Compiten por las mismas enzimas celulares. Sin embargo, zerite puede usarse con éxito en casos en que la terapia con zidovudina no esté indicada o deba ser reemplazada. El efecto terapéutico de la estavudina aumenta cuando se administra junto con didanosina, lamivudina e inhibidores de la proteasa. Zerit tiene la capacidad de penetrar el sistema nervioso central, previniendo el desarrollo de la demencia por VIH.

Dosis para adultos y adolescentes: más de 60 kg de peso -40 mg x 2 veces al día, 30-60 kg de peso-30 mg x 2 veces al día.

Recientemente, estos medicamentos antirretrovirales han sido aprobados para su uso en la infección por VIH en niños a una dosis de 1 mg / kg de cuerpo cada 12 horas con un niño que pesa menos de 30 kg.

Entre los efectos secundarios de la zeritis, hay violaciones del sueño, erupciones cutáneas, dolores de cabeza, trastornos digestivos. Una manifestación de toxicidad rara, pero más severa es la neuropatía periférica dependiente de la dosis. A veces hay un aumento en el nivel de enzimas hepáticas.

La aparición de d4T - resistencia fue rara.

Zerit y videix fueron aprobados por la FDA como terapia de primera línea para la infección por VIH.

Según S. Moreno (2002), la resistencia a d4T se desarrolla más lentamente que a AZT. Actualmente, hay tres efectos secundarios principales asociados con el metabolismo de los lípidos deteriorados: lipoatrofia. Lipodistrofia y lipohipertrofia. Un estudio mostró diferencias significativas entre d4T y AZT en pacientes con lipoatrofia, pero sin hipertrofia, otro estudio mostró una frecuencia similar de lipodistrofia en el tratamiento de d4T y AZT. La forma d4T para tomar 1 vez al día (100 mg por tableta) (zerit PRC) es conveniente y es óptima para la adherencia y puede mejorar los resultados clínicos.

La lamivudina (2 ', 3'-didesoxi-3'-taacitidina, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) se ha utilizado en la infección por VIH desde 1995. Intracelularmente, estos fármacos antirretrovirales se fosforilan en el 5'-trifosfato activo con una vida media de 10.5 a 15.5 horas desde la célula. El L-TP activo compite con el desoxicitidina trifosfato natural por su unión a la cadena creciente del ADN provírico, lo que inhibe el VO del VIH.

Los fármacos antirretrovirales exhiben biodisponibilidad oral elevada (86%), los riñones mostradas, recibieron 150 mg dos veces al día (para adultos y adolescentes mayores de 50 kg), los niños de hasta 13 años asignados a 4 mg / kg de peso corporal cada 12 horas.

El sinergismo de lamivudina y retrovir ha sido establecido. Cuando la terapia combinada se retrasa, surgen cepas de VIH resistentes a la quimioterapia. También se observó un buen efecto antiviral cuando se usó ZTS en combinación con d4T e inhibidores de proteasa. Lamivudina se ha utilizado con éxito para el tratamiento de no sólo VIH, sino también de la hepatitis crónica B. La ventaja de lamivudina en comparación con otros inhibidores de la transcriptasa inversa es la capacidad de utilizar 2 veces al día, lo que facilita en gran medida la terapia de combinación.

Se está estudiando el uso de combinaciones de AZT / ZTS y AZT / ZTS / indinavir en la infección por VIH en niños.

La toxicidad de lamivudina es mínima. Cuando ingresa, se pueden observar síntomas como dolor de cabeza, náuseas, diarrea, neuropatía, neutropenia, anemia.

Se sabe que la resistencia a ZTS se formó en pacientes que tomaron medicamentos antirretrovirales durante más de 12 semanas.

GlaxoSmithKline Company también produce antirretrovirales kombinirovannnye - Combivir, una tableta que comprende dos analógico-Retrovir nucleósidos (zidovudina) - 300 mg y Epivir (lamivudina) - 150 mg. Combivir se toma por 1 pestaña. Dos veces al día, lo que simplifica en gran medida la realización de la terapia combinada. Los fármacos antirretrovirales son bien combinados con otros fármacos, y para ejercer las máximas propiedades supresoras en la terapia triple es recomendado para pacientes con VIH que inician la terapia antiviral, o que ya reciben otros antirretrovirales. Combivir claramente ralentiza la progresión de la enfermedad del VIH y reduce la mortalidad.

El más frecuente Combivir efectos secundarios son dolor de cabeza (35%), náuseas (33%), fatiga / malestar (27%), signos y síntomas (20%) nasales, así como los síntomas asociados directamente con su zidovudina miembro, tal como neutropenia, anemia, con uso prolongado - miopatía.

Combivir no se recomienda para niños menores de 12 años, pacientes que pesen menos de 110 libras (alrededor de 50 kg), pacientes con insuficiencia renal.

AZT (Retrovir), Hivid (ddC), didanosina (ddI), lamivudina (Epivir), estavudina (Zerit), Combivir, aprobado para su uso en nuestro país.

En la actualidad, otro nuevo fármaco del grupo de análogos de nucleósidos, abacavir, ha sido probado clínicamente.

Abacavir, o Ziagen (GlaxoSmithKline) - medicamentos antirretrovirales, los análogos de guanosina natural, tiene una forma única de la fosforilación intracelular, que lo distingue de los análogos de nucleósidos anteriores. Se toma en una dosis de 300 mg x 2 veces al día. Tiene buena biodisponibilidad cuando se toma por vía oral, es capaz de penetrar el sistema nervioso central.

Los estudios han encontrado que la monoterapia abacavir redujo significativamente la carga viral, y en combinación con AZT y ZTS, y un inhibidor de proteasa (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) los niveles se convirtió en la carga viral indetectable. Los estudios clínicos han demostrado que los pacientes en ddl - o d4T - se preocupan más sensible a la adición de abacavir que los que recibieron AZT o AZT / CCTV.

La tolerabilidad de abacavir es generalmente buena. Cuando se aplica a veces producido reacciones alérgicas (2-5%), neutropenia, erupción cutánea, náuseas, dolor de cabeza y dolor abdominal, diarrea, sin embargo reacciones de hipersensibilidad prematura identificados pueden conducir a consecuencias graves o incluso la muerte del paciente. Los ensayos clínicos realizados no revelaron ninguna interacción cruzada de abacavir con otros medicamentos antirretrovirales.

Cuando se administró monoterapia con abacavir durante 12-24 semanas, se observaron casos raros de formación de cepas de VIH resistentes, sin embargo, la terapia con AZT o la terapia ZTS pueden causar resistencia cruzada al abacavir.

Adefovir-adefovir (Preveon, Gilead Sciences) - la primera analógico antirretrovirales de nucleótidos que ya contiene en su grupo de composición monofosfato (monofosfato de adenosina), que facilita las etapas posteriores de la fosforilación, lo que hace que sea activo contra un amplio espectro de células, especialmente en reposo. Adefovir tiene una larga vida media en la célula, que permite el uso de medicamentos antirretrovirales una vez al día a una dosis de 1200 mg. Es excretado por los riñones. Las interacciones de adefovir con otros agentes antivirales no se han estudiado hasta la fecha. Se encontró que adefovir es activo frente a otros agentes virales, tales como virus de la hepatitis B, y el citomegalovirus (CMV), que hace que sea prometedor para su uso en pacientes infectados por VIH con viral hepatitis B y la infección por CMV.

Nuevos fármacos antirretrovirales empresa Trizivir GlaxoSmithKline-desarrollada y preparada para los ensayos clínicos, que comprende 300 mgretrovira, Epivir 150 mg y 300 mg de abacavir, recomendado para su uso en la Tabla 1. 2 veces al día.

La introducción de uno de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa más potentes, el abacavir, en el compuesto es capaz de superar la formación de resistencia al retrovirus y al epivir.

La experiencia de la utilización de combinaciones de dos análogos de nucleósidos mostró que la terapia nucleósido general combinado (AZT / ddl, AZT / ddC o AZT / PTE) es más eficaz que AZT mono o ddl-terapia, sin embargo análogos de nucleósidos tienen desventajas: inversa granskriptaza VIH muta rápidamente, y se convierte en insensible a medicamentos que están, a su vez, puede causar efectos secundarios, por lo que es necesario el uso de un nucleósido inhibidores de transcriptasa inversa con inhibidores de VIH de otras enzimas, en particular, inhibidores de la proteasa.