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Inhibidores de la proteasa
Último revisado: 04.07.2025

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Los inhibidores de la proteasa son una clase estructuralmente heterogénea de agentes antivirales que, a diferencia de los inhibidores de la transcriptasa inversa, actúan en la etapa final de la reproducción del VIH.
La proteasa viral se activa durante la reproducción del virión. La aspartato proteasa actúa como una tijera, cortando tiras de proteína en partículas virales maduras, que luego se liberan de la célula infectada que reproduce el VIH. Los inhibidores de la proteasa se unen al sitio activo de la enzima, impidiendo la formación de partículas virales completas capaces de infectar otras células.
Esta clase de agentes antirretrovirales se considera actualmente la más activa contra la infección por VIH. El tratamiento con estos fármacos produce una dinámica positiva de los marcadores indirectos de la infección (aumento del número de células CO4+ y disminución de la concentración del virus en sangre, es decir, la carga viral). Además, su uso ofrece a los pacientes ventajas clínicas: reduce la mortalidad y la frecuencia de las afecciones clínicas que determinan el diagnóstico de SIDA. Los inhibidores de la proteasa muestran actividad antiviral tanto en linfocitos como en monocitos. Su ventaja reside en su actividad contra aislados de VIH resistentes a la zidovudina. Para proporcionar un efecto antiviral, los inhibidores de la proteasa, a diferencia de los análogos de nucleósidos, no requieren metabolismo intracelular, por lo que mantienen un efecto a largo plazo en las células con infección crónica.
Actualmente, en la práctica mundial se utilizan cuatro inhibidores de la proteasa del VIH: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept) y ritonavir (Norvir).
Saquinavir
Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) fue el primer inhibidor de la proteasa aprobado para su uso en la infección por VIH y es el más potente de ellos, inhibiendo la formación de sincitios in vitro y mejorando la función de las células dendríticas portadoras de antígenos, lo que sugiere que el medicamento puede restablecer el estado inmunológico.
El saquinavir se metaboliza por el sistema enzimático del citocromo P450. Los inductores de las enzimas de este sistema, así como la rifampicina, inhiben su actividad. El saquinavir exhibe una marcada actividad antiviral en combinación con AZT, zalcitabina (ddC), así como con lamivudina y estavudina. Es eficaz y bien tolerado tanto por pacientes que inician el tratamiento como por aquellos que ya han recibido análogos de nucleósidos. Se ha demostrado que la combinación de saquinavir, zidovudina y zalcitabina presenta actividad sinérgica in vitro y reduce el desarrollo de resistencia a cada uno de estos fármacos.
Un estudio sobre la eficacia de este inhibidor de la proteasa en 97 pacientes con triple terapia (retrovir 200 mg 3 veces al día, zalcitabina 750 mg 3 veces al día y saquinavir 600 mg 3 veces al día) mostró una dinámica más favorable con la triterapia en comparación con la monoterapia y la biterapia. Simultáneamente, se observó un aumento del recuento de células CD4, una disminución significativa de la carga viral y la ausencia de signos de toxicidad apreciables. Cabe destacar que, a diferencia de retrovir, los inhibidores de la proteasa, al igual que la mayoría de los demás inhibidores de la transcriptasa inversa, atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica, por lo que su administración es obligatoria.
El saquinavir en gel (SYC), producido bajo el nombre de Fortovase, presenta una alta biodisponibilidad en comparación con la forma sólida del fármaco (HGC). Se administra en dosis de 1200 mg 3 veces al día o 1600 mg 2 veces al día en combinación con 400 mg de ritonavir 2 veces al día. El uso simultáneo de la combinación saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) facilita la dosificación: 2 veces al día, la dosis recomendada para el tratamiento de primera línea. Estudios específicos han demostrado que, con el uso de Retrovir, Epivir y Fortovase, la carga viral disminuye significativamente más rápido que con Crixivan.
En 1999, se estableció una nueva pauta posológica para Fortovase. Esta nueva pauta de tratamiento, en la que el inhibidor de la proteasa Fortovase (saquinavir) se administra una vez al día en combinación con dosis mínimas de ritonavir (otro inhibidor de la proteasa), permite mantener las concentraciones terapéuticas de saquinavir durante el intervalo de dosificación de 24 horas. Fortovase se administra en dosis de 1600 mg al día + 100 mg de ritonavir al día.
Según AV Kravchenko et al., 2002, la terapia combinada con los fármacos antirretrovirales Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx en pacientes con VIH durante 24 semanas fue eficaz: se logró una disminución en los niveles de ARN del VIH de 2,01 log/l, y en el 63% de los pacientes estuvo por debajo del nivel de detección del sistema de prueba (400 copias por ml), la mediana del recuento de linfocitos CD4 aumentó en 220 células por 1 mm%, y el coeficiente inmunorregulador (cociente CD4/8) aumentó significativamente. Los autores demostraron que el uso de un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (una combinación de Fortovaza/Norvir) en dosis diarias mínimas en el régimen terapéutico durante 6 meses prácticamente no tiene efecto sobre los índices del metabolismo lipídico. El uso de Fortovase junto con una cápsula de Norvir al día permite reducir la dosis diaria de Fortovase a 8 cápsulas (en lugar de 18), reducir la frecuencia de toma del inhibidor de la proteasa del VIH a una vez al día (en lugar de 3) y reducir el coste mensual del inhibidor de la proteasa casi al doble. El esquema que incluye Fortovase/Norvir, Nikavir y Videx puede recomendarse como terapia de primer nivel para el tratamiento de pacientes con VIH.
Nelfinavir
Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) es un fármaco antirretroviral recomendado para el tratamiento de la infección por VIH tanto en adultos como en niños. Es activo contra el VIH-1 y el VIH-2.
Estos medicamentos antirretrovirales están disponibles en las siguientes formas farmacéuticas: comprimidos de 250 mg, comprimidos recubiertos con película de 250 mg y polvo oral de 50 mg/1 g.
Las dosis recomendadas para adultos son 750 mg 3 veces al día o 1250 mg 2 veces al día; para niños, 20-30 mg/kg de peso corporal 3 veces al día. La biodisponibilidad de nelfinavir por vía oral es de hasta el 80 %.
Se logró un alto efecto terapéutico con la combinación de nelfinavir con zidovudina, lamivudina y estavudina; se está estudiando el uso combinado con otros inhibidores de la RT de nucleósidos, en particular, con abacavir, inhibidores de la proteasa - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir y NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorivid, efavirenz.
Los ensayos clínicos controlados de nelfinavir (Viracept) en combinación con otros agentes antivirales que duraron al menos un año han demostrado reducciones sostenidas en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 y aumentos en los recuentos de células CD4 tanto en pacientes infectados por VIH-1 previamente tratados como no tratados.
El nelfinavir inhibe el sistema del citocromo P450, por lo que no se recomienda tomar otros medicamentos comunes que utilizan el sistema del citocromo para su metabolismo, como terfenadina, cipradina, triazolam, rifampicina, etc. La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitiona pueden reducir la concentración plasmática de nelfinavir; por el contrario, el indinavir, el saquinavir y el rigonavir pueden aumentarla. Si se toma junto con didanosina, el nelfinavir debe tomarse dos horas antes o una hora después de la didanosina.
Cuando se usa nelfinavir solo, la resistencia viral se desarrolla con bastante rapidez; sin embargo, al combinarse con análogos de nucleósidos, la resistencia puede ser más tardía. Por ejemplo, de 55 pacientes que recibieron nelfinavir solo o en combinación con AZT y ZTS, se desarrolló resistencia en el 56 % de los que recibieron nelfinavir solo y en el 6 % de los que recibieron la terapia combinada. La resistencia a nelfinavir podría no causar resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.
La mayoría de los efectos secundarios observados en los estudios clínicos fueron leves. El efecto secundario más común con nelfinavir a las dosis recomendadas fue diarrea. Otros posibles efectos secundarios incluyen erupción cutánea, flatulencia, náuseas, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la creatinina quinasa y de la ALT/AST.
El nelfinavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribirlo a pacientes con insuficiencia hepática.
Ventajas del uso de Viracept (Nelfinavir) en regímenes HAART de primera línea:
- mutación en el codón D30N
- El principal en la terapia con nelfinavir,
- El D30N produce una disminución de la viabilidad viral y no causa resistencia cruzada con otros IP.
- En pacientes tratados previamente con nelfinavir, el uso de otros IP en regímenes de segunda línea es efectivo.
Ritonavir
El ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) ha demostrado su mayor eficacia en dosis de 600 mg dos veces al día. Estos fármacos antirretrovirales pueden utilizarse en monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos. Estudios de Danner et al., 1995, demostraron una reducción dosis-dependiente de la carga viral y un aumento del recuento de células CD4+ con el tratamiento con ritonavir durante 16-32 semanas. Cameron et al., 1996, presentaron los resultados de amplios ensayos clínicos que demostraron una ralentización de la progresión de la enfermedad y una reducción de la mortalidad en pacientes con SIDA que recibieron ritonavir además de la terapia estándar con análogos de nucleósidos. Datos preliminares han demostrado que el ritonavir puede utilizarse como terapia inicial concomitantemente con Norvir y zalcitabina (ddC) o lamivudina. Mellors et al., Molla et al. demostraron una alta eficacia del uso combinado de ritonavir y saquinavir, con una reducción significativa de la carga viral y un aumento del recuento de células CD4.
Ritonavir inhibe las enzimas del citocromo P450 y altera las concentraciones plasmáticas de muchos medicamentos, por lo que algunos medicamentos deben excluirse y las dosis de otros deben ajustarse cuando se utilizan concomitantemente con ritonavir.
La administración de ritonavir puede asociarse con eventos adversos como reacciones alérgicas, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, parestesia, astenia, cambios en las pruebas de función hepática y diabetes, que son comunes a todos los inhibidores de la proteasa aprobados.
La resistencia al ritonavir a menudo conduce a resistencia al indinavir y, con menor frecuencia, al nelfinavir.
Indinavir
El indinavir (crixivan; Merck) presenta una ventaja sobre el saquinavir y el iritonavir: debido a su baja unión a proteínas plasmáticas, alcanza concentraciones más altas en plasma y tejidos, y penetra en el sistema nervioso central. La dosis recomendada es de 2400 mg/día (800 mg 3 veces al día). El indinavir se toma en ayunas 1 hora antes o 2 horas después de las comidas; su biodisponibilidad oral es del 65 %. Se está estudiando la posibilidad de su uso en niños.
El indinavir reduce significativamente la carga viral y aumenta el recuento de células CD4+ cuando se usa solo o en combinación con análogos de nucleósidos. Sin embargo, numerosos estudios confirman el mayor efecto de crixivan en terapia combinada.
La resistencia al indinavir se desarrolla con bastante rapidez, pero en menor medida en aquellos pacientes que comenzaron a tomar indinavir en combinación con otros antirretrovirales y no habían recibido previamente terapia anti-VIH. Las cepas del VIH-1 resistentes al indinavir pueden presentar una resistencia pronunciada a otros inhibidores de la proteasa (ritonavir, nelfinavir y, en menor medida, saquinavir).
El indinavir inhibe el citocromo P450, por lo que debe evitarse su uso combinado con otros fármacos que utilizan dicho sistema para su metabolismo. La didanosina reduce la absorción del indinavir, por lo que se recomienda tomar ambos fármacos por separado con un intervalo de una hora. El ketoconazol inhibe el metabolismo del indinavir, por lo que la dosis debe reducirse a 600 mg tres veces al día. A su vez, el indinavir inhibe el metabolismo de la rifabutina, lo que requiere una reducción del 50 % de la dosis de rifabutina.
Al tomar indinavir, pueden observarse complicaciones indeseables como diabetes, anemia hemolítica, así como nefrolitiasis y disuria, que están asociadas con la capacidad del indinavir de formar cristales en la orina.
Nuevos inhibidores potenciales de la proteasa del VIH-1 y del VIH-2
Amprenavir (141W94): fármaco antirretroviral, el más reciente inhibidor potencial de la proteasa del VIH-1 y VIH-2, desarrollado por GlaxoSmithKline, aprobado para su uso en la profilaxis precoz (PR). Presenta una buena biodisponibilidad oral (>70%), se caracteriza por una vida media prolongada (aproximadamente 7 horas) y se prescribe en dosis de 1200 mg dos veces al día, independientemente de la ingesta de alimentos. Se metaboliza, al igual que otros inhibidores de la proteasa, por el sistema del citocromo P450. Presenta un buen efecto terapéutico en la triple terapia con AZT y ZTS. Se estudiaron combinaciones con otros inhibidores de la proteasa (fortovasa, indinavir, nelfinavir); en todos los casos, se observó una disminución significativa de la carga viral (AIDS Clinical Care). Régimen de amprenavir y ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg dos veces al día para pacientes con una combinación de 3 fármacos fallida. Se administraron amprenavir y ritonavir junto con otros dos o tres antivirales. La reducción de las dosis de amprenavir y ritonavir debido a su combinación redujo el efecto tóxico de cada fármaco y resultó eficaz según datos clínicos y de laboratorio (la carga viral se duplicó en comparación con el valor basal después de 2,5 meses, de 4,86 x 10⁻¹ log10 a 2,95 x 10⁻¹ log10; el recuento de CD4 aumentó de 187 a 365 x 10⁻¹ log10/l). Los efectos secundarios leves incluyeron diarrea y aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos.
Boehringer Ingelheim presenta un nuevo inhibidor de la proteasa, el tapranavir. El tipranavir se encuentra actualmente en fase II de desarrollo. Es el primer fármaco antirretroviral de una nueva clase de inhibidores de la proteasa no peptídicos. Los ensayos clínicos muestran que sus principales efectos secundarios son las manifestaciones gastrointestinales, especialmente la diarrea, que suele tratarse con éxito.
Se han propuesto nuevos fármacos antirretrovirales: el lopinavir, un inhibidor de la proteasa que reduce significativamente la carga viral. El lopinavir, en combinación con otro inhibidor de la proteasa, el ritonavir, se denomina Kaletra. Kaletra es el primer fármaco combinado de la clase de inhibidores de la proteasa del VIH, fabricado por Abbott Laboratories. La combinación de 133,3 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritonavir en una cápsula de Kaletra (80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir en 1 ml de solución oral) permite alcanzar concentraciones plasmáticas altas y duraderas de lopinavir, lo que proporciona un potente efecto antiviral cuando se administra en dosis de 400/100 mg dos veces al día.
Tras 144 semanas de tratamiento, al administrar Kaletra en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa (d4T y 3TC) a pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, se observó una reducción del 98 % en los niveles de ARN del VIH a menos de 400 copias por ml de plasma (análisis de RT). Además, el aumento del recuento de células CD4 en pacientes con un recuento inicial bajo de linfocitos CD4 (menos de 50 células por mm²) fue significativo en el grupo de Kaletra (265 células) y en el grupo de nelfinavir (198 células).
En pacientes tratados previamente con al menos un inhibidor de la proteasa del VIH (Estudio 765), después de 144 semanas de terapia con Kaletra en combinación con nevirapina y 1 INTI, el 86% y el 73% de los casos mostraron una disminución del ARN del VIH a menos de 400 y 40 copias por 1 ml de plasma, respectivamente (análisis RT).
Interacción con otros medicamentos:
- Se realiza un aumento de la dosis de Kaletra a 533 mg/133 mg (4 cápsulas o 6,5 ml) 2 veces al día durante las comidas cuando se toma con nevirapina o efavirenz en pacientes que tienen una disminución clínicamente predecible de la sensibilidad del virus a lopinavir (según los resultados del tratamiento o datos de laboratorio).
- La dosis de otros IP debe reducirse al tomarse con Kaletra. Según un número limitado de observaciones, la dosis de amprenavir es de 750 mg dos veces al día, indinavir de 600 mg dos veces al día y saquinavir de 800 mg dos veces al día cuando se toma con Kaletra. No se han determinado las dosis óptimas de otros IP en combinación con Kaletra, considerando su seguridad y eficacia.
- Se recomienda reducir la dosis diaria de rifabutina (300 mg al día) al 75 % (dosis máxima: 150 mg en días alternos o 150 mg 3 veces por semana). Al prescribir esta combinación, es necesario un seguimiento cuidadoso para detectar la aparición de efectos adversos. Podría ser necesario reducir aún más la dosis de rifabutina.
- Se requiere una monitorización cuidadosa cuando se coadministra Kaletra con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: pravastatina, fluvastatina o dosis mínimas de atorvastatina y cerivastatina.
En el estudio 863, el 9% de los pacientes tratados con Kaletra experimentaron aumentos en el colesterol (>300 mg/dL) y los triglicéridos (>750 mg/dL).
En pacientes con infección por VIH y hepatitis B o C, Kaletra debe prescribirse con precaución, ya que existe evidencia de que después de 60 semanas de tratamiento, los niveles de ALT aumentaron en el 12% de los casos (en pacientes sin hepatitis viral, en el 3% de los casos), lo que fue completamente comparable con la frecuencia de aumentos de ALT en pacientes con infección por VIH y hepatitis B y C crónicas que recibieron nelfinavir, los medicamentos antirretrovirales más seguros de la clase de inhibidores de la proteasa del VIH: 17%.
Se ha observado pancreatitis en pacientes que toman Kaletra. En algunos casos, se han observado niveles elevados de triglicéridos. Aunque no se ha demostrado una relación causal entre Kaletra y la pancreatitis, un aumento de los niveles de triglicéridos en sangre puede indicar un mayor riesgo de pancreatitis. Si un paciente presenta náuseas, vómitos, dolor abdominal o si se detectan niveles elevados de amilasa o lipasa en suero, se debe suspender el tratamiento con Kaletra u otros antirretrovirales. Se han notificado casos de hiperglucemia, diabetes mellitus y aumento del sangrado (en pacientes con hemofilia) en pacientes que reciben tratamiento con IP.
Kaletra debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral B y C, y con niveles elevados de aminotransferasa.
Formularios de autorización:
- Cápsulas de gelatina blanda: La dosis recomendada para adultos es de 3 cápsulas 2 veces al día con las comidas, cada cápsula de Kaletra contiene 133,3 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritopavir.
- Solución oral: La dosis recomendada de solución de Kaletra para administración oral para pacientes adultos es de 5 ml 2 veces al día durante las comidas, la dosis recomendada para niños de 6 meses a 12 años se determina de acuerdo con la superficie corporal del niño.
- Cada 5 ml contiene 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir. Tomar Kaletra es fácil: no hay restricciones dietéticas ni requisitos de líquido.
En la práctica pediátrica, se recomienda prescribir a los niños Kaletra (lopinavir y ritonavir) simultáneamente con nevirapina.
Un estudio divulgado en un congreso en Glasgow por Julio Montaner está activando un régimen que incluye dos inhibidores de la proteasa: indinavir 1200 mg y ritonavir 100 mg, o indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; o saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg una vez al día, o capetra.
El perfil farmacocinético ha permitido el desarrollo del primer inhibidor de la proteasa (IP) para la administración una vez al día (2 cápsulas de 200 mg) de atazanavir. En estas condiciones de administración, la concentración de atazanavir (Zrivada) se mantiene en el rango de valores superiores a 1C90 durante largos periodos. Atazanavir presenta un perfil favorable de efectos secundarios, rara vez causa la formación de formas resistentes, es seguro y eficaz durante más de 48 semanas y no causa un aumento en los niveles de lípidos y triglicéridos (M. Fleip, Séptimo Simposio Europeo sobre el Tratamiento del VIH "Para el Resto de la Vida", Budapest, 1-3 de febrero de 2002).
Por lo tanto, atazanavir:
- potente, seguro y bien tolerado,
- En términos de actividad antiviral está cerca del nelfinavir,
- Se puede combinar con todos los regímenes básicos de INTI.
- el menor número de comprimidos tomados en comparación con otras IP,
- A diferencia de otros IP, no provoca un aumento en los niveles de lípidos,
- perfil de resistencia no idéntico al de otras IP.
Los nuevos candidatos que podrían reemplazar a los inhibidores de la proteasa incluyen ABT 378 y tipranavir.
Tipranavir es una nueva clase de inhibidores no peptídicos de la proteasa del VIH-1. Estos inhibidores de la proteasa han demostrado una excelente actividad contra diversas cepas de laboratorio y aislados de pacientes del VIH-1, incluyendo aquellos resistentes a zidovudina y delavirdina, inhibidores análogos de la transcriptasa inversa del VIH. Experimentos previos han demostrado que la combinación de tipranavir con ritonavir presenta además un moderado efecto antiviral sinérgico contra aislados del VIH sensibles a ritonavir y una fuerte sinergia contra aislados resistentes a ritonavir.
Tipranavir mantuvo una actividad antiviral constante contra los aislados clínicos de VIH resistentes a los inhibidores de la proteasa y puede ser útil para la combinación con otros agentes antirretrovirales en regímenes para pacientes en quienes no ha fracasado la terapia que contiene inhibidores de la proteasa.
Otro nucleósido potente es el adefovir, al que son susceptibles muchas cepas resistentes a los nucleósidos.
El papel de los inmunoestimulantes, como la interleucina 2, en la remodelación del sistema inmunológico requiere más estudios.
Los estudios realizados han demostrado la alta eficacia del nuevo inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI), TMS 125. Estos fármacos antirretrovirales son derivados de la diazilpirimidina. Su principal ventaja es su capacidad para afectar a las cepas de VIH con mutaciones clave en el INNTI K103NL1001. TMS 125 ejerce una marcada supresión del VIH, suprimiendo significativamente la replicación viral con efectos secundarios leves. Se administró un ciclo de 7 días de monoterapia a pacientes no tratados previamente. Efectos secundarios de TMS 125:
- Dispepsia - (8,3%)
- Dolor de cabeza - (8,3%)
- Erupción - (8,3%)
- Aumento de ALT (125-250 unidades) - (8,3%)
- Bilirrubinemia (22-31 µmol/l) - (8,3%)
Los inhibidores de fusión podrían ser activos. El fármaco antirretroviral T-20 (enfuvirtida) se encuentra en ensayos clínicos. Posibles ventajas de los inhibidores de fusión: eficacia, seguridad y ausencia de resistencia cruzada. Posibles desventajas: administración parenteral, formación de anticuerpos y alto coste. El T-20 se fusiona con la gp 41 (un marcador de superficie del VIH), lo que impide que el VIH se una a las células con el receptor CD4. Es importante destacar que el T-20 (enfuvirtida) actúa sinérgicamente con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y no nucleósidos, así como con la proteasa.
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