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Salud

Inhibidores de proteasa

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Último revisado: 23.04.2024
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Los inhibidores de la proteasa son una estructura heterogénea de agentes antivirales que, a diferencia de los inhibidores de la transcriptasa inversa, actúan en la etapa final de la reproducción del VIH.

La proteasa viral se incluye en el trabajo en la etapa de reproducción de los viriones. La proteasa de aspartato actúa como una tijera, cortando tiras de proteína en partículas virales maduras, que luego abandonan la célula infectada del VIH infectado. Los inhibidores de la proteasa se unen al sitio activo de la enzima, evitando la formación de partículas víricas completas que pueden infectar a otras células.

Actualmente, se considera que esta clase de medicamentos antirretrovirales es la más activa en relación con la infección por VIH. El tratamiento con estos fármacos conduce a la dinámica positiva de marcadores sustitutos de la infección (aumento chislaS04 + células y una disminución de la concentración de virus en la sangre, es decir, carga viral), por otra parte, su uso da a los pacientes los beneficios clínicos - reducido la mortalidad y las condiciones clínicas, la determinación de un diagnóstico de SIDA. Los inhibidores de proteasa exhiben actividad antiviral tanto en linfocitos como en células monocíticas. Su ventaja es la actividad con respecto a los aislados de VIH. Resistente a zidovudina. Con el fin de proporcionar un efecto antiviral de inhibidores de proteasa, a diferencia de los análogos de nucleósidos, no se requiere el metabolismo intracelular, de modo que retenga un efecto duradero en las células infectadas crónicamente.

En la actualidad en la práctica mundo usado 4 inhibidor de la proteasa del VIH - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

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Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) - el primero de los inhibidores de la proteasa aprobados para su uso en la infección por VIH es el más potente de estos, la inhibición in vitro la formación de sincitio, mejorar la función de células dendríticas que lleva el antígeno, lo que sugiere la capacidad del fármaco para restaurar inmune estado.

Saquinavir es metabolizado por las enzimas del sistema del citocromo P450. Los inductores enzimáticos de este sistema, así como la actividad depresora de rifampicina. Saquinavir muestra una actividad antiviral pronunciada en combinación con AZT, zalcitabina (ddC), así como lamivudina y estavudina. Es efectivo y bien tolerado por los pacientes que comienzan la terapia y los que ya han recibido análogos de nucleósidos. Se encontró que la combinación de saquinavir, zidovudina y zalcitabina tiene actividad sinérgica in vitro, reduce el desarrollo de resistencia a cada uno de estos fármacos.

Para estudiar la eficacia del inhibidor de proteasa en 97 pacientes con la terapia triple: xs retrovir200 mg dos veces al día, zalcitabina 750 veces Mghz al día, saquinavir 600 mg x 3 veces al día mostraron un comportamiento más favorable de la triple terapia, en comparación con mono- y biterapiey. Al mismo tiempo, hubo un aumento en el número de células CD4, una reducción significativa en la carga viral y ningún signo significativo de toxicidad. Tenga en cuenta que, a diferencia de Retrovir, inhibidores de la proteasa, así como la mayoría de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa, mal penetra la barrera hematoencefálica, y debido a que se requiere una asignación de Retrovir.

Saquinavir en forma de gel (SYC), comercializado bajo el nombre de Fortovase, es altamente biodisponible en comparación con la forma sólida del medicamento (HGC). Se usa en una dosis de 1200 mgx3 veces al día o 1600 mg2 veces al día en combinación con ritonavir 400 mg2 veces al día. El uso simultáneo de la combinación saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) proporciona una dosificación conveniente, 2 veces al día, recomendada para la primera línea de tratamiento. Estudios especiales han encontrado que con el uso de retrovir, epivir y fortovase, la carga viral disminuye significativamente más rápido que cuando se usa crysvene.

En 1999, se estableció un nuevo modo de fortwarza de dosificación. El nuevo régimen de tratamiento, en el que el inhibidor de la proteasa Fortovase (saquinavir) se administra una vez al día en combinación con las dosis mínimas de ritonavir (otro inhibidor de la proteasa) saquinavir permite el mantenimiento de concentraciones terapéuticas durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas. Fortovaz se prescribe en una dosis de 1600 mg por día + 100 mg de ritonavir por día.

. Según A.V.Kravchenko et al, 2002, terapia antirretrovírica de combinación Fortovase® / pacientes infectados por el VIH Norvir Nikavir + didanosina + durante 24 semanas fue eficaz: reducción alcanzado el nivel de ARN del VIH por 2,01 log / l, mientras 63% de los pacientes - por debajo de sistema de prueba de nivel de detección (400 copias por ml), mediana del número de linfocitos CD4 aumentó en 220 células en 1 mm factor de% inmunorreguladora (relación CD4 / 8) aumentó de manera significativa. Los autores han demostrado que el uso durante 6 meses en un esquema terapéutico amplificado inhibidor de la proteasa del VIH (combinación Fortovase® / Norvir) en las dosis mínimas diarias sustancialmente ningún metabolismo de los lípidos pas de efectos. Aplicación Fortovase junto con una cápsula de Norvir un día puede reducir la dosis diaria a 8 cápsulas Fortovase (en lugar de 18), para reducir la frecuencia de dosificación de inhibidor de la proteasa del VIH a 1 veces al día (en lugar de tres), y cerca de 2 veces más bajas inhibidor mensual costo proteasa. El esquema, que incluye Fortovaz / Norvir, Nikavir y Videx, puede recomendarse como tratamiento de primera línea para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals): medicamentos antirretrovirales, se recomiendan para el tratamiento de la infección por VIH tanto en adultos como en niños. Está activo en relación con el VIH-1 y el VIH-2.

Estos medicamentos antirretrovirales están disponibles en las siguientes formas de dosificación: tabletas de 250 mg, tabletas recubiertas de 250 mg, polvo para ingestión 50 mg / 1 g.

Las dosis recomendadas para adultos son 750 mgx3 veces al día. O 1250 mg dos veces al día, para niños: 20-30 mg / kg de peso corporal x 3 veces al día. La biodisponibilidad de nelfinavir para administración oral es de hasta 80%.

Se obtiene por alto efecto terapéutico en combinación con zidovudina nelfinavir, lamivudina y estavudina, estudiado el uso combinado con otros inhibidores de RT nucleósidos, en particular, abacavir, inhibidores de la proteasa, - saquinavir, indinavir, ritonavir, y amprenamirom NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorividom, efavirenz.

Estudio clínico controlado de nelfinavir (Viracept), en combinación con otros fármacos antivirales de no menos de 1 año de edad mostró una reducción persistente en el plasma HIV-1 RNA y aumentar el número de células CD4 en tanto en no tratado previamente, y en pacientes infectados por VIH-1 no tratados previamente.

Nelfinavir inhibe el citocromo P450 no se recomienda la recepción simultánea de otros fármacos más comunes utilizados para el metabolismo de la citocromo, incluyendo terfenadina, tsipradin, triazolam, rifampina, y otros. Carbamazepina, fenobarbital, fenition puede reducir la concentración de plasma nelfinavir, por el contrario, indinavir saquinavir, rigonavir puede aumentarlo. Cuando se coadministra con ddI nelfinavir se debe tomar dos horas antes o una hora después de recibir didanosina.

En monoterapia con nelfinavir, la resistencia viral se desarrolla rápidamente, pero, en combinación con análogos de nucleósidos, la aparición de resistencia puede retrasarse. Por ejemplo, de 55 pacientes que tomaron nelfinavir solo, o en combinación con AZT y ZTS, apareció resistencia en el 56% de los receptores de un nelfinavir y en el 6% de los receptores de terapia combinada. La resistencia a nelfinavir puede no causar resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.

La mayoría de los efectos secundarios observados en los ensayos clínicos fueron poco expresados. El efecto secundario más común de usar nelfinavir en las dosis recomendadas fue diarrea. Otros posibles efectos secundarios: erupción cutánea, flatulencia, náuseas, disminución del número de neutrófilos, aumento de la actividad de cretequinasa y ALT / AST.

Nelfinavir es metabolizado y excretado principalmente por el hígado. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática.

Los beneficios de usar Viracept (Nelfinavir) en los regímenes TARGA de primera línea:

  • mutación en el codón D30N
  • Primario en la terapia de nelfinavir,
  • D30N conduce a una disminución en la viabilidad del virus y no causa resistencia cruzada con otros IP,
  • en pacientes que recibieron previamente nelfinavir, el uso de otros IP en los esquemas de la 2ª línea es efectivo.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) mostró la mejor eficacia cuando se usa en una dosis de 600 mg x 2 veces al día. Estos medicamentos antirretrovirales pueden usarse en monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos. Los estudios de Danner et al., 1995, demostraron una reducción dependiente de la dosis de la carga viral y un aumento en el número de células CD4 + tratadas con ritonavir durante 16-32 semanas. Cameron et al., 1996, presentaron los resultados de extensos ensayos clínicos que demostraron una desaceleración en la progresión de la enfermedad y una reducción en la mortalidad en pacientes con SIDA que recibieron ritonavir para la terapia estándar con análogos de nucleósidos. Los datos preliminares mostraron que ritonavir puede usarse para la terapia inicial concomitantemente con retrovir y zalcitabina (ddC) o lamivudina. Mellors y cols., Molla et al. Demostraron una alta efectividad del uso conjunto de ritonavir y saquinavir, mientras que el nivel de carga viral se redujo significativamente y el número de células CD4 aumentó.

Ritonavir inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450 y cambia las concentraciones plasmáticas de muchos medicamentos, por lo que algunos medicamentos deben ser eliminados, y para otros, la dosis debe cambiarse cuando se usa junto con ritonavir.

Ritonavir Recibir puede ir acompañada de la aparición de eventos no deseados, tales como reacciones alérgicas, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, parestesia, fatiga, cambios en las pruebas hepáticas, y diabetes, que es característica para todos los inhibidores de la proteasa aprobados.

La resistencia a ritonavir a menudo causa la aparición de resistencia a indinavir, con menor frecuencia, a nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) tiene una ventaja sobre saquinavir e iritonavir: debido a su baja unión a proteínas, alcanza concentraciones más altas en plasma, tejidos y penetra en el SNC. La dosis recomendada es de 2400 mg / día. (800 mg x 3 r), Indinavir se toma con el estómago vacío 1 hora antes o 2 horas después de la ingestión, la biodisponibilidad oral es del 65%. La posibilidad de usar el medicamento en niños está siendo estudiada.

Indinavir reduce significativamente el nivel de carga viral y aumenta el número de células CD4 + cuando se usa solo o en combinación con análogos de nucleósidos. Sin embargo, muchos estudios confirman el mayor efecto del criptano en la terapia de combinación.

La resistencia a indinavir se desarrolla con bastante rapidez, pero en menor medida en aquellos pacientes que comenzaron a tomar indinavir en combinación con otros agentes antirretrovirales y que no habían recibido previamente terapia contra el VIH. Las cepas de VIH-1 resistentes a indinavir pueden mostrar una resistencia pronunciada a otros inhibidores de la proteasa, ritonavir, nelfinavir y menos, a saquinavir.

Indinavir inhibe el citocromo P450, por lo que se debe evitar compartirlo con otros medicamentos que usan el sistema del citocromo P450 para el metabolismo. La didanosina reduce la absorción de indinavir, por lo tanto, se recomienda que estos dos medicamentos se tomen por separado en un intervalo de 1 hora. El ketoconazol inhibe el metabolismo de indinavir, por lo que la dosis de indinavir debe reducirse a 600 mg x 3 veces al día. A su vez, indinavir inhibe el metabolismo de la rifabutina, que requiere una reducción del 50% en la dosis de rifabutina.

Cuando indinavir puede experimentar complicaciones indeseables, tales como diabetes, anemia hemolítica, y nefrolitiasis y disuria, que están asociados con la capacidad indinavir para formar cristales en la orina.

Los inhibidores potenciales más nuevos de la proteasa VIH-1 y VIH-2

Amprenavir (141W94) - antirretrovirales últimas inhibidores potenciales de VIH-1 proteasa y el VIH-2, desarrollado por GlaxoSmithKline, aprobado para su uso en RP. Tiene una buena biodisponibilidad oral (> 70%), caracterizada por una semivida larga (aproximadamente 7 horas), administrada en una dosis de 1200 mg 2 veces al día, independientemente de la ingesta de alimentos. Metabolizado, como otros inhibidores de la proteasa, por el sistema del citocromo P450. Tiene un buen efecto terapéutico con la trituración con AZT y ZTS. Estudiado la combinación con otros inhibidores de la proteasa (Fortovase, indinavir, nelfinavir) - en todos los casos hubo una disminución significativa de la carga viral (SIDA Clinical Care). Esquema de amprenavir y ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2 veces al día para pacientes con una combinación no exitosa de 3 fármacos. Amprenavir y ritonavir se administraron con dos o tres medicamentos antivirales adicionales. Dosis de amprenavir y ritonavir reducida debido a su combinación umenshalotoksichesky efecto de cada fármaco y demostrado ser eficaz para los datos clínicos y de laboratorio (reducción de la carga viral en 2 veces en comparación con la original después de 2,5 meses. Con 4,86 x 1010 a 2,95 log x 1010 log, un aumento en CD4 de 187 a 365 x 106 log / L. Entre los pequeños efectos secundarios de diarrea menor, aumento de colesterol y triglicéridos.

La compañía Boehringer Ingelheim representa un nuevo inhibidor de la proteasa, el tapranavir. Tipranavir se encuentra actualmente en desarrollo de Fase II. Estos son los primeros fármacos antirretrovirales de una nueva clase de inhibidores de la proteasa no peptídicos. Los ensayos clínicos muestran que los principales efectos secundarios del medicamento son las manifestaciones gastrointestinales, especialmente la diarrea, que generalmente se trata con éxito.

Se ofrecen nuevos medicamentos antirretrovirales: lotshavir, que es un inhibidor de la proteasa y reduce claramente el nivel de carga viral. Lopinavir, en combinación con otro inhibidor de la proteasa, ritonavir, se llama caletra. Kaletra es el primer fármaco combinado de la clase de inhibidores de la proteasa del VIH producidos por Abbott Laboratories. La combinación en una cápsula Kaletra Lopinavir 133,3 mg y 33,3 mg de ritonavir (80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir en 1 ml de solución oral) permite alcanzar concentraciones altas, de larga duración plasmáticas de lopinavir que proporcionan potente efecto antiviral medicamento cuando se toma en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día.

Al asignar Kaletra en combinación con dos NRTI (d4T y ZTS) pacientes no han recibido previamente fármacos anti-retrovirales, después de 144 semanas de disminución tratamiento del ARN del VIH contenido a menos de 400 copias por se observó 1 ml de plasma en 98% (RT-análisis). Por otra parte, el número de células CD4 aumento de pacientes con una cantidad inicialmente baja de linfocitos CD4 (al menos 50 células en 1 MM1) fue significativa en los pacientes que recibieron Kaletra - 265 células (grupo de nelfinavir - 198 células).

En pacientes tratados previamente con al menos un inhibidor de proteasa de VIH (Estudio 765) después de 144 semanas de tratamiento Kaletra combinados con nevirapipom y un NRTI en 86% y 73% de los casos registrados disminución en el ARN de VIH de menos de 400 y 40 copias por 1 ml de plasma, respectivamente (análisis de RT).

Interacción con otras drogas:

  • aumento de la dosis Kaletra a 533 mg / 133 mg (4 cápsulas o 6,5 ml) de 2 veces al día con las comidas al administrarse con medicamentos nevirapina o pacientes efavirenz producido que se observa clínicamente disminución predecible en la sensibilidad del virus a lopinavir (resultados de tratamiento o de laboratorio datos).
  • la dosificación de otros IP debe reducirse cuando se toma con cáliz. Con base en un número limitado de observaciones, la dosificación de amprenavir es de 750 mg 2 veces al día, indinavir 600 mg 2 veces al día, saquinavir 800 mg 2 veces al día al tomar estos medicamentos con cáliz. Las dosis óptimas de otros IP en combinación con la kaletra, dada su seguridad y eficacia, no están determinadas.
  • se recomienda reducir la dosis diaria de rifabutina (300 mg por día) al 75% (dosis máxima de 150 mg cada dos días o 150 mg 3 veces a la semana). Cuando se prescribe esta combinación, es necesario un control cuidadoso del desarrollo de eventos adversos. Puede ser necesario reducir aún más la dosis de rifabutina.
  • se requiere una monitorización cuidadosa cuando se administra concomitantemente terneros e inhibidores de HMG-CoA reductasa: pravastatina, fluvastatina o dosis mínimas de atorvastatina y cerivastatina.

En un estudio 863, en el tratamiento de cálices, el 9% de los pacientes tuvo un aumento en el colesterol (> 300 mg / dL) y triglicerilo (> 750 mg / dL).

En presencia de los pacientes con infección por VIH Hepatitis B o C debe ser un Kaletra Asignar cauteloso, ya que no hay evidencia de que después de 60 semanas de tratamiento en 12% de los casos hubo un aumento de ALT (pacientes sin hepatitis viral - 3% de los casos), que se totalmente comparable con el aumento de la frecuencia de los niveles de ALT en pacientes con infección por VIH y hepatitis crónica B y C, se trató con nelfinavir - más seguros medicamentos antirretrovirales de la clase de inhibidores de la proteasa del VIH - 17%.

En el contexto de la admisión kaletra observó el desarrollo de la pancreatitis. En algunos casos, se observaron niveles elevados de triglicéridos. A pesar de que la relación causal entre caletra y pancreatitis no se ha demostrado, un aumento en los niveles de triglicéridos en la sangre puede indicar un aumento en el riesgo de pancreatitis. Si el paciente se queja de la presencia de náuseas, vómitos, dolor abdominal, así como la detección de niveles elevados de amilasa sérica o tratamiento lipasa Kaletra y / o otros fármacos antirretrovirales debe ser suspendido. Los pacientes que reciben tratamiento con IP informan casos de hiperglucemia, diabetes mellitus y aumento del sangrado (en pacientes con hemofilia).

Kaletra debe usarse con precaución en lesiones hepáticas, incluida la hepatitis viral B, C, y con niveles elevados de aminotransferasas.

Formas de emisión:

  • Cápsulas de gelatina blanda: la dosis recomendada para adultos es de 3 cápsulas 2 veces al día con las comidas, cada cápsula de cáliz contiene 133,3 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritopavir.
  • Solución para administración oral: la dosis recomendada de una solución de cavidad oral para pacientes adultos es de 5 ml 2 veces al día durante las comidas, la dosis recomendada para niños de 6 meses a 12 años se determina de acuerdo con la superficie corporal del niño.
  • Cada 5 ml contiene 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir. Es fácil tomar el caletra: no hay restricciones en la dieta, no hay requisitos para la cantidad de líquido consumido.

En la práctica pediátrica, se recomienda a los niños designar caletra (lopinavir y ritonavir) simultáneamente con nevirapina.

En un estudio publicado en la Conferencia en Glasgow Julio Montaner circuito que incluye dos inhibidores de la proteasa activada: indinavir 1200 mg y ritonavir 100 mg o 800 mg de 4 indinavir ritonavir 200 mg; ya sea saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz600 mg 1 vez al día o capetra.

El perfil farmacocinético permitió desarrollar la primera IP para tomar una vez al día (2 cápsulas de 200 mg) de atazanavir. Bajo estas condiciones de ingesta, la concentración de atazanavir (visival) permanece en el rango de valores que exceden 1С90 por períodos largos. Atazanavir tiene un perfil de efectos secundarios favorable, rara vez causa la formación de formas resistentes a los fármacos de seguro y eficaz durante más de 48 semanas, no causar un aumento en el nivel de lípidos y triglicéridos (M.Fleip, Séptimo Simposio Europeo sobre el tratamiento del VIH "para la vida", Budapest , 1-3 de febrero de 2002).

Por lo tanto, atazanavir:

  • poderoso, seguro y bien tolerado,
  • sobre la actividad antiviral está cerca de nelfinavir,
  • se puede combinar con todos los NRTI básicos,
  • el menor número de tabletas tomadas en comparación con otros IP,
  • a diferencia de otros PI no causa un aumento en los niveles de lípidos
  • El perfil de resistencia, no idéntico al perfil de otros IP.

Los nuevos candidatos capaces de reemplazar los inhibidores de la proteasa son AVT 378 y tipranavir.

Tipranavir es una nueva clase de inhibidores de la proteasa del VIH-1 no peptídicos. Estos inhibidores de la proteasa han demostrado una actividad excelente contra una variedad de cepas de VIH-1 de laboratorio y aislados de pacientes, incluyendo la zidovudina y la delavirdina VIH resistentes a la transcriptasa inversa de nucleósidos. Los experimentos anteriores han demostrado que la combinación de tipranavir de ritonaviro.m sinergichiy presenta además moderado efecto antiviral contra aislados de VIH sensibles a ritonavir y fuerte sinergia se produce frente a aislados. Resistente a ritonavir.

Tipranavir mantiene la actividad antiviral constante frente a aislados clínicos de los inhibidores de la proteasa del VIH poliresistente a, y pueden ser útiles en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes para las condiciones en las que el uso de inhibidores de la proteasa de terapia que comprende, ha sido ineficaz.

Otro poderoso nucleósido es el adefovir, al que muchas cepas resistentes a los nucleósidos son sensibles.

El papel de los inmunoestimulantes, como la interleucina 2, en la reconstrucción del sistema inmune, requiere más estudio.

Los estudios muestran la alta eficacia de un nuevo inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (ITINN) - TMS 125. Estos fármacos antirretrovirales son derivados de la diazilpirimidina. Su gran ventaja es la capacidad de influir en las cepas del VIH que tienen mutaciones clave para los NNRTI: K103NL1001. TMS 125 ejerce una marcada supresión del VIH, suprimiendo significativamente la replicación del virus con efectos secundarios menores. Se realizó un curso de monoterapia de 7 días para pacientes que no habían sido tratados previamente. Los efectos secundarios de TMS 125:

  • Dispepsia - (8.3%)
  • Dolor de cabeza - (8.3%)
  • Sarpullido - (8.3%)
  • El aumento en ALT (125-250 unidades) - (8.3%)
  • Bilirrubinemia (22-31 μmol / l) - (8.3%)

Las fusiones potencialmente inhibidoras son activas. Los medicamentos antirretrovirales T-20 (Enfuvirtida) se encuentran en ensayos clínicos. Posibles beneficios de los inhibidores de fusión: eficacia, seguridad, falta de resistencia cruzada. Posibles desventajas: administración parenteral, formación de anticuerpos, alto costo. El T-20 se fusiona con la gp 41, el marcador de superficie del VIH, y por lo tanto imposibilita la conexión del VIH a las células. Teniendo un receptor CD4. Es importante señalar que T-20 (enfuvirtida) es sinérgico en su acción con inhibidores de nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa inversa, así como con la proteasa.

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