Medicamentos utilizados para el ictus

TAP (activador tisular del plasminógeno recombinante, activasa, alteplasa)

Dosis para administración intravenosa: 0,9 mg/kg (no más de 90 mg)

Aspirina

Se prescribe a una dosis de 325 mg/día en forma de comprimido recubierto que se disuelve en el intestino. La dosis se reduce a 75 mg/día si se presentan molestias gastrointestinales graves.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ticlopidina (Ticlid)

La dosis habitual es de 250 mg, administrada por vía oral dos veces al día con alimentos. Se realiza un hemograma con recuento de plaquetas y leucocitos antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, cada dos semanas durante los tres primeros meses. Posteriormente, se realizan pruebas hematológicas según las indicaciones clínicas.

Clopidogrel (Platija)

Se prescribe por vía oral en una dosis de 75 mg una vez al día.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirina/dipiridamol de liberación prolongada (apreiox)

Una cápsula del medicamento contiene 25 mg de aspirina y 200 mg de dipiridamol de liberación retardada. Se prescribe una cápsula dos veces al día.

[ 12 ]

Heparina

La administración intravenosa de heparina a dosis completa se realiza bajo control del tiempo de tromboplastina parcial (durante el tratamiento, este indicador debe duplicarse en comparación con el control). El mejor control del nivel de anticoagulación se consigue mediante la infusión continua de heparina mediante una bomba de infusión a una velocidad de 1000 unidades por hora.

En pacientes sin infarto cerebral establecido, la heparina se administra como un bolo en una dosis de 2500 a 5000 unidades para lograr un efecto más rápido. El tiempo de tromboplastina parcial debe medirse cada 4 horas hasta que el indicador se estabilice. Debido al riesgo de complicaciones hemorrágicas intracraneales en pacientes con infartos, la infusión se inicia sin un bolo inicial. El riesgo de complicaciones hemorrágicas es mayor inmediatamente después de la administración del bolo. Dado que el efecto anticoagulante se produce rápidamente después de la administración intravenosa del fármaco, la terapia debe ser monitoreada cuidadosamente e individualizada tanto como sea posible para minimizar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. En ausencia de un efecto terapéutico en las primeras 4 horas, la velocidad de infusión debe aumentarse a 1200 unidades por hora.

Warfarina (Coumadin)

La terapia se realiza bajo el control del Índice Internacional Normalizado (INR), que es un análogo calibrado del tiempo de protrombina. En pacientes con alto riesgo de ictus (por ejemplo, en presencia de una válvula cardíaca artificial o embolia sistémica recurrente), el INR se eleva a un nivel superior (3-5). En todos los demás pacientes, el INR se mantiene a un nivel inferior (2-3).

El tratamiento se inicia con una dosis de 5 mg/día, que se mantiene hasta que el INR comience a aumentar. El INR debe controlarse diariamente hasta que se estabilice, luego semanalmente y, finalmente, mensualmente. Cada vez, la dosis se ajusta ligeramente hasta alcanzar el valor de INR deseado.

La warfarina está contraindicada durante el embarazo debido a que puede causar múltiples malformaciones fetales y muerte fetal. Dado que la heparina no atraviesa la barrera placentaria, se debe preferir en casos en que el tratamiento anticoagulante sea absolutamente necesario durante el embarazo.

Se debe tener mucho cuidado al prescribir warfarina a un paciente con tendencia al sangrado.

Al usar warfarina durante un período prolongado, es importante considerar la posibilidad de interacciones con otros medicamentos: la eficacia de la warfarina puede verse aumentada o disminuida por ciertos medicamentos. Por ejemplo, varios medicamentos pueden afectar el metabolismo de la warfarina o los factores de coagulación sanguínea. Dado que este efecto puede ser temporal, podrían requerirse ajustes repetidos de la dosis de warfarina al tomar otros medicamentos simultáneamente.

Las interacciones medicamentosas pueden poner en peligro la vida, por lo que el paciente debe informar al médico sobre cualquier nuevo medicamento que comience a tomar. El alcohol y los medicamentos de venta libre también pueden interactuar con la warfarina, especialmente aquellos que contienen cantidades significativas de vitaminas K y E. Se debe aumentar la monitorización de laboratorio hasta que se conozca el efecto del nuevo medicamento y los parámetros de coagulación se hayan estabilizado.

Perspectivas del tratamiento con agentes antiplaquetarios y warfarina

Aunque la aspirina reduce el riesgo de ictus en pacientes con antecedentes de ictus o AIT, muchos pacientes aún sufren ictus recurrentes a pesar del tratamiento. Su bajo coste y su perfil favorable de efectos secundarios la convierten en el fármaco de elección para el tratamiento a largo plazo en pacientes con alto riesgo de ictus. Los pacientes que no toleran la aspirina pueden recibir tratamiento con ticlopidina o clopidogrel. Si no se toleran las dosis estándar de aspirina, se puede utilizar una combinación de aspirina a dosis baja y dipiridamol de liberación prolongada. El clopidogrel y la combinación de aspirina y dipiridamol presentan ventajas sobre la ticlopidina debido a su perfil de efectos secundarios más favorable.

En casos de accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes o AIT durante el tratamiento con aspirina, se suele utilizar warfarina. Sin embargo, esta práctica se basa en la idea errónea de que la aspirina debería prevenir necesariamente los accidentes cerebrovasculares. Dado que algunos pacientes son resistentes a la aspirina, es más apropiado cambiarlos a clopidogrel o ticlopidina en lugar de warfarina.

Neuroprotección

Actualmente no existen agentes neuroprotectores cuya eficacia en el ictus se haya demostrado de forma convincente. Si bien muchos fármacos han demostrado un efecto neuroprotector significativo en experimentos, este aún no se ha demostrado en ensayos clínicos.

En la isquemia cardíaca, existen estrategias bien desarrolladas que, simultáneamente, restablecen la perfusión y protegen el miocardio del daño causado por un aporte energético insuficiente. Los métodos neuroprotectores también buscan aumentar la resistencia de las células cerebrales a la isquemia y restaurar su función tras el restablecimiento del aporte sanguíneo. La terapia protectora en la isquemia cardíaca reduce la carga del corazón. Los requerimientos energéticos del miocardio se reducen mediante la prescripción de fármacos que reducen la precarga y la poscarga. Este tratamiento ayuda a preservar la función cardíaca durante más tiempo y a retrasar el desarrollo de la insuficiencia energética y el daño celular. Cabe suponer que, en la isquemia cerebral, una disminución de los requerimientos energéticos también puede proteger a las células de la isquemia y promover su recuperación.

Mediante la creación de un modelo de cultivo tisular de isquemia cerebral, fue posible establecer los factores que determinan la sensibilidad neuronal. Curiosamente, estos factores son similares a los que influyen en la sensibilidad del músculo cardíaco.

La resistencia a las lesiones está determinada por la capacidad de mantener y restaurar la homeostasis celular. Las principales funciones de las células son mantener los gradientes iónicos y oxidar el "combustible" celular para obtener energía. Se supone que el receptor NMDA desempeña un papel clave en el desarrollo de la isquemia, ya que el canal iónico que contiene permite el paso de una corriente masiva de iones cuando está abierto. Además, como se muestra en la figura, este canal es permeable tanto al sodio como al calcio. La energía producida por las mitocondrias en forma de ATP es consumida por la Na ⁺ /K ⁺ ATPasa, que bombea los iones de sodio fuera de la célula. Las mitocondrias desempeñan una función amortiguadora con respecto a los iones de calcio, lo que puede afectar el estado energético de la célula. La figura no refleja muchas interacciones potencialmente importantes entre el sodio, el calcio, los sistemas de segundos mensajeros y los procesos de suministro de energía.

La compleja estructura del receptor NMDA está representada por tres regiones numeradas. La región 1 es el sitio de unión del ligando, el neurotransmisor excitatorio glutamato. Esta región puede ser bloqueada por antagonistas competitivos del receptor, como APV o CPR. La región 2 es el sitio de unión dentro del canal iónico. Si esta región es bloqueada por un antagonista no competitivo, como MK-801 o cerestat, el movimiento de iones a través del canal se detiene. La región 3 es un complejo de regiones moduladoras, incluyendo el sitio de unión para la glicina y las poliaminas. También se ha descrito una región sensible a la oxidación y la reducción. Estas tres regiones pueden ser dianas para agentes neuroprotectores. El gradiente de concentración de varios iones, la interrupción del gradiente de calcio, parece ser el factor más importante que causa daño celular. El control estricto de los procesos oxidativos también es condición para mantener la integridad de las estructuras celulares. La interrupción de la homeostasis redox con el desarrollo de estrés oxidativo es el factor más importante en el daño celular. Se supone que el estrés oxidativo es más pronunciado durante la reperfusión, pero la propia isquemia también altera la homeostasis celular. Los radicales libres, cuyo aumento en los niveles es característico del estrés oxidativo, surgen no solo en el proceso de reacciones oxidativas mitocondriales, sino también como subproducto de los procesos de señalización intracelular. Por lo tanto, el mantenimiento de la homeostasis del calcio y las medidas para limitar la producción de radicales libres pueden reducir el daño celular en la isquemia cerebral.

Receptores de eputamato y NMDA.

Uno de los factores más importantes en el daño neuronal son los aminoácidos excitatorios, de los cuales el ácido glutámico (glutamato) es el más importante. Otros compuestos endógenos también tienen un efecto excitatorio, como el ácido aspártico (aspartato), el ácido N-acetil-aspartil-glutámico y el ácido quinolínico.

Estudios farmacológicos y bioquímicos han identificado cuatro familias principales de receptores de aminoácidos excitatorios. Tres de ellas son receptores ionotrópicos, que son canales iónicos cuyo estado se modula mediante interacciones receptor-ligando. El cuarto tipo es un receptor metabotrópico, acoplado al sistema de segundos mensajeros mediante una proteína G.

De los tres receptores ionotrópicos, la familia de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) es la que se ha estudiado con mayor intensidad. Este tipo de receptor podría desempeñar un papel clave en la lesión neuronal, ya que su canal iónico es permeable tanto al sodio como al calcio. Dado que el calcio desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la lesión celular, no sorprende que el bloqueo de los receptores NMDA tenga un efecto neuroprotector en un modelo experimental de isquemia cerebral en animales de laboratorio. Si bien existe evidencia de que el bloqueo de otros receptores ionotrópicos de aminoácidos excitatorios puede tener un efecto protector en cultivos de tejidos y modelos experimentales de ictus, actualmente solo los antagonistas de los receptores NMDA se encuentran en ensayos clínicos a gran escala. Dada la importancia de los aminoácidos excitatorios en la función cerebral, cabe esperar que los fármacos que bloquean los receptores de estas sustancias presenten numerosos efectos secundarios, posiblemente muy graves. Los ensayos preclínicos y clínicos indican que, si bien estos agentes tienen efectos negativos sobre la función cognitiva y causan sedación, son generalmente relativamente seguros, posiblemente debido a la escasez de receptores de aminoácidos excitatorios fuera del SNC.

En el caso del músculo cardíaco, reducir la carga de trabajo es suficiente para aumentar la resistencia de los miocitos a las lesiones. Para ello, se pueden tomar medidas bastante radicales, similares a las empleadas para proteger el corazón durante un trasplante. Sin embargo, este enfoque tiene sus limitaciones, ya que la carga de trabajo no debe reducirse a un nivel que comprometa la función cardíaca. En el cerebro, no es necesario bloquear completamente todos los sistemas excitatorios ni inducir el coma para proteger las neuronas de la isquemia. Por supuesto, el objetivo no es invulnerar a las neuronas a la isquemia, sino aumentar su resistencia a los efectos negativos de la disminución de la perfusión resultante de la oclusión arterial.

Existe una gran cantidad de evidencia proveniente de cultivos de tejidos y modelos animales que indica que los antagonistas del receptor de glutamato aumentan la resistencia de las neuronas a la lesión isquémica. Los estudios iniciales en animales se basaron en la creación de isquemia global, simulando un paro cardíaco. En este caso, la perfusión se redujo a niveles muy bajos durante un corto periodo de tiempo (menos de 30 min). En este caso, el daño se limita a las áreas más sensibles del cerebro y es más notorio en el hipocampo. Una característica de este modelo es la naturaleza retardada del daño neuronal: las neuronas del hipocampo parecen intactas durante varios días después de la isquemia y solo posteriormente sufren degeneración. La naturaleza retardada del daño permite rescatar neuronas durante algún tiempo mediante el bloqueo de los receptores de glutamato. En este modelo, se demostró que la isquemia se acompaña de un aumento brusco de los niveles extracelulares de glutamato. Los niveles elevados de glutamato pueden desempeñar un papel importante en el inicio de la lesión neuronal. Sin embargo, sus efectos adversos también pueden persistir durante el período de recuperación, ya que los antagonistas del receptor de glutamato proporcionan un efecto protector incluso cuando se administran varias horas después del episodio isquémico.

Un modelo más adecuado de los procesos que ocurren durante un ictus es la isquemia focal, que se produce al bloquear uno de los vasos. Los antagonistas del receptor de glutamato también han demostrado ser eficaces en este modelo.

Es probable que la lesión isquémica de las neuronas en la penumbra se produzca lentamente en un contexto de baja perfusión y estrés metabólico e iónico causado por la acción de aminoácidos excitatorios, lo que aumenta la sensibilidad de los tejidos a la isquemia y agrava el déficit energético. La despolarización repetida de las neuronas registrada en la penumbra, asociada a los movimientos iónicos y las fluctuaciones del pH, podría contribuir al daño del tejido isquémico.

Es importante determinar la duración del período desde la aparición de los síntomas durante el cual es conveniente iniciar el tratamiento. Se sabe que la terapia trombolítica debe administrarse lo antes posible. De lo contrario, el riesgo de complicaciones hemorrágicas aumenta drásticamente, anulando todos los logros de la reperfusión. Sin embargo, aún no se ha determinado la duración de la "ventana terapéutica" para los agentes neuroprotectores. En un experimento, la duración del período durante el cual es posible reducir el daño neuronal depende del modelo y la gravedad de la isquemia, así como del agente neuroprotector utilizado. En algunos casos, el fármaco solo es eficaz si se administra antes del inicio de la isquemia. En otros casos, el daño puede reducirse si el fármaco se administra dentro de las 24 horas posteriores a la exposición a la isquemia. La situación clínica es más compleja. A diferencia de las condiciones estándar en un modelo experimental, el grado de oclusión vascular en un paciente puede cambiar con el tiempo. También existe el riesgo de expansión de la zona isquémica durante los primeros días después del ictus. Por lo tanto, es posible que retrasar el tratamiento proteja las zonas que se dañarán en el futuro próximo, en lugar de promover la restauración de las zonas ya dañadas.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Agentes neuroprotectores

Al considerar la protección en el contexto del estrés metabólico, resulta evidente por qué agentes tan diversos pueden atenuar la lesión celular isquémica en cultivos de tejidos o animales de experimentación. Diversas sustancias con supuestos efectos neuroprotectores se encuentran actualmente en fase de ensayos clínicos, incluyendo ensayos de fase III.

Cerestat

Cerestat es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. El fármaco se probó recientemente en un estudio de fase III, pero se suspendió. Los principales efectos secundarios asociados con el bloqueo del receptor NMDA fueron somnolencia y acción psicotomimética. Cabe recordar que la fenciclidina (una sustancia psicoactiva que causa abuso) y la ketamina (un anestésico disociativo) también son antagonistas no competitivos del receptor NMDA. Uno de los problemas más importantes asociados con el desarrollo de antagonistas del receptor NMDA es determinar la dosis que produce un efecto neuroprotector, pero no psicotomimético.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefeno)

Querven es un antagonista de los receptores opioides que ya ha sido utilizado por médicos para bloquear los efectos de los opioides. Este antagonista tiene un efecto neuroprotector en modelos animales de ictus, posiblemente debido a su capacidad para inhibir la liberación de glutamato.

[ 27 ], [ 28 ]

Tiempo de inactividad (lubeluzol)

El mecanismo de acción de prosynap sigue siendo desconocido, aunque se ha demostrado que atenúa el daño al cultivo de tejidos mediado por la activación del receptor de glutamato.

[ 29 ]

Citicolina (citidil difosfocolt)

La acción de la citicolina no parece estar relacionada con la inhibición de la transmisión glutamatérgica. La citicolina es una sustancia natural que actúa como precursora en el proceso de síntesis lipídica. Estudios farmacocinéticos muestran que, tras su administración oral, se metaboliza principalmente en dos componentes: citidina y colina. En ratas, la citicolina administrada por vía oral altera la composición lipídica del cerebro. En ensayos clínicos recientes realizados para evaluar las propiedades neuroprotectoras del fármaco, este resultó ineficaz al administrarse dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas.

Ensayos clínicos recientes, doble ciego y controlados con placebo, realizados en pacientes con accidente cerebrovascular tampoco lograron demostrar actividad neuroprotectora del agonista del receptor GABA, clometiazol.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]