Metotrexato: instrucciones y uso

El metotrexato, un miembro del grupo de los antimetabolitos, es estructuralmente similar al ácido fólico (pteroilglutámico) y está formado por grupos pteridina unidos al ácido para-aminobenzoico, que está unido a residuos de ácido glutámico.

El metotrexato se diferencia del ácido fólico por la sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la cuarta posición de la molécula de pteridina y la adición de un grupo metilo en la posición 10 del ácido 4-aminobenzoico.

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¿Cuándo está indicado el metotrexato?

Con base en los resultados del análisis de estudios controlados y su metanálisis, así como en los materiales de ensayos controlados abiertos a largo plazo del fármaco, se llegaron a las siguientes conclusiones.

1. El metotrexato es el fármaco de elección (“estándar de oro”) para la artritis reumatoide activa seropositiva.
2. En comparación con otros FAME, tiene la mejor relación eficacia/toxicidad.
3. La interrupción del tratamiento suele deberse a la toxicidad del fármaco más que a la falta de efecto.
4. En las primeras etapas (menos de 3 años de duración) de la artritis reumatoide grave, la monoterapia no es inferior en eficacia a la monoterapia con inhibidores del TNF-a.
5. El metotrexato es el fármaco principal en la terapia combinada con FAME.
6. El metotrexato se asocia con un menor riesgo de mortalidad en los pacientes en comparación con otros enfoques estándar.

También existe evidencia que apoya la eficacia del metotrexato en otras enfermedades reumatológicas inflamatorias.

Características generales

Cuando se administra por vía oral, el metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal mediante transporte activo y luego ingresa al hígado a través de la vena porta. El fármaco, en dosis de 10 a 25 mg, se absorbe entre un 25 % y un 100 %, en promedio, entre un 60 % y un 70 %, y su biodisponibilidad varía entre el 28 % y el 94 %. Estas variaciones en la biodisponibilidad del metotrexato, administrado por vía oral en diferentes pacientes, son una de las razones que limitan su uso.

La concentración máxima del fármaco en sangre se observa después de 2 a 4 horas. Si el metotrexato se toma con alimentos, se retrasa la concentración máxima unos 30 minutos, pero su nivel de absorción y biodisponibilidad no se modifican, por lo que los pacientes pueden tomar metotrexato con las comidas. El fármaco se une a la albúmina (50%) y compite con otros fármacos por los sitios de unión con esta molécula.

El metotrexato se excreta principalmente por los riñones (80%) mediante filtración glomerular y secreción tubular, y en menor medida por el sistema biliar (10-30%). La T½ del fármaco en el plasma sanguíneo es de 2 a 6 horas. La insuficiencia renal ralentiza la excreción del fármaco y aumenta su toxicidad; si el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min, la dosis de metotrexato debe reducirse al menos un 50%.

A pesar de su rápida eliminación de la sangre, los metabolitos del metotrexato se encuentran intracelularmente durante 7 días o más tras una dosis única del fármaco. En pacientes con artritis reumatoide, el metotrexato se acumula intensamente en el tejido sinovial de las articulaciones. Al mismo tiempo, el metotrexato no tiene un efecto tóxico significativo sobre los condrocitos in vitro ni in vivo.

¿Cómo funciona el metotrexato?

La eficacia terapéutica y las reacciones tóxicas que se producen durante el tratamiento se deben en gran medida a las propiedades antifolato del fármaco. En el cuerpo humano, el ácido fólico es descompuesto por la enzima dihidrofolato reductasa para formar productos metabólicos activos de ácidos dihidrofólico y tetrahidrofólico, que participan en la conversión de homocisteína a metionina y la formación de purinas y timidilato, necesarios para la síntesis de ADN. Uno de los principales efectos farmacológicos del metotrexato es la inactivación de la dihidrofolato reductasa. Además, el metotrexato sufre poliglutamilación en la célula para formar metabolitos que afectan significativamente la actividad biológica del fármaco. Estos metabolitos, a diferencia del metotrexato nativo, tienen un efecto inhibidor no solo de la dihidrofolato reductasa, sino también de otras enzimas dependientes del folato, como la timidilato sintetasa, la 5-aminoimidazol-4-carboxamido ribonucleótido y la transamilasa.

Se asume que la inhibición completa de la dihidrofosfato reductasa, que conduce a una disminución en la síntesis de ADN, ocurre principalmente con la administración de dosis ultraaltas de metotrexato (100-1000 mg/m²) y es la base de la acción antiproliferativa del fármaco, lo cual es importante en el tratamiento de pacientes con cáncer. Si el metotrexato se usa en dosis bajas, los efectos farmacológicos del fármaco están asociados con la acción de sus metabolitos glutaminados, inhibiendo la actividad del 5-aminoimidazol-4-carboxamido ribonucleótido, lo que conduce a una acumulación excesiva de adenosina. El nucleósido de purina adenosina, formado tras la escisión intracelular del trifosfato de adenosina, tiene la capacidad de suprimir la agregación plaquetaria y modular las reacciones inmunitarias e inflamatorias.

Algunos de los efectos farmacológicos del metotrexato pueden estar relacionados con su efecto sobre la síntesis de poliaminas, que son necesarias para la proliferación celular y la síntesis de proteínas y están involucradas en las respuestas inmunes mediadas por células.

El metotrexato tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, la base de estos efectos son los siguientes mecanismos:

• inducción de la apoptosis de células que proliferan rápidamente, y en particular de linfocitos T activados, fibroblastos y sinoviocitos;
• inhibición de la síntesis de citocinas proinflamatorias IL-1 y TNF-a:
• aumento de la síntesis de citocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10;
• supresión de la actividad de la metaloproteinasa de la matriz.

Metotrexato: ¿Qué necesita saber el paciente?

• convencerles de evitar el alcohol (licores, vino y cerveza): aumenta el riesgo de daño hepático; consumo excesivo de cafeína: disminuye la eficacia del tratamiento; uso incontrolado de AINE;
• informar a los hombres y mujeres en edad reproductiva sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos;
• Discutir las posibles interacciones farmacológicas, especialmente con salicilatos y AINE de venta libre.
• convencer a dejar de tomar metotrexato inmediatamente si aparecen signos de infección, tos, dificultad para respirar, sangrado;
• preste especial atención al hecho de que el metotrexato se toma una vez a la semana y el uso diario del medicamento puede provocar complicaciones fatales;
• llamar la atención sobre la necesidad de un seguimiento dinámico cuidadoso;
• describir los efectos secundarios más comunes del tratamiento y brindar recomendaciones para reducir su riesgo y gravedad.

Dosificación

El metotrexato se prescribe una vez a la semana (por vía oral o parenteral); un uso más frecuente del medicamento se asocia con el desarrollo de reacciones tóxicas agudas y crónicas.

El medicamento se administra fraccionadamente, con un intervalo de 12 horas, por la mañana y por la noche. La dosis inicial es de 7,5 mg/semana, y para personas mayores y con insuficiencia renal, de 5 mg/semana. La eficacia y la toxicidad se evalúan después de aproximadamente 4 semanas; si la tolerancia es normal, la dosis de metotrexato se incrementa de 2,5 a 5 mg por semana.

La eficacia clínica del metotrexato depende de la dosis, en un rango de 7,5 a 25 mg/semana. No se recomienda tomar el medicamento en dosis superiores a 25-30 mg/semana (no se ha demostrado un aumento del efecto).

Si no se observa efecto con la administración oral o se presentan reacciones tóxicas en el tracto gastrointestinal, se debe utilizar la administración parenteral (intramuscular o subcutánea). La falta de efecto con la administración oral de metotrexato puede deberse a una baja absorción en el tracto gastrointestinal.

Según los estándares modernos, el metotrexato para la artritis reumatoide debe combinarse con ácido fólico (5-10 mg/semana después de tomar metotrexato), lo que reduce el riesgo de desarrollar efectos secundarios en el esófago, el tracto gastrointestinal y el hígado; citopenia y niveles de homocisteína.

En caso de sobredosis de metotrexato o desarrollo de efectos secundarios hematológicos agudos, se recomienda tomar de dos a ocho dosis de ácido fólico (15 mg cada 6 horas) dependiendo de la dosis de metotrexato.

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¿Cuándo está contraindicado el metotrexato?

Contraindicaciones absolutas:

• enfermedad del hígado;
• infecciones graves;
• embarazo;
• daño pulmonar grave;
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min);
• pancitopenia;
• neoplasias malignas;
• consumo excesivo de alcohol;
• Terapia con rayos X.

Contraindicaciones relativas:

• obesidad;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia renal moderada;
• citopenia;
• neoplasias malignas;
• úlcera gástrica y úlcera duodenal;
• terapia anticoagulante;
• infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• consumo moderado de alcohol;
• uso de otros fármacos hepatotóxicos.

Antes de prescribir metotrexato y durante el tratamiento, es necesario realizar un examen clínico regular del paciente para controlar su estado.

Los datos sobre el riesgo de complicaciones postoperatorias en pacientes que toman metotrexato son contradictorios. Según algunos, el metotrexato no aumenta el riesgo de infecciones postoperatorias tempranas ni otras complicaciones durante el año de observación. En pacientes que reciben metotrexato, se observa una disminución en la frecuencia de exacerbaciones de la artritis reumatoide en el postoperatorio.

Indicaciones para suspender el metotrexato antes de la cirugía: edad avanzada, insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada, daño hepático y pulmonar grave, toma de glucocorticosteroides >10 mg/día.

Efectos secundarios

El metotrexato puede provocar diversos efectos secundarios. Estos se dividen convencionalmente en tres categorías principales:

1. Efectos asociados a la deficiencia de folato (estomatitis, supresión de la hematopoyesis) que pueden corregirse prescribiendo ácido fólico o folínico.
2. Reacciones “idiosincrásicas” o alérgicas (neumonitis), que a veces se alivian interrumpiendo el tratamiento.
3. Reacciones asociadas a la acumulación de metabolitos poliglutaminados (daño hepático).

Cabe destacar que muchos efectos secundarios pueden ser causados por un uso incorrecto del medicamento debido a errores de los pacientes, farmacéuticos o médicos.

Los factores de riesgo para el desarrollo de reacciones adversas incluyen:

• hiperglucemia;
• aumento del índice de masa corporal;
• falta de ácido fólico en la terapia (conduce a un aumento del nivel de transaminasas hepáticas);
• disminución de los niveles de albúmina (conduce a trombocitopenia);
• consumo de alcohol;
• dosis acumulada elevada y uso prolongado de metotrexato (provoca daño hepático);
• disfunción renal;
• presencia de síntomas extraarticulares (trastornos hematológicos).

Para reducir la gravedad de los efectos secundarios del metotrexato, se recomienda:

• utilizar AINE de acción corta en terapia combinada con éste;
• evitar recetar ácido acetilsalicílico (y, si es posible, diclofenaco);
• el día de la toma de metotrexato, sustituir los AINE por glucocorticosteroides en dosis bajas;
• tomar metotrexato por la noche;
• reducir la dosis de AINE antes y/o después de tomar metotrexato;
• cambiar a otro AINE;
• cambiar a la administración parenteral de metotrexato;
• prescribir medicamentos antieméticos;
• Evite beber alcohol (aumenta la toxicidad del metotrexato) y sustancias o alimentos que contengan cafeína (reduce la eficacia del metotrexato).

El metotrexato no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal o a pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar grave.

Recomendaciones para los médicos sobre la educación de los pacientes que toman metotrexato.