Patogénesis de la artritis crónica juvenil

La patogénesis de la artritis reumatoide juvenil se ha estudiado intensamente en los últimos años. El desarrollo de la enfermedad se basa en la activación de la inmunidad celular y humoral.

Un antígeno extraño es absorbido y procesado por células presentadoras de antígeno (dendríticas, macrófagos y otras), que a su vez lo presentan (o información sobre él) a los linfocitos T. La interacción de una célula presentadora de antígeno con linfocitos CD4 ⁺ estimula su síntesis de las citocinas correspondientes. La interleucina-2 (IL-2), producida durante la activación de los linfocitos T cooperadores de tipo 1, interactúa con receptores específicos de IL-2 en varias células del sistema inmunitario. Esto provoca la expansión clonal de los linfocitos T y estimula el crecimiento de los linfocitos B. Esto último conduce a la síntesis masiva de inmunoglobulinas G por las células plasmáticas, al aumento de la actividad de las células asesinas naturales y a la activación de los macrófagos. La interleucina-4 (IL-4), sintetizada por los linfocitos T cooperadores de tipo 2, provoca la activación del componente humoral de la inmunidad (síntesis de anticuerpos), la estimulación de los eosinófilos y los mastocitos, y el desarrollo de reacciones alérgicas.

Los linfocitos T, macrófagos, fibroblastos y sinoviocitos activados son capaces de producir un determinado conjunto de citocinas proinflamatorias que desempeñan un papel importante en el desarrollo de manifestaciones sistémicas y en el mantenimiento de la inflamación crónica en las articulaciones.

Citocinas en la artritis reumatoide juvenil

Las citocinas son un grupo de polipéptidos que median la respuesta inmunitaria y la inflamación. Activan el crecimiento, la diferenciación y la activación celular. Un gran número de células pueden producir citocinas, y las producidas por los leucocitos se denominan interleucinas. Actualmente se conocen 18 interleucinas. Los leucocitos también producen interferón gamma y factores de necrosis tumoral alfa y beta.

Todas las interleucinas se dividen en dos grupos. El primer grupo incluye IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-10, que proporcionan inmunorregulación, en particular, la proliferación y diferenciación de los linfocitos. El segundo grupo incluye IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-alfa. Estas citocinas proporcionan el desarrollo de reacciones inflamatorias. El precursor de los linfocitos T (linfocitos T) se diferencia en dos tipos principales de T-helpers. El grado de polarización y heterogeneidad de los linfocitos T refleja la naturaleza de los estímulos antigénicos dirigidos a ciertas células. La polarización de Th1/2 se determina en enfermedades infecciosas: leishmaniasis, listeriosis, infección por micobacterias con helmintos, así como en presencia de antígenos persistentes no infecciosos, en particular en alergias y enfermedades autoinmunes. Además, el grado de polarización de los linfocitos aumenta con la cronificación de las respuestas inmunitarias. La diferenciación de los linfocitos T cooperadores se produce principalmente bajo la influencia de dos citocinas: IL-12 e IL-4. La IL-12 es producida por las células presentadoras de antígenos monocíticas, en particular las dendríticas, y provoca la diferenciación de Th0 a Th1, que participan en la activación del sistema inmunitario celular. La IL-4 promueve la diferenciación de Th0 a Th2, que activan el sistema inmunitario humoral. Estas dos vías de diferenciación de los linfocitos T son antagónicas. Por ejemplo, la IL-4 y la IL-10, producidas por el tipo Th2, inhiben la activación del tipo Th1.

Las células Th1 sintetizan interleucina-2, interferón gamma y factor de necrosis tumoral beta, que activan el componente celular de la inmunidad. Las células Th2 sintetizan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, citocinas que promueven la activación del componente humoral de la inmunidad. Las células Th0 pueden producir todos los tipos de citocinas.

Las citocinas se dividen convencionalmente en proinflamatorias y antiinflamatorias, o inhibidoras de citocinas. Las citocinas proinflamatorias incluyen IL-1, TNF-alfa, IL-6 e interferón gamma; las citocinas antiinflamatorias incluyen IL-4, IL-10 e IL-13, así como el antagonista del receptor de IL-1, receptor soluble del factor de crecimiento transformante beta para factores de necrosis tumoral. El desequilibrio de las citocinas proinflamatorias y ainflamatorias subyace al desarrollo del proceso inflamatorio; puede ser agudo, como en la enfermedad de Lyme, cuando se observa un aumento significativo de IL-1 y TNF-alfa, y a largo plazo, como en las enfermedades autoinmunes. Un desequilibrio a largo plazo de citocinas puede ser consecuencia de la presencia de un antígeno persistente o de un desequilibrio genéticamente determinado en la red de citocinas. En presencia de este último, tras una respuesta inmunitaria a un agente desencadenante, que puede ser un virus o una bacteria, no se restablece la homeostasis y se desarrolla una enfermedad autoinmune.

El análisis de las características de la respuesta celular en diversas variantes del curso de la artritis reumatoide juvenil mostró que, en la variante sistémica, existe una respuesta mixta Th1/Th2-1 con predominio de la actividad de los cooperadores de tipo 1. Las variantes pauciarticulares y poliarticulares del curso de la artritis reumatoide juvenil se asocian en mayor medida con la activación del sistema inmunitario humoral y la producción de anticuerpos, por lo tanto, con la actividad predominante de los cooperadores de tipo 2.

Considerando que el efecto biológico de las citocinas depende de su concentración y relaciones con sus inhibidores, se han realizado varios estudios para identificar una correlación entre la actividad de diferentes variantes de la artritis reumatoide juvenil y las citocinas. Los resultados obtenidos en el curso de los estudios fueron ambiguos. La mayoría de los estudios han demostrado que la variante sistémica de la enfermedad se correlaciona con un aumento en el nivel del receptor soluble de IL-2, así como de IL-6 y su receptor soluble, lo que potencia la actividad de la propia citocina, un antagonista de IL-1, cuya síntesis es estimulada por IL-6. La síntesis de IL-6 también es potenciada por TNF-alfa. El análisis de los niveles de receptores solubles de TNF de tipos 1 y 2 mostró su aumento y correlación con la actividad de la variante sistémica de la artritis reumatoide juvenil.

En pacientes con artritis reumatoide juvenil pauciarticular y espondiloartropatía se detectaron predominantemente niveles elevados de IL-4 e IL-10, lo que se asocia con la ausencia de desarrollo de cambios erosivos significativos en las articulaciones, respectivamente, discapacidad del paciente y un mejor pronóstico de esta variante de la enfermedad, en contraste con la artritis reumatoide juvenil poliarticular y sistémica.

Inmunopatogenia de la artritis crónica juvenil

El antígeno desconocido es percibido y procesado por las células dendríticas y los macrófagos, que a su vez lo presentan a los linfocitos T.

La interacción de la célula presentadora de antígeno (CPA) con los linfocitos CD4+ estimula la síntesis de las citocinas correspondientes. La interleucina-2, producida durante la activación de los linfocitos Th1, se une a receptores específicos de IL-2, que se expresan en diversas células del sistema inmunitario. La interacción de la IL-2 con receptores específicos provoca la expansión clonal de los linfocitos T y potencia el crecimiento de los linfocitos B. Esto último conduce a la síntesis descontrolada de inmunoglobulinas G (IgG) por las células plasmáticas, aumenta la actividad de las células asesinas naturales (NK) y activa los macrófagos. La interleucina-4, sintetizada por los linfocitos Th2, conduce a la activación del componente humoral de la inmunidad, que se manifiesta por la síntesis de anticuerpos, así como a la activación de eosinófilos, mastocitos y el desarrollo de reacciones alérgicas.

Los linfocitos T, macrófagos, fibroblastos y sinoviocitos activados también producen citocinas proinflamatorias, que desempeñan un papel principal en el desarrollo de manifestaciones sistémicas y el mantenimiento de la inflamación crónica en las articulaciones.

Las diversas manifestaciones clínicas y biológicas de la artritis reumatoide juvenil sistémica, que incluyen fiebre, erupción cutánea, artritis, linfadenopatía, pérdida muscular, pérdida de peso, anemia, síntesis de proteínas de fase aguda, activación de células T y B, fibroblastos, células sinoviales y resorción ósea, se asocian con una mayor síntesis y actividad de la interleucina-1 (IL-1) alfa y beta, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleucina-6 (IL-6).

Las citocinas proinflamatorias no sólo determinan el desarrollo de manifestaciones extraarticulares, sino también la actividad del líquido sinovial reumatoide.

La sinovitis reumatoide, desde sus primeras manifestaciones, tiende a cronificarse, con la consiguiente destrucción de tejidos blandos, cartílago y hueso. Las causas de la destrucción del cartílago y el tejido óseo merecen especial atención. La destrucción de todos los componentes de la articulación se debe a la formación de pannus, compuesto por macrófagos activados, fibroblastos y células sinoviales en proliferación activa. Los macrófagos y sinoviocitos activados producen una gran cantidad de citocinas proinflamatorias: IL-1, TNF-alfa, IL-8, factor estimulante de colonias de granulocitos e IL-β. Las citocinas proinflamatorias desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la inflamación crónica y la destrucción del cartílago y el hueso en la artritis reumatoide juvenil. La interleucina-1 y el TNF-alfa estimulan la proliferación de sinoviocitos y osteoclastos, potencian la síntesis de prostatandinas, colagenasa y estromelisina por las células de la membrana sinovial, condrocitos y osteoblastos, e inducen la síntesis y excreción de otras citocinas por las células de la membrana sinovial, en particular IL-6 e IL-8. La interleucina-8 potencia la quimiotaxis y activa los leucocitos polimorfonucleares. Los leucocitos activados producen una gran cantidad de enzimas proteolíticas, lo que mejora el proceso de resorción ósea y cartilaginosa. En la artritis reumatoide juvenil, no solo el cartílago, sino también el hueso, pueden sufrir destrucción a distancia del pannus debido a la influencia de las citocinas producidas por las células inmunocompetentes y las células de la membrana sinovial.

Los linfocitos T estimulados durante la reacción inmunitaria producen factor activador de osteoclastos, que aumenta la función osteoclástica y, por consiguiente, la resorción ósea. La liberación de este factor se ve potenciada por las prostaglandinas. Su producción en la artritis reumatoide juvenil aumenta significativamente gracias a diversos tipos de células: macrófagos, neutrófilos, sinoviocitos y condrocitos.

Por lo tanto, las reacciones incontroladas del sistema inmunitario provocan inflamación crónica, cambios articulares a veces irreversibles, manifestaciones extraarticulares y discapacidad en los pacientes. Dado que se desconoce el factor etiológico de la artritis reumatoide juvenil, su tratamiento etiológico es imposible. De ello se desprende la conclusión lógica de que el control de este grave proceso incapacitante solo puede lograrse mediante terapia patogénica, que influya específicamente en los mecanismos de su desarrollo, en particular suprimiendo las reacciones anormales del sistema inmunitario.

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