Patogénesis de la esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Schoffar)

El defecto principal en la esferocitosis hereditaria es la inestabilidad de la membrana del glóbulo rojo debido a la disfunción o deficiencia de una proteína esquelética del glóbulo rojo. El defecto más común es la espectrina y/o la anquirina, pero otras proteínas esqueléticas también pueden ser deficientes: proteína de banda 3, proteína de banda 4.2. La deficiencia de espectrina es común (75-90%). La gravedad de la enfermedad, así como el grado de esferocitosis (evaluado por la resistencia osmótica y la morfometría de glóbulos rojos) dependen del grado de deficiencia de espectrina. Los pacientes homocigotos con niveles de espectrina de hasta un 30-50% de lo normal desarrollan anemia hemolítica grave, a menudo dependiente de transfusiones. La deficiencia de anquirina se observa en aproximadamente el 50% de los niños cuyos padres están sanos. El riesgo de desarrollar la enfermedad en otros niños es inferior al 5%.

En pacientes con microesferocitosis hereditaria, se detectó un defecto genético en las proteínas de membrana eritrocitarias (espectrina y anquirina): una deficiencia o una alteración de sus propiedades funcionales. Se identificaron los siguientes defectos en las proteínas de membrana celular:

1. Deficiencia de espectrina: el grado de anemia y la gravedad de la esferocitosis se correlacionan directamente con el grado de deficiencia de espectrina. La mayoría de los pacientes presentan una deficiencia leve de espectrina (75-90% del valor normal). Los pacientes con niveles de espectrina entre el 30-50% del valor normal presentan anemia hemolítica grave y dependen de transfusiones de sangre.
2. Deficiencia funcional de la espectrina: falta de capacidad de unión a la proteína 4.1 (síntesis de espectrina inestable).
3. Deficiencia del segmento 3.
4. Deficiencia de proteína 4.2 (rara).
5. Deficiencia de anquirina (proteína 2.1): se encuentra en el 50% de los niños con esferocitosis hereditaria cuyos padres están sanos.

Una proteína anormal en la membrana del eritrocito provoca una interrupción del transporte de cationes: la permeabilidad de la membrana a los iones sodio aumenta drásticamente, lo que contribuye a un aumento de la intensidad de la glucólisis y del metabolismo lipídico, a un cambio en el volumen celular y a la formación del estadio esferocítico. El lugar de deformación y muerte de los eritrocitos es el bazo. El esferocito en formación experimenta dificultades mecánicas al desplazarse a nivel del bazo, ya que, a diferencia de los eritrocitos normales, los esferocitos son menos elásticos, lo que dificulta su desconfiguración al desplazarse desde los espacios intersinusales del bazo hacia los senos paranasales. Al perder elasticidad y capacidad de deformarse, los esferocitos se atascan en los espacios intersinusales, donde se crean condiciones metabólicas desfavorables (disminución de la concentración de glucosa y colesterol), lo que contribuye a un daño aún mayor de la membrana, a un aumento de la esfericidad de la célula y a la formación final de microesferocitos. Con el paso repetido por los espacios intersinusales esplénicos, el secuestro de la membrana alcanza tal nivel que los eritrocitos mueren, siendo destruidos y absorbidos por los fagocitos del bazo, participando así en la fragmentación de los eritrocitos. La hiperactividad fagocítica del bazo, a su vez, provoca hiperplasia progresiva del órgano y un aumento adicional de su actividad fagocítica. Tras la esplenectomía, el proceso se detiene, a pesar de que persisten los cambios bioquímicos y morfológicos.

Como resultado de la deficiencia de proteína esquelética, se desarrollan los siguientes trastornos:

• pérdida de lípidos de membrana;
• una disminución de la relación entre la superficie de la célula y su volumen (pérdida de superficie);
• cambio en la forma de los glóbulos rojos (esferocitosis);
• aceleración de la entrada de sodio a la célula y su salida de la misma, lo que provoca la deshidratación celular;
• utilización rápida de ATP con aumento de la glucólisis;
• destrucción de formas inmaduras de glóbulos rojos;
• secuestro de eritrocitos en el sistema de macrófagos fagocíticos del bazo.

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