Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Schoffar)

La esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard) es una anemia hemolítica basada en trastornos estructurales o funcionales de las proteínas de membrana, que se produce con hemólisis intracelular.

El terapeuta alemán O. Minkowski (1900) fue el primero en describir la anemia hemolítica familiar; MA Chauffard (1907), terapeuta francés, descubrió una disminución de la resistencia de los eritrocitos y el aumento asociado de la hemólisis en los pacientes.

La enfermedad está muy extendida, con una incidencia de 1:5.000 en la población. Se transmite de forma autosómica dominante; aproximadamente el 25 % de los casos son esporádicos, causados por la aparición de una nueva mutación.

Es más común entre los residentes del norte de Europa, donde la prevalencia de la enfermedad es de 1 entre 5000 habitantes.

La herencia autosómica dominante se presenta en aproximadamente el 75% de los casos. La gravedad de la anemia y el grado de esferocitosis pueden variar entre los miembros de la familia. En el 25% de los casos, no hay antecedentes familiares. En algunos pacientes, las alteraciones en los parámetros de laboratorio son mínimas, lo que sugiere un patrón de herencia autosómico recesivo, mientras que otros casos son resultado de mutaciones espontáneas.

¿Cómo se desarrolla la enfermedad de Minkowski-Chauffard?

Se asocia con un defecto hereditario de la membrana del eritrocito, caracterizado por una deficiencia de ciertas proteínas estructurales (espectrinas, anquirinas, actinas). Estas proteínas contribuyen a la forma bicóncava de los eritrocitos y, al mismo tiempo, les permiten deformarse al atravesar capilares estrechos. Se observa una deficiencia parcial aislada de espectrina, una deficiencia combinada de espectrina y anquirinas (30-60% de los casos), una deficiencia parcial de la proteína banda 3 (15-40% de los casos), una deficiencia de la proteína 4.2 y otras proteínas menos significativas. La deficiencia de estas proteínas desestabiliza la estructura lipídica de la membrana del eritrocito y altera el funcionamiento de la bomba de sodio-potasio de la membrana. Aumenta la permeabilidad del eritrocito a los iones de sodio. Al entrar en la célula, el sodio arrastra agua. Al hincharse, el eritrocito adquiere una forma esférica, la más ventajosa energéticamente. En este caso, disminuye su diámetro, pero aumenta su grosor. Debido a la alteración de la estructura de la membrana, dicho eritrocito no puede transformarse al atravesar los pequeños espacios intersinusoidales del bazo, donde se reduce la concentración de glucosa y colesterol, lo que contribuye a una mayor hinchazón. Este paso se acompaña del desprendimiento de las estructuras lipídicas. El eritrocito se vuelve cada vez más defectuoso y pequeño. Los macrófagos del bazo lo perciben como extraño, lo capturan y lo destruyen. Por lo tanto, se produce hemólisis intracelular. La vida útil de los eritrocitos se reduce drásticamente (a 12-14 días) debido a su grave desgaste, ya que se requiere más energía para eliminar los iones de sodio de la célula, que entran en exceso. Aumenta la eritroyesis compensatoria en la médula ósea. Como resultado de la hemólisis, la cantidad de bilirrubina indirecta en sangre aumenta, pero no se produce un aumento brusco, ya que el hígado aumenta significativamente su actividad funcional: aumenta la formación de bilirrubina directa, lo que resulta en un aumento de su concentración en la bilis y su contenido en los conductos biliares. En este caso, a menudo se forman cálculos de bilirrubina en la vesícula biliar y los conductos biliares, lo que da lugar a colelitiasis. Como consecuencia, puede aparecer ictericia mecánica: la cantidad de estercobilinógeno y el contenido de urobilina aumentan. Después de los 10 años, se detectan cálculos biliares en la mitad de los pacientes que no se han sometido a esplenectomía.

Patogenia de la esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard)

Síntomas de la enfermedad de Minkowski-Chauffard

La gravedad y la diversidad del cuadro clínico están determinadas por el tipo de proteína estructural ausente en la membrana del eritrocito (la deficiencia de la cadena α de la espectrina se hereda de forma autosómica dominante y es leve, mientras que la deficiencia de la cadena β causa una enfermedad grave heredada de forma autosómica recesiva). En la mitad de los casos, la esferocitosis hereditaria se manifiesta ya en el período neonatal, imitando el cuadro de la enfermedad hemolítica del recién nacido o la hiperbilirrubinemia conjugativa prolongada. El cuadro clínico de una crisis hemolítica consiste en una tríada de síntomas: palidez, ictericia, esplenomegalia. Las crisis pueden ser provocadas por enfermedades infecciosas, la toma de diversos medicamentos, pero también pueden ser espontáneas. En el período intercrisis, los pacientes no se quejan, pero su bazo agrandado siempre es palpable. Cuanto más grave es la enfermedad, más pronunciados son ciertos rasgos típicos, a saber: cráneo en torre, paladar gótico, puente nasal ancho, grandes espacios interdentales. Estos cambios en el tejido óseo se asocian con hiperplasia compensatoria de la médula ósea (germen eritroide) y, como consecuencia, osteoporosis de huesos planos. Dependiendo de la gravedad de la esferocitosis hereditaria, el grado de expresión de los síntomas clínicos puede variar. En ocasiones, la ictericia puede ser el único síntoma por el que el paciente consulta al médico. Es a estas personas a las que se aplica la famosa expresión de M. A. Chauffard: «Tienen más ictericia que enfermedad». Junto con los signos clásicos típicos de la enfermedad, existen formas de esferocitosis hereditaria en las que la anemia hemolítica puede estar tan bien compensada que el paciente solo se entera de la enfermedad tras una exploración adecuada.

Síntomas de la esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard)

Complicaciones de la enfermedad de Minkowski-Chauffard

La complicación más común de la esferocitosis hereditaria es el desarrollo de colelitiasis debido a un trastorno del metabolismo de la bilirrubina. A menudo, la ictericia mecánica en la colelitiasis se confunde con una crisis hemolítica. En presencia de cálculos biliares, está indicada la colecistectomía junto con la esplenectomía. Realizar solo la colecistectomía es inapropiado, ya que la hemólisis continua tarde o temprano conducirá a la formación de cálculos en las vías biliares.

La formación de úlceras tróficas es una complicación poco frecuente en niños. Se producen debido a la destrucción de glóbulos rojos, lo que provoca trombosis vascular y desarrollo de isquemia.

En muy raras ocasiones, se producen las llamadas crisis arregenerativas o aplásicas, cuando el aumento de la hemólisis no se acompaña de un aumento de la eritropoyesis durante varios días. Como resultado, los reticulocitos desaparecen de la sangre, la anemia aumenta rápidamente y el nivel de bilirrubina indirecta disminuye. Actualmente, el principal factor etiológico de esta complicación se atribuye al parvovirus (B 19).

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¿Cómo reconocer la esferocitosis hereditaria?

El diagnóstico de esta enfermedad es bastante sencillo. Los siguientes signos hacen indudable el diagnóstico de esferocitosis hereditaria: ictericia, deformación del cráneo facial, agrandamiento del bazo, esferocitosis de eritrocitos, disminución de su resistencia osmótica y alta reticulocitosis. Una anamnesis exhaustiva es fundamental para establecer el diagnóstico correcto. Por lo general, se pueden encontrar síntomas similares en uno de los padres del paciente, aunque su gravedad puede ser diferente (por ejemplo, ictericia periódica de la esclerótica). En casos excepcionales, los padres están completamente sanos. Las dificultades diagnósticas suelen deberse a la colelitiasis, que suele acompañar a la microesferocitosis hereditaria (debido a la formación de cálculos de bilirrubina en los conductos y la vesícula biliar). La bilirrubinemia indirecta, característica de la hemólisis, se sustituye por bilirrubinemia directa en la colelitiasis, dando lugar a la ictericia mecánica. El dolor en la zona de la vesícula biliar y cierto agrandamiento del hígado son signos comunes de la microesferocitosis hereditaria. A menudo, durante muchos años, se considera erróneamente que los pacientes padecen una enfermedad de las vías biliares o del hígado. Una de las razones del diagnóstico erróneo en este caso es la falta de información sobre los reticulocitos.

El diagnóstico de laboratorio incluye una serie de estudios.

Análisis de sangre clínico: anemia hiperregenerativa normocrómica y microesferocitosis de eritrocitos. Durante la crisis, puede presentarse leucocitosis neutrofílica con desviación a la izquierda. Es característico un aumento de la VSG.

El análisis bioquímico de sangre revela un aumento de la bilirrubina indirecta, hierro sérico y LDH.

Es necesario estudiar la resistencia osmótica de los eritrocitos en soluciones de cloruro de sodio de diversas concentraciones. En la esferocitosis hereditaria, se observa una disminución de la resistencia osmótica mínima cuando la hemólisis de los eritrocitos menos resistentes comienza ya con una concentración de cloruro de sodio del 0,6-0,7 % (la norma es del 0,44-0,48 %). La resistencia máxima puede aumentar (la norma es del 0,28-0,3 %). Entre los pacientes con esferocitosis hereditaria, hay individuos que, a pesar de los cambios evidentes en la morfología de los eritrocitos, en condiciones normales, presentan una resistencia osmótica normal. En estos casos, es necesario estudiarla después de una incubación preliminar de 24 horas de los eritrocitos.

Las características morfológicas de los eritrocitos en la esferocitosis hereditaria incluyen forma esférica (esferocitos), disminución del diámetro (el diámetro promedio de un eritrocito es <6,4 μm) y aumento del grosor (2,5-3 μm, con un diámetro normal de 1,9-2,1 μm), con un volumen promedio de eritrocitos generalmente normal. En este sentido, en la mayoría de las células no se observa un aclaramiento central, ya que el eritrocito cambia de bicóncavo a esférico.

El contenido de hemoglobina en los eritrocitos se mantiene dentro de los límites fisiológicos normales o ligeramente por encima. El índice de color es cercano a 1.0. La curva eritrocitométrica de Price-Jones está estirada y desplazada hacia la izquierda.

La punción de médula ósea no es obligatoria. Se realiza solo en casos poco claros. El mielograma debe mostrar irritación compensatoria de la línea hematopoyética eritroide.

Para el diagnóstico diferencial con anemias hemolíticas inmunitarias, es necesario realizar la prueba de Coombs. En la esferocitosis hereditaria, es negativa.

La electroforesis de las proteínas de la membrana de los eritrocitos en combinación con la determinación cuantitativa de proteínas permite una confirmación definitiva y fiable del diagnóstico de esferocitosis hereditaria.

Diagnóstico diferencial

La esferocitosis de eritrocitos y otros signos de hemólisis (ictericia, bazo agrandado, reticulocitosis) también se encuentran en anemias hemolíticas autoinmunes. Sin embargo, a diferencia de la microesferocitosis hereditaria, esta última no presenta cambios en los huesos del cráneo ni signos de microesferocitosis hereditaria en ninguno de los progenitores; en las primeras manifestaciones clínicas de hemólisis autoinmune, no hay agrandamiento significativo del bazo ni dolor en la vesícula biliar, pero la anisocitosis y la poiquilocitosis de los eritrocitos son más pronunciadas que en la microesferocitosis. En casos dudosos, es necesario realizar la prueba de Coombs, que es positiva (prueba directa) en la mayoría de los casos de anemia hemolítica autoinmune y negativa en la microesferocitosis hereditaria.

Diagnóstico de la esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard)

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Tratamiento de la enfermedad de Minkowski-Chauffard

El tratamiento durante una crisis hemolítica consiste en terapia de reemplazo con glóbulos rojos cuando la hemoglobina cae por debajo de 70 g/l. En algunos casos, se requiere terapia de infusión para fines de desintoxicación. Con altos niveles de bilirrubina, está indicado el tratamiento con albúmina. Durante el período sin crisis, se debe realizar tratamiento con fármacos coleréticos. En el caso de un curso severo de la enfermedad en combinación con un retraso en el desarrollo físico, acompañado de crisis frecuentes que requieren terapia de reemplazo constante, está indicada la esplenectomía. Además, la indicación para la esplenectomía es el desarrollo de hiperesplenismo. La esplenectomía no cura esta patología, pero después de la extirpación del bazo, la principal plataforma para la destrucción de glóbulos rojos desaparece y su vida útil se extiende. Como regla general, las crisis hemolíticas no recurren en niños con un bazo extirpado. También hay aspectos negativos de la esplenectomía. La extirpación del bazo afecta negativamente la reactividad inmunológica del niño, disminuye la actividad fagocítica de los leucocitos y aumenta la susceptibilidad a infecciones parasitarias, fúngicas y virales. Se cree que la extirpación del bazo provoca el desarrollo del síndrome de hipoesplenismo, que se manifiesta en disminución de la vitalidad, labilidad mental y disminución de la capacidad laboral. Los posibles factores de riesgo para la esplenectomía son las dificultades técnicas durante la cirugía en pacientes con órganos de gran tamaño, la aparición de hemorragias durante y después de la cirugía, así como las complicaciones infecciosas y sépticas. Se han observado casos de infecciones bacterianas mortales en el postoperatorio tardío en niños sometidos a esplenectomía menores de 5 años. Por ello, no se recomienda la esplenectomía en menores de 5 años. La preparación para la esplenectomía incluye la administración de vacunas antineumocócicas y meningocócicas dos semanas antes de la cirugía, glucocorticoides e inmunoglobulina intravenosa (IVIG). Durante los dos años siguientes, está indicada la administración mensual de bicilina-5. En los últimos años, la esplenectomía laparoscópica se ha practicado ampliamente, presentando significativamente menos complicaciones quirúrgicas y postoperatorias, dejando un defecto estético mínimo y permitiendo reducir la estancia hospitalaria del paciente. Una alternativa a la esplenectomía puede considerarse la oclusión endovascular del bazo: la introducción de sustancias en la arteria esplénica que provocan su espasmo y posteriormente conducen al desarrollo de un infarto esplénico. Entre el 2% y el 5% del tejido tras la oclusión del órgano retiene el riego sanguíneo gracias a las colaterales. Esto mantiene la reactividad inmunológica del organismo, lo cual es importante para la práctica pediátrica. Esta operación presenta un número mínimo de complicaciones. En el extranjero, la embolización proximal del bazo se utiliza con mayor frecuencia unos días antes de la esplenectomía para reducir el riesgo de complicaciones postoperatorias.

¿Cómo se trata la esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard)?

éxodo

En casos leves de la enfermedad, así como en caso de esplenectomía oportuna, el pronóstico es favorable. La esferocitosis hereditaria tiene una evolución ondulada. Tras la evolución de la crisis, los indicadores clínicos y de laboratorio mejoran y se produce la remisión, que puede durar desde varias semanas hasta varios años.