Pubertad precoz

La pubertad precoz (PP) es un trastorno del desarrollo en niñas que se manifiesta en uno o todos los signos de madurez sexual a una edad 2,5 o más desviaciones estándar (2,5 DE o σ) inferior a la edad promedio de inicio en la población infantil sana. Actualmente, en la mayoría de los países del mundo, la pubertad se considera prematura si alguno de sus signos está presente en niñas blancas menores de 7 años y en niñas negras menores de 6 años.

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Epidemiología

La pubertad precoz se presenta en el 0,5% de las niñas de la población. Entre todas las patologías ginecológicas de la infancia, la pubertad precoz representa el 2,5-3,0%. En el 90% de las niñas, la forma completa de pubertad precoz es causada por patología del sistema nervioso central (SNC), incluyendo en el contexto de lesiones ocupantes de espacio del cerebro (45%). El síndrome de McCune-Albright-Braitsev se detecta en el 5%, tumores ováricos productores de estrógenos, en el 2,6% de las niñas con pubertad precoz. La telarquia precoz se presenta en el 1% de las niñas menores de 3 años de edad y es 2-3 veces mayor que la frecuencia de las formas verdaderas de pubertad precoz. La frecuencia de hiperplasia congénita de la corteza suprarrenal con deficiencia de 21-hidroxilasa es del 0,3% en la población de niños menores de 8 años de edad.

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Causas pubertad precoz

La pubertad precoz dependiente de GT puede deberse a una predisposición familiar (variante idiopática), tumores u otros procesos patológicos en la región hipotálamo-hipofisaria (variante cerebral). Una causa poco frecuente de pubertad precoz dependiente de GT es el síndrome hereditario de Russell-Silver, acompañado de una producción moderadamente excesiva de gonadotropinas desde la primera infancia.

La pubarquia prematura puede deberse a una secreción excesiva de andrógenos suprarrenales en casos de disfunción congénita no clásica de la corteza suprarrenal, tumores ováricos productores de andrógenos (arrenoblastoma, tumor de células lipídicas, gonadoblastoma, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) o de las glándulas suprarrenales (adenoma, androblastoma). Los tumores ováricos productores de andrógenos de las glándulas suprarrenales y los ovarios rara vez afectan a las niñas.

La telarquia y la menarquia prematuras (extremadamente raras) pueden ocurrir en el contexto de quistes foliculares persistentes, tumores de células de la granulosa de los ovarios, hipotiroidismo congénito o no tratado (síndrome de Van Wyck-Grombach), tumores productores de estrógenos, gonadotropina coriónica humana y gonadotropinas, así como con la administración exógena de estrógenos y compuestos similares a los estrógenos en forma de fármacos o con productos alimenticios. La pubertad precoz isosexual independiente de GT ocurre en el síndrome de McCune-Albright-Braitzev, cuando la telarquia y la menarquia prematuras se desarrollan como resultado de una mutación congénita del gen de la proteína receptora (proteína GSα), que causa una activación descontrolada de la síntesis de estrógenos.

En las niñas con pubertad precoz parcial, es posible la regresión espontánea de los caracteres sexuales secundarios, y el desarrollo posterior de la niña se produce conforme a las normas de edad. Por otro lado, la condición subyacente que provocó la aparición de un carácter sexual secundario puede, según el principio de retroalimentación, activar las estructuras hipotalámicas y conducir a una pubertad precoz completa.

Formas

No existe una clasificación oficialmente aceptada para la pubertad precoz. Actualmente, se distingue entre pubertad precoz dependiente de gonadotropina (central o verdadera) e independiente de gonadotropina (periférica o falsa). Según la CIE-10, la pubertad precoz dependiente de gonadotropina (GT) se denomina pubertad precoz de origen central. La pubertad precoz dependiente de GT siempre es completa, ya que se manifiesta con todos los signos de la pubertad y un cierre acelerado de las zonas de crecimiento en niñas menores de 8 años, manteniendo al mismo tiempo el ritmo fisiológico de maduración de otros órganos y sistemas.

Los pacientes con pubertad precoz independiente de la TG presentan manifestaciones isosexuales o heterosexuales según la causa de la enfermedad. La pubertad precoz independiente de la TG parcial se caracteriza por el desarrollo prematuro de uno de los signos de la pubertad: glándulas mamarias (telarquia prematura), vello púbico (pubarquia prematura) y menstruación (menarquia prematura), y con menor frecuencia, dos signos (telarquia y menarquia).

La telarquia prematura es un agrandamiento unilateral o bilateral de las glándulas mamarias hasta Ma2 según Tanner, con mayor frecuencia de la glándula mamaria izquierda. En este caso, por lo general, no hay pigmentación de la areola de los pezones, no hay crecimiento de vello genital ni signos de estrogenización de los genitales externos e internos.

Crecimiento prematuro de vello púbico en niñas de 6 a 8 años, no asociado con el desarrollo de otros signos de pubertad. Si el crecimiento prematuro de vello púbico se presenta en niñas con virilización de los genitales externos, se clasifica como pubertad precoz independiente de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) heterosexual.

La menarquia precoz es la presencia de sangrado uterino cíclico en niñas menores de 10 años en ausencia de otras características sexuales secundarias.

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Diagnostico pubertad precoz

El objetivo principal del diagnóstico de la pubertad precoz es:

• determinación de la forma de la enfermedad (completa, parcial);
• identificación de la naturaleza de la activación de la pubertad precoz (GT-dependiente e GT-independiente);
• determinación de la fuente del exceso de secreción de hormonas gonadotrópicas y esteroides.

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Historia y examen físico

Métodos obligatorios para todas las niñas con cualquier signo de pubertad precoz:

• colección de anamnesis;
• examen físico y comparación del grado de maduración física y sexual según Tanner con los estándares de edad;
• Medición de la presión arterial en niñas con pubertad precoz heterosexual;
• aclaración de las características psicológicas del paciente.

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Métodos de laboratorio

Determinación de los niveles de FSH, LH, prolactina, TSH, estradiol, testosterona, 17-hidroxiprogesterona (17-OP), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), cortisol, T4 libre y T3 libre. Una sola determinación de los niveles de LH y FSH aporta poca información para el diagnóstico de la pubertad precoz.

Realización de pruebas que estimulan y suprimen la producción de hormonas esteroides.

Se realiza una prueba con un análogo sintético de GnRH por la mañana, tras una noche de sueño completo. Dado que la secreción de gonadotropina es pulsátil, los valores iniciales de LH y FSH deben determinarse dos veces: 15 minutos antes e inmediatamente antes de la administración de la hormona liberadora de gonadotropina. La concentración basal se calcula como la media aritmética de dos mediciones. Se administra rápidamente por vía intravenosa un fármaco que contiene un análogo de GnRH de uso diario (triptorelina) a una dosis de 25-50 mcg/m² ⁽ normalmente 100 mcg), con posterior toma de muestras de sangre venosa al inicio del estudio y a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. El nivel inicial se compara con los 3 valores más altos estimulados. El aumento máximo de los niveles de LH se suele determinar 30 minutos después de la administración del fármaco, y el de FSH, 60-90 minutos. Un aumento de los niveles de LH y FSH más de 10 veces con respecto al nivel inicial o a valores característicos del período puberal, es decir, superior a 5-10 UI/l, indica el desarrollo de una pubertad precoz dependiente de GT completa. Un aumento de los niveles de FSH manteniendo concentraciones mínimas de LH en respuesta a una prueba con triptorelina en pacientes con telarquia prematura indica una baja probabilidad de desarrollar pubertad precoz dependiente de GT. En niños con otras formas parciales de pubertad precoz, el nivel de LH y FSH después de la prueba es igual al de los niños menores de 8 años.

Se debe realizar una prueba menor de glucocorticoides en niñas con pubarquia prematura si se detectan niveles elevados de 17-OP y/o DHEAS y testosterona en sangre venosa. Los medicamentos que contienen hormonas glucocorticoides (dexametasona, prednisolona) deben tomarse por vía oral durante 2 días. La dosis diaria de dexametasona debe ser de 40 mcg/kg y de prednisolona en niñas menores de 5 años, de 10 mg/kg y de 5 a 8 años, de 15 mg/kg. Al realizar la prueba, se debe recolectar sangre venosa por la mañana antes de tomar el medicamento y por la mañana del tercer día (después del segundo día de tomarlo). Normalmente, en respuesta a la toma del medicamento, el nivel de 17-OP, DHEAS y testosterona disminuye en un 50 % o más. La ausencia de dinámica en las concentraciones hormonales sugiere la presencia de un tumor productor de andrógenos.

Una prueba con ACTH sintética de acción corta o prolongada (tetracosactida) se realiza cuando se detectan niveles plasmáticos elevados de 17-OP, DHEAS y niveles bajos o normales de cortisol para excluir la forma no clásica de CAH. La prueba debe realizarse en un entorno hospitalario, ya que es posible que se produzca un aumento brusco de la presión arterial y el desarrollo de reacciones alérgicas después de la administración del fármaco. La tetracosactida [α-(1-24)-corticotropina] se administra a una dosis de 0,25-1 mg por vía subcutánea o intravenosa inmediatamente después de la toma de muestra de sangre venosa a las 8-9 a.m. Cuando se administra un fármaco de acción corta, la muestra se evalúa después de 30 y 60 minutos. Después de la administración de tetracosactida de acción prolongada, la toma de muestra de sangre venosa se repite al menos 9 horas después. Al evaluar los resultados de la prueba, se deben comparar los niveles iniciales y estimulados de 17-OP y cortisol. En pacientes con pubarquia prematura, se puede sospechar hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) no clásica si el nivel basal de 17-OP aumenta entre un 20 % y un 30 % o más de 6 DE con respecto al nivel basal. Un nivel de 17-OP estimulado superior a 51 nmol/L es el marcador más significativo de HSC no clásica. Al realizar una prueba con tetracosactida de liberación prolongada, se puede centrar la atención en el índice de discriminación:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Donde D es el índice de discriminación; K1 y 17-OP1 representan el nivel inicial de cortisol y 17-OP-progesterona; K2 y 17-OP2 son los niveles hormonales 9 horas después de la administración de tetracosactida. El diagnóstico de deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa se considera confirmado con un índice de discriminación superior a 0,069.

Métodos instrumentales

• Examen ecográfico de los órganos genitales internos con evaluación del grado de madurez del útero y los ovarios, las glándulas mamarias, la glándula tiroides y las glándulas suprarrenales.
• Radiografía de la articulación de la mano y muñeca izquierdas con determinación del grado de diferenciación esquelética (edad biológica) del niño. Comparación de la edad biológica y cronológica.
• Examen electroencefalográfico y ecoencefalográfico para identificar cambios no específicos (aparición de ritmo patológico, irritación de estructuras subcorticales, aumento de la predisposición a las convulsiones) que acompañan con mayor frecuencia a la pubertad prematura en el contexto de trastornos orgánicos y funcionales del sistema nervioso central.
• La resonancia magnética cerebral ponderada en T2 está indicada en todas las niñas con desarrollo mamario antes de los 8 años, crecimiento de vello púbico antes de los 6 años y niveles séricos de estradiol superiores a 110 pmol/l para descartar hamartomas y otras lesiones ocupantes de espacio del tercer ventrículo y la hipófisis. La resonancia magnética retroperitoneal y suprarrenal está indicada en niñas con pubarquia prematura.
• Estudio bioquímico del contenido de sodio, potasio y cloro en sangre venosa en pacientes con signos de pubertad precoz heterosexual.

Métodos adicionales

• Estudio citogenético (determinación del cariotipo).
• Pruebas genéticas moleculares para identificar defectos específicos en el gen activador de la enzima esteroidogénesis (21-hidroxilasa), sistema HLA en niñas con pubertad precoz heterosexual.
• Examen oftalmológico, incluyendo examen del fondo de ojo, determinación de la agudeza visual y de los campos visuales en presencia de signos característicos del síndrome de McCune-Albright-Braitsev.

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Diagnóstico diferencial

Pubertad precoz dependiente de GT

• Variante idiopática (esporádica o familiar) de la enfermedad. Los antecedentes familiares de estos niños indican un desarrollo sexual precoz o prematuro en sus familiares. La pubertad comienza en un momento cercano al fisiológico, con un estirón temprano y desarrollo de las glándulas mamarias. Se observan valores puberales de LH, FSH y estradiol, o respuesta puberal a la estimulación de la hormona liberadora de gonadotropina en ausencia de patología orgánica y funcional del sistema nervioso central.
• La variante no neoplásica de la enfermedad se presenta en pacientes con antecedentes de alteraciones postraumáticas (incluido el traumatismo de nacimiento), postinflamatorias o congénitas del sistema nervioso central; infecciones sufridas en el período prenatal (infección por citomegalovirus y herpesvirus, toxoplasmosis, sífilis, tuberculosis, sarcoidosis), o en la infancia y la primera infancia (meningitis, aracnoiditis, encefalitis, abscesos o procesos postinflamatorios granulomatosos). El estado psiconeurológico muestra signos de psicosíndrome orgánico: aumento de la excitabilidad y desinhibición emocional. La exploración neurológica revela síntomas de daño inespecífico del SNC.
• La variante tumoral de la enfermedad se forma como resultado del crecimiento de un hamartoma hipotalámico, glioma, ependimoma, quiste aracnoideo o parasitario del suelo del tercer ventrículo, adenoma y quiste de la glándula pituitaria, pinealoma y, muy raramente, en el contexto del desarrollo de un craneofaringioma. Una característica distintiva de la mayoría de los tumores es su crecimiento benigno y lento hacia la cavidad ventricular, con contacto limitado con la pared del tercer ventrículo en forma de un tallo estrecho. Los síntomas que se presentan durante el desarrollo de los tumores son uniformes y se deben al lugar de inserción, el tamaño y el grado de alteración del flujo de salida del líquido cefalorraquídeo. Los tumores pequeños, además de la pubertad precoz, pueden manifestarse clínicamente solo en episodios de cefalea con intervalos amplios y claros. En los niños, en el punto álgido de un episodio de cefalea, a veces se observa debilidad general, postura caprichosa debido a la rigidez descerebrada y risa forzada (si el tumor se localiza cerca del área que regula la risa motora). Con aún menos frecuencia, se observan convulsiones epileptiformes con trastornos vasomotores e irritación sensorial (temblores escalofriantes en forma de paroxismos breves, sudoración profusa, aumento de la temperatura corporal desde subfebril hasta 38-39 °C; con menor frecuencia, pérdida de consciencia y convulsiones tónicas). Los trastornos mentales incluyen rigidez y apatía, pero pueden presentarse episodios de inquietud motora.

Una consecuencia directa del síndrome hidrocefálico-hipertensivo son diversos síntomas de pérdida de visión debido a la hinchazón de los pezones, daño al quiasma óptico o irritación patológica de los nervios craneales, principalmente oculomotores (anisocoria, paresia de la mirada hacia arriba, etc.). La presencia de gliomas múltiples, incluyendo aquellos originados en los núcleos hipotalámicos, puede causar pubertad precoz en pacientes con neurofibromatosis (enfermedad de Recklinghausen). Esta enfermedad, heredada de forma autosómica dominante, se caracteriza por la proliferación focal múltiple de grupos de neuroglia y elementos de tejido fibroso (que se manifiestan en la piel como manchas lisas de color café o placas subcutáneas). Si uno de los numerosos neurogliomas se localiza en el clítoris, puede crearse una falsa impresión de masculinización de los genitales externos, es decir, pubertad precoz heterosexual. Los rasgos característicos incluyen moteado en las axilas y múltiples lesiones viscerales. Los defectos óseos (quistes, curvaturas) se detectan incluso en el primer año de vida. Los engrosamientos en forma de mancuerna de las raíces nerviosas espinales pueden causar un dolor intenso que restringe los movimientos del niño. Es posible que se presenten convulsiones, discapacidad visual y retraso mental. La pubertad precoz en niños con neurofibromatosis se desarrolla como una pubertad precoz completa durante los primeros años de vida.

En la patología cerebral orgánica, los síntomas de pubertad precoz suelen aparecer más tarde o simultáneamente con el desarrollo de los síntomas neurológicos. A menudo, el inicio del crecimiento mamario y la menarquia coinciden. La pubertad precoz dependiente de GT se acompaña de la aparición de todos los caracteres sexuales secundarios completamente formados (Ma4-5/P4-5 según Tanner) y siempre termina con una menarquia prematura. La edad cronológica del debut clínico de la enfermedad oscila entre los 8 meses y los 6,5 años. Entre todas las niñas con pubertad precoz dependiente de GT, solo 1/3 mantienen la secuencia y el ritmo de la pubertad. En los primeros años de la enfermedad, el cuadro clínico está dominado por los síntomas de la pubertad dependientes de estrógenos en ausencia de signos dependientes de andrógenos (forma isosexual). Las glándulas mamarias moderadamente maduras (Ma2 según Tanner) suelen aparecer en niñas de 1 a 3 años simultáneamente en ambos lados. La aparición temprana y la rápida progresión de los caracteres sexuales secundarios son característicos del hamartoma hipotalámico. En algunas niñas, la enfermedad, que comienza con la aparición de las glándulas mamarias (telarquia prematura), puede no manifestarse durante mucho tiempo con otros signos de la pubertad. La forma incompleta de la pubertad precoz dependiente de GT a menudo persiste hasta la adrenarquia (6-8 años), después de lo cual aparecen la pubarquia y la menarquia rápidamente (en 1-2 años). El examen hormonal revela un aumento en los niveles de estrógeno en el contexto del aumento de los niveles iniciales y estimulados por triptorelina de hormonas gonadotrópicas (LH, FSH). En la pubertad precoz dependiente de GT, el tamaño del útero y los ovarios (volumen superior a 3 mm, cambios multifoliculares en la estructura: aparición de más de 6 folículos con un diámetro de más de 4 mm) corresponde a los de las niñas en edad puberal. En las niñas que menstrúan con pubertad precoz, el volumen de ambos ovarios y el tamaño del útero corresponden a los indicadores de madurez sexual. En todas las pacientes con pubertad precoz dependiente de GT, el desarrollo acelerado del sistema esquelético conlleva un adelanto de la edad calórica por edad ósea de 2 o más años y un rápido cierre posterior de las zonas de crecimiento. Al inicio de la pubertad, estas niñas presentan un desarrollo físico significativamente superior al de sus compañeras, pero ya en la adolescencia presentan una constitución displásica debido a extremidades cortas, una pelvis ósea ancha, una columna vertebral larga y una cintura escapular estrecha. Una excepción son las niñas con pubertad precoz dependiente de GT en el síndrome de Russell-Silver. Esta enfermedad hereditaria se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino, alteración de la formación de los huesos del cráneo (cara triangular) y del esqueleto (asimetría pronunciada del tronco y las extremidades con baja estatura) en la primera infancia. La enfermedad se presenta con una producción moderadamente excesiva de gonadotropinas. Los recién nacidos a término con esta patología presentan una longitud y un peso corporal insuficientes (generalmente menos de 2000 g) y presentan un retraso de crecimiento con respecto a sus compañeros en todas las etapas de la vida. Sin embargo,La edad ósea y la edad calórica de estos niños coinciden. La pubertad precoz completa se desarrolla en las niñas con síndrome de Russell-Silver a los 5-6 años.

En las niñas con la forma completa de pubertad precoz dependiente de GT, el desarrollo mental, emocional e intelectual, a pesar de la adultez externa, corresponde a la edad del calendario.

Las formas completas pueden presentarse en niñas con pubertad precoz independiente de GT, así como después de la radiación y la quimioterapia o después del tratamiento quirúrgico de tumores cerebrales intracraneales.

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Pubertad precoz independiente de GT (isosexual)

Telarquia prematura. El agrandamiento selectivo de las glándulas mamarias se observa con mayor frecuencia en niñas menores de 3 y mayores de 6 años. Por regla general, no hay pigmentación de la areola de los pezones, crecimiento de vello genital ni signos de estrogenización de los genitales externos e internos. En la anamnesis de las niñas con telarquia prematura, por regla general, no hay datos sobre patología macroscópica en los períodos prenatal y posnatal. El desarrollo físico corresponde a la edad. El avance de la maduración del sistema esquelético no supera los 1,5-2 años y no progresa más. En algunos casos, las niñas con telarquia prematura presentan brotes episódicos de secreción de FSH y estradiol en el contexto de los niveles prepuberales de LH. En las niñas con telarquia prematura aislada, se encuentran folículos en los ovarios en el 60-70% de los casos, que a veces alcanzan de 0,5 a 1,5 cm de diámetro. En el estado hormonal de los niños, las desviaciones de los indicadores de LH y FSH, según la norma para su edad, suelen estar ausentes. En la prueba de GnRH, se detecta un aumento en la respuesta de FSH en niñas con telarquia prematura en comparación con sus pares sanas. La respuesta de LH es prepuberal. La telarquia prematura no se acompaña de un desarrollo físico acelerado. Por lo general, las glándulas mamarias disminuyen de tamaño de forma independiente hasta alcanzar la normalidad en un año, pero en algunos casos permanecen agrandadas hasta la pubertad. La inestabilidad de la regulación gonadotrópica puede provocar la progresión del desarrollo sexual en el 10% de los pacientes.

La menarquia precoz es la aparición de sangrado cíclico similar a la menstruación en niñas menores de 10 años, en ausencia de otras características sexuales secundarias. No se especifican las causas de esta afección. El análisis de la anamnesis (uso de fármacos hormonales, ingesta de grandes cantidades de fitoestrógenos con la alimentación) ayuda a establecer el diagnóstico. La estatura y la edad ósea de las niñas corresponden a la edad calendario. Durante la exploración, a menudo se detecta un aumento transitorio de los niveles de estrógenos durante los períodos de secreción sanguinolenta acíclica del tracto genital.

La pubarquia prematura es más común en niñas de 6 a 8 años. La pubarquia prematura aislada en niñas puede deberse a una conversión excesiva de testosterona (incluso en valores normales) en el metabolito activo dihidrotestosterona en sangre periférica. La dihidrotestosterona altera el ritmo natural de desarrollo del folículo piloso sebáceo, manteniéndolo en la etapa de crecimiento. El desarrollo sexual y físico de las niñas con actividad aumentada de la 5α-reductasa no difiere de las normas de edad. Es posible un agrandamiento moderado del clítoris, por lo que durante mucho tiempo esta forma de pubarquia prematura se denominó idiopática o constitucional. El crecimiento prematuro del vello púbico puede deberse a una mayor producción periférica de testosterona en un contexto de aumento prematuro de la secreción de andrógenos suprarrenales. Un marcador de pubarquia prematura es un aumento en el nivel de DHEAS hasta el nivel puberal. La pubarquia prematura se clasifica como una afección no progresiva que no afecta el ritmo de la pubertad normal. La edad ósea y la estatura casi siempre corresponden a la edad calendario, y si se adelantan, no más de dos años. Las niñas no presentan signos de influencia estrogénica: el tejido glandular de las glándulas mamarias y el tamaño de los genitales internos corresponden a la edad. Los parámetros hormonales (gonadotropinas, estradiol) corresponden a los de los niños prepúberes; a menudo, el nivel de DHEAS en el suero sanguíneo aumenta hasta alcanzar los valores puberales. Al examinar a niños con pubarquia prematura, se detectan las denominadas formas no clásicas (tardías, posnatales, borradas o puberales) de CAH. La pubarquia prematura a menudo sirve como primer marcador de una serie de trastornos metabólicos que conducen al desarrollo del síndrome metabólico en mujeres sexualmente maduras.

El síndrome de Van Wyck-Grombach se desarrolla en niños con hipotiroidismo primario descompensado. La deficiencia primaria grave de ambas hormonas tiroideas (tiroxina y triyodotironina) causa retraso en el crecimiento, constitución corporal desproporcionada y retraso en el desarrollo del esqueleto facial (puente nasal ancho y hundido, subdesarrollo de la mandíbula inferior, frente amplia y fontanela posterior agrandada). Los antecedentes del paciente incluyen aparición tardía y retraso en el cambio dentario. Los síntomas iniciales de la enfermedad son inespecíficos: el niño come mal, llora raramente, la ictericia persiste durante más tiempo en el período neonatal, y se observan hipotonía muscular, macroglosia, hernia umbilical, estreñimiento y somnolencia. Más adelante en la evolución clínica de la enfermedad, los pacientes no tratados desarrollan reflejos tendinosos lentos y disminución de la fuerza muscular, piel seca, bradicardia, hipotensión, voz grave y áspera, retraso en el desarrollo psicomotor y discapacidades intelectuales pronunciadas que pueden llegar al cretinismo, la obesidad y el mixedema. La edad ósea se adelanta 2 o más años con respecto a la edad natural, y se observan caracteres sexuales secundarios prematuros. El examen hormonal revela un aumento de la secreción de prolactina, y es frecuente encontrar cambios poliquísticos o la aparición de quistes foliculares individuales en los ovarios. El crecimiento del vello sexual es mucho menos frecuente y la pubertad precoz se completa.

La pubertad precoz en el síndrome de McCune-Albright-Brajtsev suele comenzar con sangrado uterino que aparece de forma temprana (en promedio a los 3 años) y mucho antes que la telarquia y la pubarquia. Los pacientes se caracterizan por la presencia de manchas pigmentarias asimétricas en la piel que se asemejan a un mapa geográfico de color café claro, displasia fibroquística múltiple de los huesos tubulares y los huesos de la bóveda craneal. La función tiroidea suele estar alterada en este síndrome (bocio nodular); la acromegalia y el hipercorticismo son mucho menos comunes. Un rasgo característico del SPP en el contexto del síndrome de McCune-Albright-Brajtsev es la evolución ondulatoria de la enfermedad con un aumento transitorio del nivel de estrógenos en el suero sanguíneo hasta valores puberales con indicadores bajos (prepuberales) de hormonas gonadotrópicas (LH, FSH).

Tumores productores de estrógenos (tumor de células de la granulosa, luteoma), quistes foliculares de ovarios y glándulas suprarrenales. En la infancia, los quistes foliculares de ovario son los más comunes. Su diámetro varía de 2,5 a 7 cm, pero con mayor frecuencia es de 3 a 4 cm. En el contexto de un quiste folicular, los síntomas clínicos se desarrollan rápidamente. Las niñas presentan pigmentación de las areolas y los pezones, crecimiento acelerado de las glándulas mamarias y el útero, seguido de la aparición de secreción sanguinolenta del tracto genital sin desarrollo de vello genital. A menudo se observa una notable aceleración del desarrollo físico. Los quistes foliculares pueden experimentar un desarrollo inverso independiente en un plazo de 1,5 a 2 meses. Con la regresión espontánea o tras la extirpación del quiste, se observa una disminución gradual del tamaño de las glándulas mamarias y el útero. Sin embargo, en caso de recaídas o de quistes de gran tamaño, las fluctuaciones en los efectos estrogénicos pueden provocar la activación de la región hipotálamo-hipofisaria, con el desarrollo de una pubertad precoz completa. A diferencia de la pubertad precoz, que se produce en el contexto del desarrollo autónomo de un quiste ovárico folicular, en caso de pubertad precoz verdadera, la extirpación del quiste no permite que la actividad del sistema reproductivo vuelva al nivel correspondiente a la edad natural. Los tumores de células de la granulosa-estromales, la hiperplasia e hipertecosis estromales, los teratoblastomas con elementos de tejido hormonalmente activo, los corionepiteliomas y los tumores de células lipídicas ováricas son poco frecuentes en las niñas, pero se han convertido en la segunda causa más común de secreción autónoma de estrógenos, capaces de provocar la aparición de signos de pubertad precoz. En algunos casos, los estrógenos pueden ser secretados por gonadoblastomas ubicados en las gónadas filamentosas, cistoadenomas y cistadenocarcinomas ováricos. A menudo, la secuencia de aparición de los caracteres sexuales secundarios está distorsionada (la menarquia prematura precede a la telarquia con pubarquia oportuna). El sangrado uterino es predominantemente acíclico, el crecimiento del vello sexual está ausente (en las etapas iniciales) o es débil. El examen clínico y de laboratorio revela un aumento del tamaño del útero hasta la madurez sexual, un aumento unilateral del tamaño del ovario o la glándula suprarrenal con un alto nivel de estradiol en sangre periférica, en un contexto de valores prepuberales de gonadotropinas. Una característica distintiva de la pubertad precoz, que se presenta en el contexto de tumores productores de estrógenos, es la ausencia o un ligero avance de la edad biológica (ósea) con respecto a la edad natural (no más de 2 años).

Pubertad precoz independiente de GT (heterosexual)

Pubertad precoz en el contexto de hiperplasia congénita. La producción excesiva de andrógenos, especialmente androstenediona, provoca la virilización de las niñas ya en el período prenatal, desde la hipertrofia del clítoris (estadio I según Prader) hasta la formación de un micropene (estadio V según Prader) con una abertura uretral en la cabeza del clítoris/pene. Las niñas adquieren rasgos heterosexuales. La presencia de un seno urogenital que cubre el vestíbulo vaginal, un perineo alto y el subdesarrollo de los labios menores y mayores puede llevar a que, al nacer, el niño a veces sea registrado erróneamente como varón con hipospadias y criptorquidia. Incluso con una masculinización pronunciada, el conjunto cromosómico en niños con hiperplasia congénita es el cromosoma 46 XX, y el desarrollo del útero y los ovarios se produce de acuerdo con el sexo genético. Entre los 3 y los 5 años, las manifestaciones de pubertad precoz heterosexual se unen a los signos de masculinización congénita. Aparece vello púbico y acné en la piel de la cara y la espalda. Bajo la influencia excesiva de esteroides androgénicos, principalmente DHEAS, las niñas experimentan un estirón de crecimiento similar al puberal, pero a los 10 años, el crecimiento se detiene debido a la fusión completa de las hendiduras epifisarias. La desproporción en el desarrollo físico se manifiesta por baja estatura debido a extremidades cortas y macizas. A diferencia de las niñas con SPP dependiente de GT, que también presentan baja estatura, las pacientes con pubertad precoz en el contexto de HSC muestran rasgos masculinos de constitución corporal (cintura escapular ancha y pelvis estrecha en forma de embudo). El efecto anabólico de DHEAS y androstenediona provoca la compactación del tejido adiposo y la hipertrofia muscular. Las niñas parecen "pequeñas Hércules". La virilización progresiva se acompaña de crecimiento de vello facial y en las extremidades, a lo largo de la línea media del abdomen y la espalda, la voz se vuelve áspera y el cartílago cricoides aumenta de tamaño. Las glándulas mamarias no están desarrolladas y los genitales internos conservan su tamaño prepuberal. En el cuadro clínico predominan los signos androgénicos de la pubertad. La presencia de hermanos con pubertad precoz o hermanas con manifestaciones clínicas de virilización en la familia, así como indicios de masculinización de los genitales externos desde el período neonatal, permite presumir una hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). En caso de detección de crecimiento prematuro de vello genital en combinación con otros signos de virilización en niñas con pubertad precoz heterosexual, es necesario determinar el tipo de defecto enzimático. En la forma clásica de CAH asociada con la deficiencia de 21-hidroxilasa, los niveles basales de 17-OH y andrógenos suprarrenales, especialmente androstenediona, están elevados, con niveles normales o elevados de testosterona y DHEAS, y niveles bajos de cortisol. La deficiencia grave de 21-hidroxilasa conlleva una limitación significativa de la síntesis de desoxicortisol y desoxicorticosterona.lo que a su vez provoca el desarrollo de manifestaciones clínicas de deficiencia de aldosterona. La deficiencia de mineralocorticoides provoca el desarrollo temprano de la forma de CAH con pérdida de sal, que se debe a una deficiencia significativa de 21-hidroxilasa (síndrome de Debré-Fiebiger).

Para la detección oportuna de esta forma de CAH en niñas con pubertad precoz independiente de la TG heterosexual, es necesario medir la presión arterial y, si está elevada, estudiar el contenido de potasio, sodio y cloro en el plasma sanguíneo. Uno de los primeros síntomas clínicos de las variantes no clásicas de CAH es la pubarquia acelerada. El examen ecográfico permite detectar agrandamiento bilateral de las glándulas suprarrenales, insignificante en la forma no clásica o significativo en la variante clásica, que excede los estándares de edad. Si existen dificultades para interpretar el nivel basal de hormonas esteroides (aumento moderado en el nivel de 17-OP y DHEAS en el suero sanguíneo) en pacientes con sospecha de variante no clásica de CAH, se realiza una prueba con ACTH sintética (tetracosactida). El examen genético en profundidad con tipificación HLA permite aclarar el sexo genético del niño, confirmar el diagnóstico de CAH, identificar la pertenencia de la niña a portadores hetero u homocigotos del defecto y predecir el riesgo de recurrencia de la enfermedad en la descendencia.

Pubertad precoz debido a un tumor productor de andrógenos en el ovario (arrenoblastoma, teratoma) o en la glándula suprarrenal. El rasgo característico de esta forma de pubertad precoz es la progresión constante de los síntomas de hiperandrogenemia (adrenarca prematura, piel y cuero cabelludo grasosos, acné simple múltiple en cara y espalda; barifonía, olor pronunciado a sudor). Un tumor productor de andrógenos en los ovarios o las glándulas suprarrenales debe descartarse principalmente en pacientes con pubertad precoz que presentan un rápido agrandamiento del clítoris en ausencia de síntomas de virilización al nacer. La secuencia de aparición de las características sexuales secundarias está alterada y la menarquia suele estar ausente. La ecografía y la resonancia magnética del espacio retroperitoneal y los órganos pélvicos revelan un agrandamiento de uno de los ovarios o las glándulas suprarrenales. El ritmo diario conservado de secreción de esteroides (cortisol, 17-OP, testosterona, DHEAS), determinado en el suero sanguíneo (a las 8:00 y a las 23:00), permite descartar la producción autónoma de esteroides por parte de las glándulas suprarrenales. Las pruebas hormonales muestran que el nivel de esteroides androgénicos (testosterona, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona, DHEAS) es diez veces superior al estándar para la edad.

Tratamiento pubertad precoz

El objetivo del tratamiento de la pubertad precoz dependiente de HT es:

• Regresión de las características sexuales secundarias, supresión de la función menstrual en niñas.
• Supresión de las tasas de maduración ósea acelerada y mejora del pronóstico del crecimiento.

No se ha desarrollado un tratamiento farmacológico para las formas de pubertad precoz independientes de la TG causadas por quistes foliculares o tumores productores de hormonas en los ovarios o las glándulas suprarrenales que persisten durante más de tres meses, así como para los tumores intracraneales (excepto el hamartoma hipotalámico). El principal método terapéutico es la cirugía.

Indicaciones de hospitalización

• Para el tratamiento quirúrgico de lesiones ocupantes de espacio del cerebro en un hospital neuroquirúrgico especializado.
• Para el tratamiento quirúrgico de lesiones ocupantes de espacio de las glándulas suprarrenales, lesiones hormonalmente activas de los ovarios y del hígado.
• Realizar una prueba de tetracosactida (ACTH).

Tratamiento sin medicamentos

No existen datos que confirmen la conveniencia de una terapia no farmacológica en la detección de lesiones ocupantes de espacio del sistema nervioso central (excepto hamartoma hipotalámico), tumores hormonalmente activos de las glándulas suprarrenales, ovarios, así como quistes ováricos foliculares que persistan durante más de 3 meses.

Tratamiento farmacológico

El principal tipo de tratamiento farmacológico con fundamento patogénico para la pubertad precoz dependiente de GT es el uso de análogos de la GnRH de acción prolongada, que promueven la rápida desensibilización de las gonadotropinas hipofisarias, la disminución de los niveles de gonadotropinas y, en última instancia, la disminución de los niveles de esteroides sexuales. El tratamiento con análogos de la GnRH se lleva a cabo en niños con pubertad precoz dependiente de GT con rápida progresión de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (aceleración de la edad ósea en más de 2 años y aceleración de la tasa de crecimiento en más de 2 DE), con la aparición de otros signos de pubertad en niños con formas parciales de pubertad precoz independiente de GT, en presencia de menstruaciones repetidas en niñas menores de 7 años.

El uso de agonistas de la GnRH para mejorar el pronóstico final del crecimiento es recomendable a una edad ósea no superior a los 11,5-12 años. El efecto de la terapia con agonistas tras la osificación de las zonas de crecimiento (12-12,5 años) no solo es débil, sino que también puede ser desfavorable.

Para niños que pesan más de 30 kg, se utiliza la dosis completa de 3,75 mg; para niños que pesan menos de 30 kg, se utiliza la mitad de la dosis de triptorelina o buserelina. El fármaco se administra por vía intramuscular una vez cada 28 días hasta la edad de 8-9 años. El uso transnasal del análogo de GnRH de vida corta, buserelina, es posible. La dosis diaria es de 900 mcg para niños que pesan más de 30 kg o 450 mcg para niños que pesan menos de 30 kg (1 inyección 3 veces al día); si los síntomas de pubertad prematura no se alivian, la dosis diaria puede aumentarse a 1350 mcg o 900 mcg (2 inyecciones 3 veces al día) dependiendo del peso corporal del niño. Se observa una dinámica positiva confiable de los síntomas clínicos de la enfermedad durante los primeros 6 meses de terapia. La eficacia del tratamiento se monitoriza de 3 a 4 meses después de su inicio repitiendo la prueba con agonistas de la GnRH. El tratamiento es reversible. El nivel de gonadotropinas y hormonas sexuales aumenta a valores basales de 3 a 12 meses después de la última inyección, y la función menstrual en las niñas se restablece entre 0,5 y 2 años después de la interrupción del tratamiento. Con el uso prolongado, es poco frecuente que se produzcan daños en las epífisis femorales.

Los progestágenos (medroxiprogesterona, ciproterona) se utilizan para prevenir el sangrado uterino en el contexto de la pubertad prematura progresiva independiente de GT. El efecto terapéutico se debe al efecto antiestrogénico en el endometrio con un efecto débil en los síntomas de la pubertad. En el tratamiento de la pubertad verdadera, la efectividad es baja. La medroxiprogesterona en una dosis diaria de 100-200 mg/m2 ^se administra por vía intramuscular 2 veces por semana. Con el uso prolongado, pueden desarrollarse síntomas de hipercorticismo, que se debe a cierta actividad glucocorticoide del progestágeno. La dosis diaria de ciproterona es de 70-150 mg/ ^m2. El uso a largo plazo del fármaco solo retrasa la maduración ósea sin afectar el pronóstico final del crecimiento, pero puede conducir a un debilitamiento de la resistencia al estrés como resultado de la inhibición de la secreción de glucocorticoides en la corteza suprarrenal.

Telarquia aislada prematura

No existen datos que respalden el uso de medicamentos para la telarquia prematura. Se recomienda el seguimiento anual y la suspensión temporal de la vacunación en niñas con telarquia prematura, dada la posibilidad de aumento de tamaño de las mamas tras la vacunación.

En la telarquia aislada con una función tiroidea disminuida, en el síndrome de Van Wyck-Grombach, está indicada la terapia de reemplazo patogénica con hormonas tiroideas. Según el estándar internacional, la dosis diaria se calcula teniendo en cuenta el área de superficie corporal (ASC), que se calcula mediante la fórmula: ASC = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻¹.

Donde M es el peso corporal, kg; P es la altura, cm. Con este cálculo, la dosis diaria de levotiroxina sódica en niños menores de 1 año es de 15-20 μg/m2 ^, mayores de 1 año - 10-15 μg/m2 ^. La levotiroxina sódica se utiliza de forma continua - por la mañana en ayunas 30 minutos antes de las comidas bajo el control del nivel de TSH y tiroxina libre (T4) en el suero sanguíneo al menos una vez cada 3-6 meses. Los criterios para la adecuación del tratamiento son niveles normales de TSH y T4, dinámica de crecimiento normal e inhibición de la edad ósea, desaparición de la secreción sanguinolenta del tracto genital, desarrollo inverso de las características sexuales secundarias, ausencia de estreñimiento, restauración del pulso y normalización del desarrollo mental.

Pubescencia prematura

No existen datos que respalden la conveniencia del tratamiento farmacológico para la pubarquia precoz. Se toman medidas preventivas para fomentar una alimentación saludable y prevenir el aumento de peso:

• Reducir la cantidad de alimentos ricos en carbohidratos refinados y grasas saturadas en la dieta. La cantidad total de grasa en la dieta diaria no debe superar el 30 %.
• combatir la inactividad física y mantener una relación peso-altura normal con la ayuda del ejercicio físico regular;
• Evite el estrés mental y físico en las horas de la noche, asegúrese de que la duración del sueño nocturno sea de al menos 8 horas.

Síndrome de McCune-Albright-Braitsev

No se ha desarrollado una terapia patogénica. En caso de sangrado frecuente y masivo, se puede utilizar ciproterona. La dosis diaria de acetato de ciproterona es de 70 a 150 mg/m2 ^. El acetato de ciproterona tiene un efecto antiproliferativo en el endometrio, que conduce al cese de la menstruación, pero no previene la formación de quistes ováricos. En caso de quistes ováricos foliculares recurrentes, se utiliza tamoxifeno en una dosis diaria de 10 a 30 mg, que puede unirse a los receptores nucleares y controlar los niveles de estrógeno en pacientes con síndrome de McCune-Albright-Braitsev. El uso del fármaco durante más de 12 meses contribuye al desarrollo de leucopenia, trombocitopenia, hipercalcemia, cambios en el tono de los vasos pequeños y, como consecuencia, el desarrollo de retinopatía. Un tratamiento farmacológico alternativo es el uso del inhibidor de la aromatasa de primera generación, testolactona. El mecanismo de acción del fármaco se reduce a la inhibición de la aromatasa y, en consecuencia, a una disminución de la conversión de androstenediona en estrona y de testosterona en estradiol. El fármaco es altamente tóxico, por lo que su uso en niños es limitado.

Pubertad precoz independiente de GT (heterosexual)

En la pubertad precoz heterosexual con CAH sin signos de pérdida de sal, el tratamiento más eficaz se inicia antes de los 7 años. Al tratar a niños con CAH, es necesario evitar el uso de fármacos de acción prolongada (dexametasona) y calcular la dosis del fármaco utilizado, equivalente a la hidrocortisona. Las dosis diarias iniciales de glucocorticoides deben ser dos veces mayores que la dosis de cortisona, proporcionando una supresión completa de la producción de ACTH. Para niñas menores de 2 años, las dosis diarias iniciales de prednisolona son 7,5 mg/m² ^, a la edad de 2-6 años - 10-20 mg/ ^m², mayores de 6 años - 20 mg/m² ^. La dosis diaria de mantenimiento de prednisolona para niñas menores de 6 años es de 5 mg/m² ^, mayores de 6 años - 5-7,5 mg/ ^m². Actualmente, el fármaco de elección para el tratamiento de la forma viril de CAH en niñas mayores de 1 año es la hidrocortisona. Se prescribe en una dosis diaria de 15 mg/m2 ^en 2 dosis para niñas menores de 6 años y 10 mg/m2 ^para niñas mayores de 6 años. Para la máxima supresión de la secreción de ACTH, los glucocorticoides deben tomarse después de las comidas con abundante líquido, 2/3 de la dosis diaria por la mañana y 1/3 de la dosis antes de acostarse de por vida. La dosis de glucocorticoides se reduce gradualmente solo después de la normalización de los parámetros de laboratorio. La dosis mínima efectiva de mantenimiento de glucocorticoides se controla mediante el nivel de 17-OP y cortisol en la sangre tomada a las 8 am, y los mineralocorticoides, mediante la actividad de la renina plasmática. En caso de zonas de crecimiento cerradas, la hidrocortisona debe reemplazarse con prednisolona (4 mg/m2 ⁾ o dexametasona (0,3 mg/m2 ⁾. Es importante advertir especialmente a los familiares de la niña sobre el hecho de que, en caso de estrés, enfermedad aguda, cirugía, cambio climático, exceso de trabajo, intoxicación u otras situaciones que generen estrés, se debe tomar una dosis doble del medicamento. Es necesario ofrecerles que compren una pulsera que indique el diagnóstico y la dosis máxima efectiva de hidrocortisona, la cual debe administrarse en casos de riesgo vital.

En la pubertad precoz heterosexual, en el contexto de hiperplasia suprarrenal congénita con signos de pérdida de sal en la infancia, y en la forma perdedora de sal de la hiperplasia suprarrenal congénita, se recomienda el uso de fludrocortisona, el único glucocorticoide sintético que compensa la deficiencia de mineralocorticoides. El tratamiento se realiza teniendo en cuenta la actividad de la renina plasmática. La dosis diaria inicial del fármaco es de 0,3 mg. La dosis diaria completa debe tomarse en la primera mitad del día. Posteriormente, a lo largo de varios meses, la dosis diaria se reduce a 0,05-0,1 mg. La dosis diaria de mantenimiento para niños menores de 1 año es de 0,1-0,2 mg, y para mayores de 1 año, de 0,05-0,1 mg. En casos moderados a graves, se recomienda prescribir una dosis combinada de 15-20 mg de hidrocortisona en comprimidos por la mañana junto con 0,1 mg de fludrocortisona, y solo 5-10 mg de hidrocortisona por la tarde. La dieta diaria de las niñas con hiperplasia suprarrenal con pérdida de sal debe incluir de 2 a 4 g de sal de mesa.

En caso de pubertad precoz heterosexual en el contexto de hiperplasia congénita de la corteza suprarrenal con activación secundaria del sistema hipotálamo-hipofisario-ovárico, los glucocorticoides deben combinarse con análogos de GnRH: triptorelina o buserelina en una dosis de 3,75 mg por vía intramuscular una vez cada 28 días hasta la edad de 8-9 años.

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico se utiliza en niños con pubertad precoz que se desarrolla en el contexto de tumores hormonalmente activos de las glándulas suprarrenales, ovarios y lesiones ocupantes de espacio del sistema nervioso central; sin embargo, la extirpación de la neoplasia no conduce a la regresión de la pubertad precoz. El hamartoma hipotalámico se extirpa solo según indicaciones neuroquirúrgicas estrictas. Los quistes ováricos foliculares productores de estrógeno que persisten durante más de 3 meses están sujetos a extirpación quirúrgica obligatoria. El tratamiento quirúrgico se utiliza cuando es necesario corregir la estructura de los genitales externos en niñas con pubertad precoz heterosexual en el contexto de CAH. Un clítoris con forma de pene o hipertrofiado debe extirparse inmediatamente después del diagnóstico, independientemente de la edad del niño. Es más recomendable disecar el seno urogenital después de la aparición de signos de estrogenización de los genitales, a los 10-11 años. El uso a largo plazo de glucocorticoides y los efectos estrogénicos naturales contribuyen al aflojamiento de los tejidos perineales, lo que facilita significativamente la operación de formación de la entrada a la vagina.

Indicaciones de consulta con otros especialistas

• Consulta con neurocirujano en caso de detección de lesiones ocupantes de espacio del sistema nervioso central para decidir sobre la conveniencia del tratamiento quirúrgico.
• Consulta con un endocrinólogo para aclarar el estado funcional de la glándula tiroides en pacientes con signos clínicos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, agrandamiento difuso de la glándula tiroides; además, todos los pacientes con síndrome de McCune-Albright-Braitsev para excluir patología concomitante del sistema endocrino.
• Consulta con un neurólogo para aclarar el estado neurológico de pacientes con formas centrales de pubertad precoz en ausencia de patología orgánica del sistema nervioso central.
• Consulta con un oncólogo si existe sospecha de malignidad de una lesión ocupante de espacio de los ovarios o de las glándulas suprarrenales.

Manejo posterior del paciente

Independientemente del tipo de fármaco, la condición indispensable para el éxito terapéutico de la pubertad precoz independiente de la gonadotropina (GT), ya sea completa o secundaria, es la observancia del principio de continuidad y duración del tratamiento, ya que la interrupción del mismo a los 3-4 meses provoca la desaparición de la supresión gonadotrópica y la reanudación de los procesos puberales. El tratamiento debe prolongarse hasta los 8-9 años como mínimo. Tras la interrupción del tratamiento, las niñas deben ser registradas con un ginecólogo pediátrico hasta el final de su desarrollo sexual. Todos los niños diagnosticados con pubertad precoz requieren observación dinámica (al menos una vez cada 3-6 meses) antes del inicio y durante todo el período de pubertad fisiológica. La edad ósea se determina en niñas con cualquier forma de pubertad precoz una vez al año. Las niñas que reciben GnRH deben ser observadas una vez cada 3-4 meses hasta que la pubertad haya finalizado por completo (normalización de la tasa de crecimiento, reducción o cese del desarrollo de las glándulas mamarias, supresión de la síntesis de LH y FSH). La prueba de GnRH debe realizarse de forma dinámica por primera vez después de 3-4 meses de terapia y luego una vez al año.

Prevención

No existe evidencia que apoye la existencia de medidas desarrolladas para prevenir la pubertad precoz en las niñas.

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Pronóstico

En caso de pubertad precoz, el crecimiento de tumores malignos en el cerebro, los ovarios y las glándulas suprarrenales puede provocar la muerte.

Se ha observado una mejora significativa en el pronóstico del crecimiento en pacientes con cualquier forma de pubertad precoz con el inicio temprano del tratamiento. El diagnóstico tardío y el inicio inoportuno del tratamiento empeoran significativamente el pronóstico del crecimiento en pacientes con pubertad precoz dependiente de GT y provocan la transformación de la enfermedad en una forma completa de pubertad precoz parcialmente independiente de GT.

Los pacientes con neoplasias tienen un pronóstico desfavorable debido al alto porcentaje de malignidad de los tumores de células germinales. La irradiación de tumores intracraneales puede provocar insuficiencia hipofisaria con trastornos endocrinos subsiguientes, lo que requiere métodos adecuados de rehabilitación endocrina.

La telarquia prematura sólo evoluciona hacia una verdadera pubertad precoz en el 10% de los casos.

No existen datos fiables sobre la fertilidad y la salud reproductiva en mujeres con antecedentes de pubertad precoz.

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