¿Cuáles son las causas de la fibrosis quística?

La causa de la fibrosis quística es una mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), ubicado en la parte media del brazo largo del cromosoma 7. Como resultado de esta mutación, la secreción producida por las glándulas exocrinas se vuelve excesivamente viscosa, lo que desencadena la patogénesis de la enfermedad. Se han descubierto más de 1000 variantes mutacionales diferentes, que provocan el desarrollo de la enfermedad con distintos grados de gravedad de los síntomas.

Las mutaciones del gen en estado homocigoto provocan la interrupción de la síntesis de la proteína que forma el canal de cloruro en las membranas de las células epiteliales, lo que facilita el transporte pasivo de iones cloruro. Como resultado de esta patología, las glándulas exocrinas secretan una secreción viscosa con una alta concentración de electrolitos y proteínas.

Las más graves son las lesiones del sistema broncopulmonar y del páncreas. La afectación del tracto respiratorio es típica de la fibrosis quística, pero los cambios pulmonares tempranos suelen ocurrir después de las 5-7 semanas de vida del niño en forma de hipertrofia de las glándulas mucosas bronquiales e hiperplasia de las células caliciformes. El mecanismo de autolimpieza de los bronquios se ve afectado, lo que contribuye a la proliferación de la microflora patógena y a la aparición de inflamación: bronquiolitis y bronquitis. Posteriormente, se desarrolla edema de la membrana mucosa, broncoespasmo secundario y una disminución del lumen de los bronquios, un aumento en la producción de secreciones bronquiales viscosas y un deterioro progresivo del aclaramiento mucociliar: se produce un círculo vicioso de obstrucción bronquial.

En la patogénesis de los trastornos gastrointestinales, los trastornos secretores desempeñan un papel fundamental, basados en la disminución del componente hidroelectrolítico y el espesamiento del jugo pancreático, la dificultad para su drenaje y su estancamiento, lo que conduce a la expansión de los conductos excretores, la atrofia del tejido glandular y el desarrollo de fibrosis. El desarrollo de estos cambios en el páncreas es gradual, alcanzando la cicatrización completa a los 2-3 años. Se observa una alteración en la excreción de enzimas pancreáticas (lipasa, tripsina y amilasa) hacia la cavidad intestinal.

El síntoma intestinal más temprano y grave es el íleo meconial (obstrucción del íleon terminal por acumulación de meconio viscoso), que se desarrolla debido a la insuficiencia pancreática y la disfunción de las glándulas del intestino delgado. Según la literatura, el íleo meconial se presenta en el 5-15% de los pacientes (en promedio, el 6,5%) y se considera un signo de una forma grave de fibrosis quística.

Los cambios en el sistema hepatobiliar, habitualmente asintomáticos durante mucho tiempo, se observan en casi todos los pacientes a diferentes edades.

¿Qué ocurre en la fibrosis quística?

Sistema bronquial

Las células caliciformes y las glándulas de la mucosa respiratoria producen una gran cantidad de secreciones. En la fibrosis quística, estas secreciones se caracterizan por un aumento de la viscosidad, lo que provoca su acumulación en la luz de los bronquios y bronquiolos, provocando su obstrucción total o parcial. En la fibrosis quística, ya en la infancia, a menudo durante el primer año de vida, se crean las condiciones para la reproducción de bacterias patógenas y oportunistas en los pulmones. Los mecanismos de protección antimicrobiana, incluyendo la depuración mucociliar activa, normalmente capaces de resistir a agentes patógenos externos, suprimiendo y previniendo el desarrollo de infecciones, son ineficaces en la fibrosis quística. Los mecanismos de defensa locales se debilitan especialmente en el contexto de infecciones virales respiratorias, lo que facilita la penetración de microorganismos patógenos como Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae y Pseudomonas aeruginosa. La acumulación de moco viscoso constituye un caldo de cultivo para los microorganismos y, como resultado de su reproducción, se desarrolla una inflamación purulenta. En condiciones de depuración mucociliar alterada, la obstrucción aumenta, lo que conduce a un agravamiento de la afección, un mayor daño tisular y la formación de un círculo vicioso: "obstrucción-infección-inflamación".

Con mayor frecuencia, el primer agente bacteriano que afecta las vías respiratorias inferiores es S. aureus (generalmente se aísla del esputo de niños con fibrosis quística durante los primeros años de vida). Posteriormente, P. aeruginosa aparece en la microflora patógena. Si se detectan P. aeruginosa, S. aureus y otras bacterias patógenas en el esputo de niños menores de 6 meses, podemos hablar con seguridad de una colonización crónica de las vías respiratorias inferiores del niño con estos microorganismos. La progresión del proceso infeccioso crónico causado por P. aeruginosa suele ir acompañada de un aumento de la gravedad de los síntomas de daño de las vías respiratorias inferiores y un deterioro progresivo de la función pulmonar. Algunos patógenos son capaces de transformarse en formas mucoides (mucosas) resistentes a los factores de defensa inmunitaria y a los antimicrobianos. Con el desarrollo de un proceso infeccioso crónico de las vías respiratorias inferiores, P. aeruginosa es casi imposible de eliminar por completo.

En el contexto de una infección viral respiratoria, los pacientes con fibrosis quística suelen infectarse con H. influenzae, lo que provoca graves trastornos respiratorios. El papel de Burkholderia cepacia en la afectación de las vías respiratorias inferiores en pacientes con fibrosis quística ha aumentado. En aproximadamente un tercio de los pacientes, en el contexto de la infección por Burkholderia cepacia, se producen frecuentes exacerbaciones del proceso infeccioso e inflamatorio en el sistema broncopulmonar. Aparece el llamado síndrome seraaa, caracterizado por el desarrollo de neumonía fulminante y septicemia (lo que indica un mal pronóstico). En otros pacientes, Burkholderia cepacia no afecta significativamente la evolución de la enfermedad. La presencia de B. cepacia en el esputo indica un alto riesgo de desarrollar sobreinfección por P. aeruginosa, S. aureus y H. influenzae.

Ocasionalmente, se encuentran otros representantes de la microflora patógena en el esputo de pacientes con fibrosis quística: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens y Stenotrophomonas malophilia u spp. spp., cuya función en la patogénesis de la fibrosis quística no se ha establecido definitivamente.

La infección fúngica pulmonar también se desarrolla con bastante frecuencia en la fibrosis quística. Aspergillus fumigatus causa la forma más grave y clínicamente evidente de micosis pulmonar en la fibrosis quística: la aspergilosis broncopulmonar alérgica, cuya incidencia varía entre el 0,6 y el 11 %. Si no se diagnostica a tiempo ni se trata adecuadamente, la infección fúngica se complica con la formación de bronquiectasias proximales, lo que provoca un rápido aumento de la gravedad de los trastornos respiratorios.

Según S. Verhaeghe et al. (2007), la concentración de citocinas proinflamatorias aumenta en el tejido pulmonar de fetos con fibrosis quística, lo que indica una aparición temprana de procesos inflamatorios que preceden al desarrollo de la infección. Los trastornos inmunológicos se agravan por la colonización prolongada de las vías respiratorias inferiores por P. aeruginosa. Durante su reproducción, estos microorganismos producen factores de virulencia:

• dañando el epitelio del tracto respiratorio inferior;
• estimulando la producción de mediadores inflamatorios;
• aumentando la permeabilidad capilar;
• estimulando la infiltración leucocitaria del tejido pulmonar.

Páncreas

Los conductos pancreáticos pueden obstruirse con coágulos de secreción, lo que suele ocurrir antes del nacimiento del bebé. Como resultado, las enzimas pancreáticas producidas por las células acinares no llegan al duodeno y, con el tiempo, se acumulan y se activan en los conductos obstruidos, provocando la autólisis del tejido pancreático. A menudo, ya en el primer mes de vida, el páncreas presenta el aspecto de un conjunto de quistes y tejido fibroso (de ahí el nombre de la enfermedad: fibrosis quística). Como resultado de la destrucción de la parte exocrina del páncreas, se interrumpen los procesos de digestión y absorción (principalmente de grasas y proteínas) y se desarrolla una deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D, E y K), que, sin un tratamiento adecuado, provoca un retraso en el desarrollo físico del niño. Con algunas mutaciones del gen regulador de la conductividad transmembrana de la fibrosis quística, los cambios en el páncreas se forman lentamente y su función se mantiene durante muchos años.

Tracto gastrointestinal

El íleo meconial es una obstrucción del intestino delgado distal con meconio espeso y viscoso. Es una complicación de la fibrosis quística que se desarrolla en los recién nacidos debido a la alteración del transporte de sodio, cloro y agua en el intestino delgado, y a menudo conduce a su atresia. La pared intestinal, excesivamente distendida por su contenido, puede romperse, causando el desarrollo de peritonitis meconial (esto suele ocurrir incluso antes del nacimiento).

La secreción altamente viscosa de las glándulas intestinales puede, junto con las heces, obstruir la luz intestinal tanto en niños como en adultos. Con mayor frecuencia, la obstrucción aguda, subaguda o crónica que conduce al desarrollo de obstrucción intestinal se produce en las partes distales del intestino delgado y proximales del intestino grueso. Las invaginaciones del intestino delgado a menudo conducen al desarrollo de obstrucción intestinal en niños con fibrosis quística.

El reflujo gastroesofágico en pacientes con fibrosis quística suele deberse a un retraso en la evacuación del contenido gástrico, un aumento en la producción de ácido clorhídrico y una alteración del peristaltismo gástrico. El desarrollo del reflujo gastroesofágico también se ve facilitado por el uso de ciertos fármacos que reducen el tono del esfínter esofágico inferior (teofilina, salbutamol) o ciertos tipos de fisioterapia. El reflujo recurrente o constante del contenido gástrico hacia el esófago provoca esofagitis de diversa gravedad, en ocasiones, esófago de Barrett. En caso de reflujo gastroesofágico elevado, es posible la aspiración del contenido gástrico y el desarrollo de neumonía por aspiración.

Piel

En la fibrosis quística, el contenido de cloruro de sodio en las secreciones de las glándulas sudoríparas supera el nivel normal aproximadamente cinco veces. Estos cambios en la función de las glándulas sudoríparas pueden detectarse desde el nacimiento y persisten durante toda la vida del paciente. En climas cálidos, la pérdida excesiva de cloruro de sodio con el sudor provoca desequilibrio electrolítico y alcalosis metabólica, lo que predispone al golpe de calor.

Sistema reproductivo

En hombres con fibrosis quística, la azoospermia primaria se desarrolla debido a la ausencia congénita, atrofia u obstrucción del cordón espermático. También se observan anomalías similares en la estructura y el funcionamiento de las glándulas sexuales en algunos hombres portadores heterocigotos de la mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

La disminución de la fertilidad en las mujeres se debe al aumento de la viscosidad del moco cervical, lo que dificulta la migración de los espermatozoides desde la vagina.