¿Qué provoca el carcinoma hepatocelular?

Existen numerosos carcinógenos conocidos que pueden causar tumores en animales durante experimentos, pero no se ha establecido su papel en el desarrollo de tumores en humanos. Entre estos carcinógenos se incluyen el beta-dimetilaminoazobenceno (colorante amarillo), las nitrosaminas, la aflatoxina y los alcaloides de la hierba cana.

El proceso de carcinogénesis, desde su inicio hasta su progresión y desarrollo de manifestaciones clínicas, consta de varias etapas. El carcinógeno se une al ADN mediante enlaces covalentes. El desarrollo del cáncer depende de la capacidad de las células huésped para reparar el ADN o de la tolerancia a la carcinogénesis.

Asociación con cirrosis hepática

La cirrosis, independientemente de su etiología, puede considerarse una afección precancerosa. La hiperplasia nodular progresa a cáncer. La displasia de los hepatocitos, que se manifiesta por un aumento de su tamaño, polimorfismo nuclear y la presencia de células multinucleadas, afecta a grupos de células o a ganglios enteros y puede ser una etapa intermedia del desarrollo tumoral. La displasia se presenta en el 60 % de los pacientes con carcinoma hepatocelular en el contexto de cirrosis hepática y solo en el 10 % de los pacientes con carcinoma hepatocelular sin cirrosis. En la cirrosis con alta actividad proliferativa de los hepatocitos, existe un mayor riesgo de cáncer de hígado. Además, la carcinogénesis puede estar asociada a un defecto genético de un clon celular específico.

Tumores hepáticos primarios

	Benigno	Maligno
Hepatocelular	Adenoma	Carcinoma hepatocelular Carcinoma fibrolamelar Hepatoblastoma
Biliar	Adenoma Cistoadenoma Papilomatosis	Colangiocarcinoma Carcinoma colangiocelular hepático mixto Cistoadenocarcinoma
Mesodermal	Hemangioma	Angiosarcoma (hemangioendotelioma) Hemangioendotelioma epitelioide Sarcoma
Otros	Hamartoma mesenquimal Lipoma Fibroma

Prevalencia del cáncer primario de hígado en todo el mundo

Área geográfica	Frecuencia por cada 100.000 varones por año
Grupo 1
Mozambique	98.2
Porcelana	17.0
Sudáfrica	14.2
Hawai	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Grupo 2
Japón	4.6
Dinamarca	3.4
Grupo 3
Inglaterra y Gales	3.0
EE.UU	2.7
Chile	2.6
Suecia	2.6
Islandia	2.5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Yugoslavia	1.9

En un estudio de 1073 pacientes con carcinoma hepatocelular, 658 (61,3%) también presentaban cirrosis. Sin embargo, el 30% de los pacientes africanos con carcinoma hepatocelular asociado a la hepatitis B no presentaban cirrosis. En el Reino Unido, aproximadamente el 30% de los pacientes con carcinoma hepatocelular no desarrollaron cirrosis; la supervivencia en este grupo de pacientes fue comparativamente alta.

Existen diferencias geográficas significativas en la incidencia de cáncer entre pacientes con cirrosis. La incidencia de esta combinación es particularmente alta en Sudáfrica e Indonesia, donde el cáncer se presenta en más del 30 % de los pacientes con cirrosis, mientras que en India, el Reino Unido y Norteamérica la incidencia de cirrosis y cáncer de hígado es de aproximadamente el 10-20 %.

Conexión con los virus

En la hepatopatía viral, el carcinoma hepatocelular se desarrolla en un contexto de hepatitis crónica y cirrosis. Casi todos los pacientes con carcinoma hepatocelular asociado a virus presentan cirrosis concomitante. La necrosis y el aumento de la actividad mitótica de los hepatocitos contribuyen al desarrollo de nódulos regenerativos, lo que, en ciertas circunstancias, conduce a la displasia hepatocitaria y al desarrollo de cáncer. Aunque en la mayoría de los casos el cáncer se presenta precedido por regeneración nodular y cirrosis, el tumor también puede desarrollarse sin cirrosis concomitante. En estos casos, por analogía con la hepatitis crónica de la marmota (causada por un representante de la familia de los hepadnavirus, similar al virus de la hepatitis B), la necrosis y la inflamación son condiciones necesarias para el desarrollo del cáncer.

Enlace con el virus de la hepatitis B

Según las estadísticas mundiales, la prevalencia de la portación del VHB se correlaciona con la incidencia del carcinoma hepatocelular. La mayor incidencia de carcinoma hepatocelular se observa en los países con mayor número de portadores del VHB. Se ha demostrado que el riesgo de carcinoma hepatocelular en los portadores del VHB es mayor que en la población general. Se ha demostrado el papel etiológico de otros representantes de la familia de los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis de la marmota, en el desarrollo del carcinoma hepatocelular. El ADN del VHB se encuentra en el tejido del carcinoma hepatocelular.

La carcinogénesis es un proceso multietapa que involucra tanto al virus como al organismo huésped. El resultado final de este proceso es la desorganización y reestructuración del ADN del hepatocito. En la hepatitis B, el virus se integra en el ADN cromosómico del huésped, pero el mecanismo molecular del efecto carcinogénico del VHB sigue sin estar claro. La integración se acompaña de deleciones y translocaciones cromosómicas que afectan el crecimiento y la diferenciación celular (mutagénesis insercional). Sin embargo, las deleciones no corresponden a los sitios de integración del ADN viral, y en el 15% de los casos de cáncer, no se detectan secuencias del genoma viral en el tejido tumoral. Se ha demostrado que la integración del ADN del VHB en el genoma del huésped no se acompaña de un aumento de la expresión de un protooncogén específico ni de deleciones de una región específica del genoma que porta un posible antioncogén. La naturaleza de la integración en el genoma de la célula huésped no es constante, y el genoma viral en diferentes pacientes puede integrarse en diferentes regiones del ADN de la célula tumoral.

El antígeno X del VHB se considera un transactivador que aumenta la tasa de transcripción de oncogenes.

La proteína pre-S de la envoltura del VHB puede acumularse en cantidades tóxicas suficientes para provocar el desarrollo de tumores. El aumento de la producción de esta proteína en ratones transgénicos provoca inflamación hepática grave y regeneración, con el consiguiente desarrollo de tumores. La desregulación de la expresión de la proteína de la envoltura del VHB puede deberse a su integración en el ADN de la célula huésped.

La integración del ADN del VHB produce la translocación de genes supresores de tumores en el cromosoma 17. Por lo tanto, genes supresores de tumores, como el oncogén p53 en el cromosoma 17, podrían desempeñar un papel importante en la hepatocarcinogénesis dependiente del VHB. El factor de crecimiento transformante α (TGF-α) se sobreexpresa en el 80 % de los pacientes con carcinoma hepatocelular. Podría actuar como cofactor. Estudios histoquímicos muestran que el TGF-α se localiza en los mismos hepatocitos que el HBsAg, pero está ausente en las células tumorales.

La afección precancerosa más significativa es la hepatitis B crónica, que puede derivar en cirrosis. El VHB induce el desarrollo de cáncer mediante integración, transactivación, mutaciones de genes supresores de tumores y aumento de los niveles de TGF-α.

En los portadores de HBsAg infectados con HDV, el carcinoma hepatocelular es menos común, posiblemente debido al efecto supresor del HDV.

Enlace al virus de la hepatitis C

Existe una clara relación entre la incidencia de la infección por VHC y la prevalencia del carcinoma hepatocelular. En Japón, se detectan anticuerpos anti-VHC en el suero de la mayoría de los pacientes con carcinoma hepatocelular, y aproximadamente la mitad de los casos tienen antecedentes de transfusiones de sangre. También se observa una clara correlación entre la incidencia del carcinoma hepatocelular y el VHC en Italia, España, Sudáfrica y Estados Unidos. El papel del VHC en el desarrollo del carcinoma hepatocelular es pequeño en regiones endémicas de infección por VHB, como Hong Kong. Los resultados de los estudios epidemiológicos se han visto influenciados por la introducción de métodos de diagnóstico más precisos para la infección por VHC que las pruebas de primera generación. Por lo tanto, la incidencia de la infección por VHC en el carcinoma hepatocelular en Sudáfrica fue del 19,5% en lugar del 46,1%. En Estados Unidos, al 43% de los pacientes con carcinoma hepatocelular (HBsAg-negativo) se les detecta anti-VHC utilizando sistemas de prueba de segunda generación o ARN del VHC en suero e hígado. El VHC parece desempeñar un papel etiológico más importante en el desarrollo del carcinoma hepatocelular que el VHB. La incidencia de carcinoma hepatocelular en pacientes con anticuerpos anti-VHC es cuatro veces mayor que en portadores de HBsAg. El desarrollo de carcinoma hepatocelular en la infección por VHC no depende del genotipo del virus.

La baja incidencia de carcinoma hepatocelular asociado al VHC en Estados Unidos, en comparación con Japón, se relaciona con la edad de los pacientes. El carcinoma hepatocelular se desarrolla solo entre 10 y 29 años después de la infección. En Japón, la infección por VHC probablemente se produjo principalmente en la primera infancia a través de inyecciones con jeringas no estériles. Los estadounidenses se infectaron principalmente en la edad adulta (por drogadicción, transfusión de sangre), y el carcinoma hepatocelular no tuvo tiempo de desarrollarse durante su vida.

A diferencia del VHB, el VHC es un virus que contiene ARN, carece de la enzima transcriptasa inversa y no puede integrarse en el genoma de la célula huésped. El proceso de desarrollo del carcinoma hepatocelular no está claro; aparentemente, se produce en el contexto de una transformación cirrótica del hígado. Sin embargo, el genoma del VHC puede detectarse en el tumor y el tejido hepático circundante de estos pacientes.

Puede existir una interacción entre el VHB y el VHC en el desarrollo del carcinoma hepatocelular, ya que en pacientes con coinfección por VHC y VHB (HBsAg-positivo) el carcinoma hepatocelular se desarrolla con mayor frecuencia que en pacientes con sólo anti-VHC.

Los portadores del VHC, al igual que los portadores del VHB, deben someterse a pruebas de detección periódicas de carcinoma hepatocelular mediante ecografía y determinación de los niveles séricos de alfa-fetoproteína (alfa-FP).

Relación con el consumo de alcohol

En el norte de Europa y América del Norte, el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular primario es cuatro veces mayor entre los alcohólicos, especialmente en las personas mayores. Siempre presentan signos de cirrosis, y el alcohol en sí no es un carcinógeno hepático.

El alcohol puede ser un cocarcinógeno del VHB. Los marcadores de hepatitis B se detectan con frecuencia en pacientes con cirrosis alcohólica complicada con carcinoma hepatocelular. La inducción enzimática estimulada por el alcohol puede aumentar la conversión de cocarcinógenos en carcinógenos. El alcohol también puede estimular la carcinogénesis debido a la inmunosupresión. El alcohol inhibe la alquilación del ADN mediada por carcinógenos.

En el carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis alcohólica, el ADN del VHB a veces se encuentra incrustado en el ADN de los hepatocitos degenerados. Sin embargo, el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en alcohólicos incluso sin infección por VHB (actual o previa).

Micotoxinas

La micotoxina más importante es la aflatoxina, producida por el hongo Aspergillus flavis. Tiene un marcado efecto cancerígeno en truchas arcoíris, ratones, cobayas y monos. Existen diferencias interespecies en la sensibilidad al efecto cancerígeno de la aflatoxina. La aflatoxina y otras sustancias tóxicas presentes en el moho pueden penetrar fácilmente en los productos alimenticios, en particular en el cacahuete (maní) y los cereales, especialmente cuando se almacenan en condiciones tropicales.

En diversas partes de África se ha reportado una correlación positiva entre los niveles de aflatoxina en la dieta y la incidencia de carcinoma hepatocelular. La aflatoxina podría actuar como cocarcinógeno en la hepatitis viral B.

Estudios realizados en Mozambique, Sudáfrica y China han descubierto mutaciones en el gen supresor de tumores p53, asociadas a niveles elevados de aflatoxina en los alimentos. En el Reino Unido, donde la exposición a la aflatoxina es baja, estas mutaciones fueron poco frecuentes en pacientes con cáncer de hígado.

Raza y género

No existe evidencia de que la predisposición genética tenga algún papel en el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

A nivel mundial, el carcinoma hepatocelular se presenta tres veces más frecuentemente en hombres que en mujeres. Esto se explica en parte por la mayor frecuencia de portación del VHB en hombres. Es posible que se presente un aumento en la expresión de receptores de andrógenos y una supresión de los receptores de estrógenos en las células tumorales. Se desconoce la importancia biológica de este fenómeno.

El papel de otros factores

El carcinoma hepatocelular rara vez complica la evolución de la hepatitis crónica autoinmune y la cirrosis hepática.

Consumo de aflatoxinas e incidencia del carcinoma hepatocelular

País	Terreno	Consumo de aflatoxinas, ng/kg por día	Frecuencia de CHC por cada 100 mil personas por año
Kenia	Tierras altas	3.5	1,2
Tailandia	Ciudad de Sonkla	5.0	2.0
Suazilandia	Estepa (alta sobre el nivel del mar)	5.1	2,2
Kenia	Montañas de mediana altura	5.9	2.5
Suazilandia	Estepa (altitud media sobre el nivel del mar)	8.9	3.8
Kenia	Montañas bajas	10.0	4.0
Suazilandia	Colinas de Lebombo	15.4	4.3
Tailandia	Ciudad de Ratchaburi	45.6	6.0
Suazilandia	Estepa (baja sobre el nivel del mar)	43.1	9.2
Mozambique	La ciudad de Inhambane	222.4	13.0

En la enfermedad de Wilson y la cirrosis biliar primaria, el carcinoma hepatocelular también es muy raro.

El carcinoma hepatocelular es una causa frecuente de muerte en pacientes con hemocromatosis. Es frecuente en la deficiencia de alfa- ₁ -antitripsina, la glucogenosis tipo 1 y la porfiria cutánea tardía.

El carcinoma hepatocelular puede ser una complicación de la terapia inmunosupresora masiva en pacientes con trasplante de riñón.

La clonorquiasis puede complicarse con carcinoma hepatocelular y carcinoma colangiocelular.

No existe un vínculo establecido entre la esquistosomiasis y el cáncer de hígado.

En África y Japón, el carcinoma hepatocelular se asocia con la obstrucción membranosa de la vena cava inferior.