Regulación de la secreción hormonal por los testículos

El importante papel fisiológico de los testículos explica la complejidad de ordenar sus funciones. Tres hormonas de la glándula pituitaria anterior tienen una influencia directa sobre ellos: la hormona folículo estimulante, la hormona luteinizante y la prolactina. Como ya se mencionó, la LH y la FSH son glicoproteínas que constan de dos subunidades polipeptídicas, siendo la subunidad α en ambas hormonas (y la TSH) la misma, y la especificidad biológica de la molécula está determinada por la subunidad β, que adquiere actividad tras combinarse con la subunidad α de cualquier especie animal. La prolactina contiene solo una cadena polipeptídica. La síntesis y secreción de la hormona luteinizante y la hormona folículo estimulante están a su vez controladas por el factor hipotalámico, la hormona liberadora de gonadotropina (o luliberina), que es un decapéptido y se produce en los núcleos del hipotálamo en los vasos portales de la glándula pituitaria. Existe evidencia de la participación de los sistemas monoaminérgicos y las prostaglandinas (serie E) en la regulación de la producción de lulliberina.

Al unirse a receptores específicos en la superficie de las células hipofisarias, la luliberina activa la adenilato ciclasa. Con la participación de iones de calcio, esto provoca un aumento del contenido de AMPc en la célula. Aún no está claro si la naturaleza pulsátil de la secreción de la hormona luteinizante hipofisaria se debe a influencias hipotalámicas.

La hormona liberadora de LH estimula la secreción tanto de la hormona luteinizante como de la hormona folículo estimulante. Su proporción depende de las condiciones bajo las cuales la glándula pituitaria secreta estas hormonas. Así, por un lado, una inyección intravenosa de hormona liberadora de LH conduce a un aumento significativo en el nivel sanguíneo de la hormona luteinizante, pero no de la hormona folículo estimulante. Por otro lado, una infusión a largo plazo de hormona liberadora se acompaña de un aumento en el contenido de ambas gonadotropinas en la sangre. Aparentemente, el efecto de la hormona liberadora de LH en la glándula pituitaria es modulado por factores adicionales, incluyendo los esteroides sexuales. La hormona liberadora de LH controla principalmente la sensibilidad de la glándula pituitaria a tales efectos de modelado y es necesaria no solo para estimular la secreción de gonadotropinas, sino también para mantenerla en un nivel relativamente bajo (basal). La secreción de prolactina, como se mencionó anteriormente, está regulada por otros mecanismos. Además del efecto estimulante de la TRH, las células lactotropas hipofisarias también experimentan el efecto inhibidor de la dopamina hipotalámica, que activa simultáneamente la secreción de gonadotropinas. Sin embargo, la serotonina aumenta la producción de prolactina.

La hormona luteinizante estimula la síntesis y secreción de esteroides sexuales por las células de Leydig, así como la diferenciación y maduración de estas células. La hormona folículo estimulante probablemente mejora su reactividad a la hormona luteinizante al inducir la aparición de receptores de LH en la membrana celular. Aunque la hormona folículo estimulante se considera tradicionalmente una hormona que regula la espermatogénesis, sin interacción con otros reguladores no inicia ni mantiene este proceso, que requiere el efecto combinado de la hormona folículo estimulante, la hormona luteinizante y la testosterona. La hormona luteinizante y la hormona folículo estimulante interactúan con receptores específicos en la membrana de las células de Leydig y Sertoli, respectivamente, y a través de la activación de la adenilato ciclasa aumentan el contenido de AMPc en las células, lo que activa la fosforilación de varias proteínas celulares. Los efectos de la prolactina en los testículos están menos estudiados. Sus altas concentraciones ralentizan la espermatogénesis y la esteroidogénesis, aunque es posible que en cantidades normales esta hormona sea necesaria para la espermatogénesis.

Los ciclos de retroalimentación que se cierran a diferentes niveles también son de gran importancia en la regulación de las funciones testiculares. Así, la testosterona inhibe la secreción de OH. Aparentemente, este ciclo de retroalimentación negativa está mediado únicamente por la testosterona libre, y no por la testosterona unida en suero a la globulina transportadora de hormonas sexuales. El mecanismo del efecto inhibidor de la testosterona sobre la secreción de la hormona luteinizante es bastante complejo. También puede implicar la conversión intracelular de testosterona en DHT o estradiol. Se sabe que el estradiol exógeno suprime la secreción de la hormona luteinizante en dosis mucho menores que la testosterona o la DHT. Sin embargo, dado que la DHT exógena aún tiene este efecto y no está aromatizada, este último proceso obviamente no es necesario para la manifestación del efecto inhibidor de los andrógenos sobre la secreción de la hormona luteinizante. Además, la naturaleza misma del cambio en la secreción del pulso de la hormona luteinizante bajo la influencia del estradiol, por un lado, y la testosterona y la DHT, por otro, es diferente, lo que puede indicar una diferencia en el mecanismo de acción de estos esteroides.

En cuanto a la hormona folículo estimulante, altas dosis de andrógenos pueden inhibir su secreción hipofisaria, aunque las concentraciones fisiológicas de testosterona y DHT no tienen este efecto. Al mismo tiempo, los estrógenos inhiben la secreción de la hormona folículo estimulante incluso con mayor intensidad que la de la hormona luteinizante. Se ha establecido que las células del conducto deferente producen un polipéptido con un peso molecular de 15 000 a 30 000 daltons, que inhibe específicamente la secreción de la hormona folículo estimulante y modifica la sensibilidad de las células hipofisarias secretoras de FSH a la luliberina. Este polipéptido, cuya fuente aparentemente son las células de Sertoli, se denomina inhibina.

La retroalimentación entre los testículos y los centros que regulan su función también se cierra a nivel del hipotálamo. El tejido hipotalámico contiene receptores para testosterona, DHT y estradiol, que se unen a estos esteroides con alta afinidad. El hipotálamo también contiene enzimas (5α-reductasa y aromatasa) que convierten la testosterona en DHT y estradiol. También existe evidencia de un circuito de retroalimentación corto entre las gonadotropinas y los centros hipotalámicos que producen luliberina. No se puede descartar un circuito de retroalimentación ultracorto dentro del propio hipotálamo, según el cual la luliberina inhibe su propia secreción. Todos estos circuitos de retroalimentación pueden incluir la activación de peptidasas que inactivan la luliberina.

Los esteroides sexuales y las gonadotropinas son necesarios para la espermatogénesis normal. La testosterona inicia este proceso actuando sobre las espermatogonias y estimulando la división meiótica de los espermatocitos primarios, lo que da lugar a la formación de espermatocitos secundarios y espermátidas jóvenes. La maduración de las espermátidas a espermatozoides se lleva a cabo bajo el control de la hormona folículo estimulante. Aún se desconoce si esta última es necesaria para mantener la espermatogénesis ya iniciada. En un adulto con insuficiencia hipofisaria (hipofisectomía), tras la reanudación de la espermatogénesis bajo la influencia de la hormona luteinizante y la terapia de reemplazo hormonal folículo estimulante, la producción de espermatozoides se mantiene únicamente mediante inyecciones de LH (en forma de gonadotropina coriónica humana). Esto ocurre a pesar de la casi completa ausencia de hormona folículo estimulante en el suero. Estos datos permiten suponer que no es el principal regulador de la espermatogénesis. Uno de los efectos de esta hormona es inducir la síntesis de una proteína que se une específicamente a la testosterona y la DHT, pero que es capaz de interactuar con los estrógenos, aunque con menor afinidad. Esta proteína transportadora de andrógenos es producida por las células de Sertoli. Experimentos con animales sugieren que podría ser un medio para crear una alta concentración local de testosterona, necesaria para la espermatogénesis normal. Las propiedades de la proteína transportadora de andrógenos de los testículos humanos son similares a las de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), presente en el suero sanguíneo. La función principal de la hormona luteinizante en la regulación de la espermatogénesis es estimular la esteroidogénesis en las células de Leydig. La testosterona secretada por estas, junto con la hormona folículo estimulante, asegura la producción de la proteína transportadora de andrógenos por las células de Sertoli. Además, como ya se mencionó, la testosterona afecta directamente a las espermátidas, acción que se facilita en presencia de esta proteína.

El estado funcional de los testículos fetales está regulado por otros mecanismos. El papel principal en el desarrollo de las células de Leydig en la etapa embrionaria no lo desempeñan las gonadotropinas hipofisarias del feto, sino la gonadotropina coriónica producida por la placenta. La testosterona secretada por los testículos durante este período es importante para determinar el sexo somático. Después del nacimiento, cesa la estimulación de los testículos por la hormona placentaria y el nivel de testosterona en la sangre del recién nacido disminuye drásticamente. Sin embargo, después del nacimiento, los niños experimentan un rápido aumento en la secreción de LH y FSH hipofisarias, y ya en la segunda semana de vida, se observa un aumento en la concentración de testosterona en el suero sanguíneo. Para el primer mes de vida posnatal, alcanza un máximo (54-460 ng%). A la edad de 6 meses, el nivel de gonadotropinas disminuye gradualmente y hasta la pubertad permanece tan bajo como en las niñas. Los niveles de T también caen, y los niveles prepuberales son de aproximadamente 5 ng%. En este momento, la actividad general del eje hipotálamo-hipofisario-testicular es muy baja, y la secreción de gonadotropina es suprimida por dosis muy bajas de estrógenos exógenos, un fenómeno que no se observa en varones adultos. La respuesta testicular a la gonadotropina coriónica humana exógena se conserva. Los cambios morfológicos en los testículos ocurren aproximadamente a los seis años de edad. Las células que recubren las paredes de los túbulos seminíferos se diferencian y aparecen los lúmenes tubulares. Estos cambios se acompañan de un ligero aumento en los niveles de la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante en la sangre. Los niveles de testosterona se mantienen bajos. Entre los 6 y los 10 años de edad, la diferenciación celular continúa y el diámetro de los túbulos aumenta. Como resultado, el tamaño de los testículos aumenta ligeramente, que es el primer signo visible de la pubertad inminente. Si la secreción de esteroides sexuales no cambia durante el período prepuberal, la corteza suprarrenal produce en este momento mayores cantidades de andrógenos (adrenarquia), que pueden participar en el mecanismo de inducción de la pubertad. Esta se caracteriza por cambios abruptos en los procesos somáticos y sexuales: el crecimiento corporal y la maduración esquelética se aceleran y aparecen las características sexuales secundarias. El niño se convierte en hombre con la consiguiente reestructuración de la función sexual y su regulación.

Durante la pubertad hay 5 etapas:

• I - prepubertad, el diámetro longitudinal de los testículos no alcanza los 2,4 cm;
• II - aumento temprano del tamaño de los testículos (hasta 3,2 cm de diámetro máximo), a veces crecimiento de vello escaso en la base del pene;
• III - el diámetro longitudinal de los testículos supera los 3,3 cm, crecimiento evidente de vello púbico, inicio de un aumento del tamaño del pene, posible crecimiento de vello en la zona de las axilas y ginecomastia;
• IV - vello púbico abundante, vello moderado en la zona de las axilas;
• V - desarrollo completo de los caracteres sexuales secundarios.

Tras el aumento de tamaño de los testículos, los cambios puberales continúan durante 3-4 años. Su naturaleza se ve influenciada por factores genéticos y sociales, así como por diversas enfermedades y medicamentos. Por lo general, los cambios puberales (etapa II) no se presentan hasta los 10 años. Existe una correlación con la edad ósea, que al inicio de la pubertad es de aproximadamente 11,5 años.

La pubertad se asocia con cambios en la sensibilidad del sistema nervioso central y del hipotálamo a los andrógenos. Ya se ha observado que en la edad prepuberal el SNC presenta una sensibilidad muy alta a los efectos inhibidores de los esteroides sexuales. La pubertad se produce durante un período de cierto aumento en el umbral de sensibilidad a la acción de los andrógenos mediante el mecanismo de retroalimentación negativa. Como resultado, aumenta la producción hipotalámica de luliberina, la secreción hipofisaria de gonadotropinas y la síntesis de esteroides en los testículos, lo que conduce a la maduración de los túbulos seminíferos. Simultáneamente con una disminución en la sensibilidad de la glándula pituitaria y el hipotálamo a los andrógenos, aumenta la reacción de las gonadotropinas hipofisarias a la luliberina hipotalámica. Este aumento se relaciona principalmente con la secreción de la hormona luteinizante, y no con la hormona folículo estimulante. El nivel de esta última se duplica aproximadamente al momento de la aparición del vello púbico. Dado que la hormona folículo estimulante aumenta el número de receptores para la hormona luteinizante, esto asegura la respuesta de la testosterona al aumento de los niveles de hormona luteinizante. A partir de los 10 años, se produce un aumento adicional en la secreción de hormona folículo estimulante, que se acompaña de un rápido aumento en el número y la diferenciación de las células epiteliales de los túbulos. El nivel de hormona luteinizante aumenta algo más lentamente hasta los 12 años, cuando se produce un rápido aumento y aparecen células de Leydig maduras en los testículos. La maduración de los túbulos continúa con el desarrollo de la espermatogénesis activa. La concentración de hormona folículo estimulante en el suero sanguíneo, característica de los hombres adultos, se establece a los 15 años, y la concentración de hormona luteinizante, a los 17 años.

Se registra un aumento notable en los niveles séricos de testosterona en niños a partir de los 10 años aproximadamente. La concentración máxima de esta hormona se alcanza a los 16 años. La disminución del contenido de SGBT durante la pubertad contribuye a su vez a un aumento del nivel de testosterona libre en suero. Por lo tanto, se observan cambios en la tasa de crecimiento genital incluso durante el período de niveles bajos de esta hormona; en el contexto de su concentración ligeramente mayor, se observan cambios en la voz y crecimiento de vello en las axilas, y el crecimiento de vello facial ya es bastante alto (en la edad adulta). El aumento del tamaño de la próstata se asocia con la aparición de poluciones nocturnas. Simultáneamente, surge la libido. A mediados de la pubertad, además de un aumento gradual del contenido sérico de hormona luteinizante y un aumento de la sensibilidad de la hipófisis a la luliberina, se registran aumentos característicos en la secreción de hormona luteinizante asociados con el sueño nocturno. Esto ocurre en el contexto de un aumento correspondiente del nivel de testosterona durante la noche y de su secreción pulsada.

Se sabe que durante la pubertad se producen numerosas y variadas transformaciones del metabolismo, morfogénesis y funciones fisiológicas, provocadas por la influencia sinérgica de los esteroides sexuales y otras hormonas (STH, tiroxina, etc.).

Tras su finalización y hasta los 40-50 años de edad, las funciones espermatogénica y esteroidogénica de los testículos se mantienen prácticamente al mismo nivel. Esto se evidencia por la tasa constante de producción de testosterona y la secreción pulsátil de la hormona luteinizante. Sin embargo, durante este período, los cambios vasculares en los testículos aumentan gradualmente, lo que provoca una atrofia focal de los túbulos seminíferos. A partir de los 50 años, aproximadamente, la función de las gónadas masculinas comienza a disminuir lentamente. El número de cambios degenerativos en los túbulos aumenta, el número de células germinales disminuye, pero muchos túbulos continúan realizando espermatogénesis activa. Los testículos pueden reducir su tamaño y volverse más blandos, y el número de células de Leydig maduras aumenta. En hombres mayores de 40 años, los niveles séricos de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante aumentan significativamente, mientras que la tasa de producción de testosterona y su contenido en forma libre disminuyen. Sin embargo, el nivel general de testosterona se mantiene estable durante varias décadas, a medida que aumenta la capacidad de unión de SGLB y disminuye la depuración metabólica de la hormona. Esto se acompaña de una conversión acelerada de testosterona en estrógenos, cuyo contenido total en suero aumenta, aunque también disminuye el nivel de estradiol libre. En el tejido testicular y la sangre que fluye desde él, disminuye la cantidad de todos los productos intermedios de la biosíntesis de testosterona, comenzando por la pregnenolona. Dado que en la vejez y la edad senil la cantidad de colesterol no puede limitar la esteroidogénesis, se cree que los procesos mitocondriales de conversión de la primera en pregnenolona se ven alterados. También cabe señalar que en la vejez, aunque el nivel de hormona luteinizante en plasma es elevado, aparentemente este aumento es insuficiente para la disminución del contenido de testosterona, lo que puede indicar cambios en los centros hipotalámicos o hipofisarios que regulan la función gonadal. El lento declive de la función testicular con la edad deja abierta la cuestión del papel de los cambios endocrinos como causas de la menopausia masculina.

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