Miorrelajantes

Los relajantes musculares (MR) son fármacos que relajan los músculos estriados (voluntarios) y se utilizan para crear miopía artificial en anestesiología y reanimación. Al principio de su uso, los relajantes musculares se denominaban fármacos similares al curare. Esto se debe a que el primer relajante muscular, el cloruro de tubocurarina, es el principal alcaloide del curare tubular. La primera información sobre el curare llegó a Europa hace más de 400 años tras el regreso de la expedición de Colón de América, donde los indígenas americanos utilizaban el curare para lubricar las puntas de flecha al disparar con arco. En 1935, King aisló del curare su principal alcaloide natural, la tubocurarina. El cloruro de tubocurarina se utilizó por primera vez en una clínica el 23 de enero de 1942, en el Hospital Homeopático de Montreal, por el Dr. Harold Griffith y su residente Enid Johnson durante una apendicectomía a un fontanero de 20 años. Este fue un momento revolucionario para la anestesiología. Con la llegada de los relajantes musculares al arsenal médico, la cirugía experimentó un rápido desarrollo, lo que le permitió alcanzar su máximo esplendor actual y realizar intervenciones quirúrgicas en todos los órganos de pacientes de todas las edades, desde el período neonatal. El uso de relajantes musculares posibilitó la creación del concepto de anestesia multicomponente, que permitió mantener un alto nivel de seguridad del paciente durante la cirugía y la anestesia. Se acepta generalmente que fue a partir de este momento que la anestesiología comenzó a existir como especialidad independiente.

Existen muchas diferencias entre los relajantes musculares, pero en principio se pueden agrupar por mecanismo de acción, velocidad de inicio del efecto y duración de la acción.

La mayoría de las veces, los relajantes musculares se dividen en dos grandes grupos según su mecanismo de acción: despolarizantes y no despolarizantes o competitivos.

Según su origen y estructura química, los relajantes no despolarizantes se pueden dividir en 4 categorías:

• origen natural (cloruro de tubocurarina, metocurina, alcuronio; actualmente no se utilizan en Rusia);
• esteroides (bromuro de pancuronio, bromuro de vecuronio, bromuro de pipecuronio, bromuro de rocuronio);
• bencilisoquinolinas (besilato de atracurio, besilato de cisatracurio, cloruro de mivacurio, cloruro de doxacurio);
• otros (galamina - actualmente no se utiliza).

Hace más de 20 años, John Savarese dividió los relajantes musculares según la duración de su acción en fármacos de acción prolongada (inicio de acción 4-6 minutos después de la administración, inicio de recuperación del bloqueo neuromuscular (NMB) después de 40-60 minutos), de acción media (inicio de acción - 2-3 minutos, inicio de recuperación - 20-30 minutos), de acción corta (inicio de acción - 1-2 minutos, recuperación después de 8-10 minutos) y de acción ultracorta (inicio de acción - 40-50 segundos, recuperación después de 4-6 minutos).

Clasificación de los relajantes musculares por mecanismo y duración de acción:

• relajantes despolarizantes:
• de acción ultracorta (cloruro de suxametonio);
• relajantes musculares no despolarizantes:
• de acción corta (cloruro de mivacurio);
• duración de acción media (besilato de atracurio, bromuro de vecuronio, bromuro de rocuronio, besilato de cisatracurio);
• de acción prolongada (bromuro de pipecuronio, bromuro de pancuronio, cloruro de tubocurarina).

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Relajantes musculares: lugar en la terapia

En la actualidad, se pueden identificar las principales indicaciones para el uso de MP en anestesiología (no estamos hablando de indicaciones para su uso en cuidados intensivos):

• facilitando la intubación traqueal;
• prevención de la actividad refleja de los músculos voluntarios durante la cirugía y la anestesia;
• facilitar la implementación de la ventilación artificial;
• la capacidad de realizar adecuadamente operaciones quirúrgicas (abdominal superior y torácica), procedimientos endoscópicos (broncoscopia, laparoscopia, etc.), manipulaciones sobre huesos y ligamentos;
• creación de inmovilización completa durante operaciones microquirúrgicas; prevención de temblores durante la hipotermia artificial;
• Reducir la necesidad de agentes anestésicos. La elección de la MP depende en gran medida del período de anestesia general: inducción, mantenimiento y recuperación.

Inducción

La rapidez con la que se produce el efecto y las condiciones resultantes para la intubación determinan principalmente la elección de la MP durante la inducción. También es necesario considerar la duración del procedimiento y la profundidad de miopía requerida, así como el estado del paciente: características anatómicas y estado circulatorio.

Los relajantes musculares para la inducción deben tener un inicio de acción rápido. El cloruro de suxametonio sigue siendo inigualable en este aspecto, pero su uso está limitado por numerosos efectos secundarios. En muchos sentidos, ha sido reemplazado por el bromuro de rocuronio; cuando se utiliza, la intubación traqueal puede realizarse al final del primer minuto. Otros relajantes musculares no despolarizantes (cloruro de mivacurio, bromuro de vecuronio, besilato de atracurio y besilato de cisatracurio) permiten la intubación traqueal en 2-3 minutos, lo que, con una técnica de inducción adecuada, también proporciona condiciones óptimas para una intubación segura. Los relajantes musculares de acción prolongada (bromuro de pancuronio y bromuro de pipecuronio) no se utilizan racionalmente para la intubación.

Mantenimiento de la anestesia

Al elegir MP para el mantenimiento del bloqueo, son importantes factores como la duración esperada de la cirugía y el NMB, su previsibilidad y la técnica utilizada para la relajación.

Los dos últimos factores determinan en gran medida la controlabilidad del BNM durante la anestesia. El efecto de la MP no depende del método de administración (infusión o bolos), pero la administración de MP en infusión de duración media proporciona una miopía suave y previsibilidad del efecto.

La corta duración de acción del cloruro de mivacurio se utiliza en procedimientos quirúrgicos que requieren el cese de la respiración espontánea durante un corto período de tiempo (por ejemplo, cirugías endoscópicas), especialmente en entornos ambulatorios y de hospitales de día, o en cirugías en las que la fecha de finalización de la operación es difícil de predecir.

El uso de MP de acción media (bromuro de vecuronio, bromuro de rocuronio, besilato de atracurio y besilato de cisatracurio) permite una mioplejía eficaz, especialmente con su infusión continua durante intervenciones quirúrgicas de duración variable. El uso de MP de acción prolongada (cloruro de tubocurarina, bromuro de pancuronio y bromuro de pipecuronio) se justifica durante intervenciones quirúrgicas prolongadas, así como en casos de transición a ventilación mecánica prolongada en el postoperatorio temprano.

En pacientes con insuficiencia hepática y renal es más racional utilizar relajantes musculares con metabolismo independiente del órgano (besilato de atracurio y besilato de cisatracurio).

Recuperación

El período de recuperación es más peligroso debido a las complicaciones asociadas con la administración de MP (curarización residual y recurarización). Estas son más comunes tras el uso de MP de acción prolongada. Así, la frecuencia de complicaciones pulmonares postoperatorias en los mismos grupos de pacientes con MP de acción prolongada fue del 16,9 %, en comparación con MP de duración de acción promedio del 5,4 %. Por lo tanto, el uso de este último suele ir acompañado de un período de recuperación más suave.

La recurarización asociada a la decurarización con neostigmina también suele ser necesaria cuando se utiliza MP a largo plazo. Además, cabe destacar que el uso de neostigmina por sí solo puede provocar efectos secundarios graves.

Al usar MP actualmente, también es necesario considerar el costo del fármaco. Sin entrar en detalles sobre la farmacoeconomía de MP y entendiendo que no es solo el precio lo que determina el costo real del tratamiento, cabe destacar que el precio del cloruro de suxametonio, un fármaco de acción ultracorta, y del MP de acción prolongada es significativamente menor que el de los relajantes musculares de acción corta y media.

En conclusión, presentamos recomendaciones de uno de los principales expertos en el campo de la investigación de MP, el Dr. J. Viby-Mogensen, sobre la elección de MP:

• intubación traqueal:
  • cloruro de suxametonio;
  • bromuro de rocuronio;
• procedimientos de duración desconocida:
  • cloruro de mivacurio;
• procedimientos muy cortos (menos de 30 min)
  • Operaciones en las que debe evitarse el uso de agentes anticolinesterásicos:
  • cloruro de mivacurio;
• Operaciones de media duración (30-60 min):
  • cualquier diputado de duración media;
• operaciones largas (más de 60 min):
  • besilato de cisatracurio;
  • uno de los diputados de duración media;
• pacientes con enfermedades cardiovasculares:
  • bromuro de vecuronio o besilato de cisatracurio;
• pacientes con enfermedades hepáticas y/o renales:
  • besilato de cisatracurio;
  • besilato de atracurio;
• en los casos en que sea necesario evitar la liberación de histamina (por ejemplo, en caso de alergias o asma bronquial):
  • besilato de cisatracurio;
  • bromuro de vecuronio;
  • bromuro de rocuronio.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

Para comprender el mecanismo de acción de los relajantes musculares, es necesario considerar el mecanismo de conducción neuromuscular (NMC), que fue descrito en detalle por Bowman.

Una neurona motora típica incluye un cuerpo celular con un núcleo claramente visible, numerosas dendritas y un único axón mielinizado. Cada rama del axón termina en una fibra muscular, formando una sinapsis neuromuscular. Esta se compone de las membranas de la terminación nerviosa y la fibra muscular (la membrana presináptica y la placa motora terminal con receptores colinérgicos sensibles a la nicotina), separadas por una hendidura sináptica llena de líquido intercelular, cuya composición es similar a la del plasma sanguíneo. La membrana terminal presináptica es un aparato neurosecretor, cuyas terminaciones contienen el mediador acetilcolina (ACh) en vacuolas sarcoplásmicas de unos 50 nm de diámetro. A su vez, los receptores colinérgicos sensibles a la nicotina de la membrana postsináptica tienen una alta afinidad por la ACh.

La colina y el acetato son necesarios para la síntesis de ACh. Se liberan en las vacuolas desde el fluido de baño extracelular y luego se almacenan en las mitocondrias como acetil coenzima A. Otras moléculas utilizadas para la síntesis y el almacenamiento de ACh se sintetizan en el cuerpo celular y se transportan a la terminal nerviosa. La principal enzima que cataliza la síntesis de ACh en la terminal nerviosa es la colina O-acetiltransferasa. Las vacuolas están dispuestas en formaciones triangulares, cuyo vértice incluye una porción engrosada de la membrana conocida como zona activa. Los sitios de descarga de las vacuolas están a ambos lados de estas zonas activas, alineados con precisión con los brazos opuestos, curvaturas en la membrana postsináptica. Los receptores postsinápticos se concentran precisamente en estos brazos.

El conocimiento actual de la fisiología del NMP respalda la teoría cuántica. En respuesta a un impulso nervioso entrante, los canales de calcio sensibles al voltaje se abren y los iones de calcio entran rápidamente en la terminal nerviosa, combinándose con la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina provoca la interacción de vesículas con la membrana de la terminal nerviosa, lo que a su vez provoca la liberación de ACh en la hendidura sináptica.

Los cambios rápidos en la excitación requieren que el nervio aumente la cantidad de ACh (un proceso conocido como movilización). La movilización implica el transporte de colina, la síntesis de acetil coenzima A y el desplazamiento de las vacuolas hacia el sitio de liberación. En condiciones normales, los nervios pueden movilizar el mensajero (en este caso, ACh) con la suficiente rapidez para reemplazar el liberado en la transmisión anterior.

La ACh liberada atraviesa la sinapsis y se une a los receptores colinérgicos de la membrana postsináptica. Estos receptores constan de cinco subunidades, dos de las cuales (subunidades α) son capaces de unir moléculas de ACh y contienen sitios para su unión. La formación del complejo ACh-receptor provoca cambios conformacionales en la proteína específica asociada, lo que resulta en la apertura de canales catiónicos. A través de ellos, los iones de sodio y calcio entran en la célula, y los iones de potasio salen de ella, generando un potencial eléctrico que se transmite a la célula muscular vecina. Si este potencial supera el umbral requerido para el músculo adyacente, surge un potencial de acción que atraviesa la membrana de la fibra muscular e inicia el proceso de contracción. En este caso, se produce la despolarización de la sinapsis.

El potencial de acción de la placa motora se propaga a lo largo de la membrana celular muscular y el sistema de túbulos T, provocando la apertura de los canales de sodio y la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. Este calcio liberado provoca la interacción de las proteínas contráctiles actina y miosina, lo que provoca la contracción de la fibra muscular.

La magnitud de la contracción muscular no depende de la excitación nerviosa ni de la magnitud del potencial de acción (un proceso de todo o nada), sino del número de fibras musculares implicadas en la contracción. En condiciones normales, la cantidad de ACh liberada y de receptores postsinápticos supera con creces el umbral requerido para la contracción muscular.

La acetilcolinesterasa (colinesterasa específica o verdadera) deja de actuar en pocos milisegundos debido a su destrucción por la acetilcolinesterasa (colinesterasa específica o verdadera) en colina y ácido acético. La acetilcolinesterasa se encuentra en la hendidura sináptica, en los pliegues de la membrana postsináptica, y está constantemente presente en la sinapsis. Tras la destrucción del complejo receptor con la acetilcolinesterasa y su biodegradación por la acetilcolinesterasa, los canales iónicos se cierran, la membrana postsináptica se repolariza y se restaura su capacidad de responder al siguiente bolo de acetilcolina. En la fibra muscular, al cesar la propagación del potencial de acción, los canales de sodio se cierran, el calcio regresa al retículo sarcoplásmico y el músculo se relaja.

El mecanismo de acción de los relajantes musculares no despolarizantes reside en su afinidad por los receptores de acetilcolina y compiten por ellos con la acetilcolina (ACh) (de ahí su denominación competitiva), impidiendo su acceso a los receptores. Como resultado, la placa motora terminal pierde temporalmente su capacidad de despolarizarse y la fibra muscular de contraerse (de ahí su denominación no despolarizante). Por lo tanto, en presencia de cloruro de tubocurarina, la movilización del transmisor se ralentiza y la liberación de acetilcolina no puede garantizar la velocidad de los estímulos entrantes; como resultado, la respuesta muscular disminuye o se detiene.

El cese del NMB causado por relajantes musculares no despolarizantes puede acelerarse mediante el uso de agentes anticolinesterásicos (metilsulfato de neostigmina), que, al bloquear la colinesterasa, conducen a la acumulación de ACh.

El efecto mioparalítico de los relajantes musculares despolarizantes se debe a que actúan sobre la sinapsis como la acetilcolinesterasa (ACh) debido a su similitud estructural, provocando su despolarización. Por ello, se denominan despolarizantes. Sin embargo, dado que los relajantes musculares despolarizantes no se eliminan del receptor inmediatamente ni son hidrolizados por la acetilcolinesterasa, bloquean el acceso de la ACh a los receptores y, por lo tanto, reducen la sensibilidad de la placa terminal a la ACh. Esta despolarización relativamente estable se acompaña de relajación de la fibra muscular. En este caso, la repolarización de la placa terminal es imposible mientras el relajante muscular despolarizante esté unido a los receptores colinérgicos de la sinapsis. El uso de anticolinesterásicos para dicho bloqueo es ineficaz, ya que la ACh acumulada solo aumentará la despolarización. Los relajantes musculares despolarizantes se degradan con relativa rapidez por la pseudocolinesterasa sérica, por lo que no tienen antídotos más allá de la sangre fresca o el plasma fresco congelado.

Este BNM, basado en la despolarización sináptica, se denomina primera fase del bloqueo despolarizante. Sin embargo, incluso con una sola administración de relajantes musculares despolarizantes, por no mencionar la administración de dosis repetidas, estos cambios se observan en la placa terminal causados por el bloqueo despolarizante inicial, lo que posteriormente conduce al desarrollo de un bloqueo no despolarizante. Esta es la denominada segunda fase de acción (en la terminología antigua, "doble bloqueo") de los relajantes musculares despolarizantes. El mecanismo de esta segunda fase de acción sigue siendo un misterio para la farmacología. Esta segunda fase de acción puede ser eliminada por fármacos anticolinesterásicos y agravada por relajantes musculares no despolarizantes.

Para caracterizar el BNM al usar relajantes musculares, se utilizan parámetros como el inicio de acción (tiempo transcurrido desde el final de la administración hasta el inicio del bloqueo completo), la duración de la acción (duración del bloqueo completo) y el período de recuperación (tiempo hasta la recuperación del 95 % de la conductividad neuromuscular). La evaluación precisa de estas características se realiza mediante un estudio miográfico con estimulación eléctrica, y depende en gran medida de la dosis del relajante muscular.

Clínicamente, el inicio de acción es el momento en el que se puede realizar cómodamente la intubación traqueal; la duración del bloqueo es el momento en el que se requiere la siguiente dosis de relajante muscular para prolongar la mioplejia efectiva; y el período de recuperación es el momento en el que se puede realizar la extubación traqueal y el paciente es capaz de una ventilación espontánea adecuada.

Para evaluar la potencia de un relajante muscular, se introduce el valor de la "dosis efectiva" (DE95), es decir, la dosis de MP necesaria para suprimir al 95% la reacción contráctil del músculo abductor del pulgar en respuesta a la irritación del nervio cubital. Para la intubación traqueal, se suelen utilizar 2 o incluso 3 DE95.

Efectos farmacológicos de los relajantes musculares despolarizantes

El único representante del grupo de relajantes musculares despolarizantes es el cloruro de suxametonio. Además, es el único JIC de acción ultracorta.

Dosis efectivas de relajantes musculares

Medicamento	EDg5, mg/kg (adultos)	Dosis recomendadas para intubación, mg/kg
bromuro de pancuronio	0.067	0,06-0,08
Cloruro de tubocurarina	0.48	0.5
bromuro de vecuronio	0.043	0,1
Besilato de atracuria	0,21	0,4-0,6
Cloruro de mivacurio	0.05	0.07
Besilato de cisatracurio	0.305	0.2
bromuro de rocuronio	0,29	0,15
cloruro de suxametonio	1-2	0.6

La relajación de los músculos esqueléticos es el principal efecto farmacológico de este fármaco. El efecto relajante muscular causado por el cloruro de suxametonio se caracteriza por lo siguiente: el bloqueo neuromuscular completo se produce en 30-40 s. La duración del bloqueo es bastante corta, generalmente de 4 a 6 min.

• La primera fase del bloqueo despolarizante se acompaña de espasmos convulsivos y contracciones musculares que comienzan en el momento de su introducción y remiten después de aproximadamente 40 segundos. Este fenómeno probablemente esté asociado con la despolarización simultánea de la mayoría de las sinapsis neuromusculares. Las fibrilaciones musculares pueden tener diversas consecuencias negativas para el paciente, por lo que se utilizan diversos métodos de prevención (con mayor o menor éxito). En la mayoría de los casos, esto consiste en la administración previa de pequeñas dosis de relajantes no despolarizantes (la llamada precurarización). Las principales consecuencias negativas de las fibrilaciones musculares son las dos siguientes características de los fármacos de este grupo:
  • la aparición de dolor muscular postoperatorio en los pacientes;
  • después de la introducción de relajantes musculares despolarizantes, se libera potasio, lo que, en el caso de hipercalemia inicial, puede provocar complicaciones graves, incluido el paro cardíaco;
  • el desarrollo de la segunda fase de acción (desarrollo de bloqueo no despolarizante) puede manifestarse por una prolongación impredecible del bloqueo;
  • También se observa una prolongación excesiva del bloqueo con una deficiencia cualitativa o cuantitativa de pseudocolinesterasa, enzima que destruye el cloruro de suxametonio en el organismo. Esta patología se presenta en 1 de cada 3000 pacientes. La concentración de pseudocolinesterasa puede disminuir durante el embarazo, la enfermedad hepática y bajo la influencia de ciertos fármacos (metilsulfato de neostigmina, ciclofosfamida, mecloretamina, trimetafán). Además del efecto sobre la contractilidad del músculo esquelético, el cloruro de suxametonio también causa otros efectos farmacológicos.

Los relajantes despolarizantes pueden aumentar la presión intraocular. Por lo tanto, deben usarse con precaución en pacientes con glaucoma y, de ser posible, evitarse en pacientes con lesiones oculares penetrantes.

La administración de cloruro de suxametonio puede provocar la aparición de hipertermia maligna, un síndrome hipermetabólico agudo descrito por primera vez en 1960. Se cree que se desarrolla como resultado de la liberación excesiva de iones de calcio del retículo sarcoplásmico, acompañada de rigidez muscular y aumento de la producción de calor. El desarrollo de la hipertermia maligna se basa en defectos genéticos de los canales liberadores de calcio, que tienen una herencia autosómica dominante. Los relajantes musculares despolarizantes, como el cloruro de suxametonio, y algunos anestésicos inhalatorios pueden actuar como estímulos directos que desencadenan el proceso patológico.

El cloruro de suxametonio estimula no solo los receptores colinérgicos H de la sinapsis neuromuscular, sino también los de otros órganos y tejidos. Esto se evidencia especialmente en su efecto sobre el sistema cardiovascular, que se manifiesta mediante un aumento o disminución de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. El metabolito del cloruro de suxametonio, la succinilmonocolina, estimula los receptores colinérgicos M del nódulo sinoatrial, causando bradicardia. En ocasiones, el cloruro de suxametonio causa bradicardia nodal y ritmos ectópicos ventriculares.

El cloruro de suxametonio se menciona en la literatura con más frecuencia que otros relajantes musculares en relación con la aparición de casos de anafilaxia. Se cree que puede actuar como un verdadero alérgeno y provocar la formación de antígenos en el cuerpo humano. En particular, ya se ha demostrado la presencia de anticuerpos IgE (IgE - inmunoglobulinas de clase E) contra los grupos de amonio cuaternario de la molécula de cloruro de suxametonio.

Efectos farmacológicos de los relajantes musculares no despolarizantes

Los relajantes musculares no despolarizantes incluyen relajantes musculares de acción corta, media y prolongada. Actualmente, los fármacos más utilizados en la práctica clínica son los esteroides y las bencilisoquinolinas. El efecto relajante muscular de los relajantes musculares no despolarizantes se caracteriza por lo siguiente:

• inicio más lento del efecto NMB en comparación con el cloruro de suxametonio: entre 1 y 5 minutos dependiendo del tipo de fármaco y su dosis;
• Duración significativa del BNM, superior a la de los fármacos despolarizantes. La duración de la acción oscila entre 12 y 60 minutos y depende en gran medida del tipo de fármaco.
• A diferencia de los bloqueantes despolarizantes, la administración de fármacos no despolarizantes no se acompaña de fibrilaciones musculares y, como consecuencia, dolor muscular postoperatorio y liberación de potasio;
• La finalización del BNM y su completa restauración pueden acelerarse mediante la administración de fármacos anticolinesterásicos (metilsulfato de neostigmina). Este proceso se denomina decurarización, que consiste en la restauración de la función neuromuscular mediante la administración de inhibidores de la colinesterasa.
• Una de las desventajas de la mayoría de los relajantes musculares no despolarizantes es la mayor o menor acumulación de todos los fármacos de este grupo, lo que conlleva un aumento poco predecible de la duración del bloqueo;
• Otra desventaja significativa de estos fármacos es que las características del bloqueo neuromuscular inducido dependen de la función hepática y/o renal debido a sus mecanismos de eliminación. En pacientes con disfunción de estos órganos, la duración del bloqueo y, en especial, la restauración del bloqueo neuromuscular pueden aumentar significativamente.
• El uso de relajantes musculares no despolarizantes puede ir acompañado de fenómenos de curarización residual, es decir, una prolongación del BNM tras la restauración del MNP. Este fenómeno, que complica significativamente el curso de la anestesia, se asocia al siguiente mecanismo.

Durante la restauración de la NMP, el número de receptores colinérgicos postsinápticos supera con creces el número necesario para la restauración de la actividad muscular. Por lo tanto, incluso con índices normales de fuerza respiratoria, capacidad vital pulmonar, prueba de elevación de cabeza de 5 segundos y otras pruebas clásicas que indican el cese completo de la NMP, hasta el 70-80% de los receptores pueden seguir ocupados por relajantes musculares no despolarizantes, lo que mantiene la posibilidad de que se repita la NMP. Por lo tanto, la restauración clínica y molecular de la NMP no es la misma. Clínicamente, puede ser del 100%, pero hasta el 70% de los receptores de la membrana postsináptica están ocupados por moléculas de MP, y aunque clínicamente la restauración es completa, aún no se ha alcanzado a nivel molecular. Al mismo tiempo, los relajantes musculares de duración media liberan receptores a nivel molecular mucho más rápido que los fármacos de acción prolongada. El desarrollo de tolerancia a la acción de los MP se observa sólo cuando se utilizan en condiciones de cuidados intensivos con su administración continua a largo plazo (durante varios días).

Los relajantes musculares no despolarizantes también tienen otros efectos farmacológicos en el organismo.

Al igual que el cloruro de suxametonio, pueden estimular la liberación de histamina. Este efecto puede estar asociado a dos mecanismos principales. El primero, bastante infrecuente, se debe al desarrollo de una reacción inmunológica (anafiláctica). En este caso, el antígeno MP se une a inmunoglobulinas (Ig) específicas, generalmente IgE, que se fijan en la superficie de los mastocitos, y estimula la liberación de sustancias vasoactivas endógenas. La cascada del complemento no está involucrada. Además de la histamina, las sustancias vasoactivas endógenas incluyen proteasas, enzimas oxidativas, adenosina, triptasa y heparina. Como manifestación extrema de esta reacción, se desarrolla un shock anafiláctico. En este caso, la depresión miocárdica, la vasodilatación periférica, un aumento brusco de la permeabilidad capilar y el espasmo de la arteria coronaria causados por estos agentes causan hipotensión grave e incluso paro cardíaco. Generalmente, se observa una reacción inmunológica si el relajante muscular se ha administrado previamente al paciente y, por lo tanto, ya se ha estimulado la producción de anticuerpos.

La liberación de histamina tras la administración de MP no despolarizantes se asocia principalmente al segundo mecanismo: el efecto químico directo del fármaco sobre los mastocitos, sin la participación de las Ig de superficie en la interacción (reacción anafilactoide). Esto no requiere sensibilización previa.

Entre todas las causas de reacciones alérgicas durante la anestesia general, las MP ocupan el primer lugar: el 70 % de todas las reacciones alérgicas en anestesiología se asocian con MP. Un amplio análisis multicéntrico de reacciones alérgicas graves en anestesiología en Francia mostró que las reacciones potencialmente mortales ocurren con una frecuencia aproximada de 1:3500 a 1:10 000 anestesias (más a menudo 1:3500), siendo la mitad causadas por reacciones inmunológicas y la otra mitad por reacciones químicas.

En este caso, el 72 % de las reacciones inmunológicas se observaron en mujeres y el 28 % en hombres, y el 70 % de estas reacciones se asociaron con la administración de MP. La causa más frecuente (43 % de los casos) fue el cloruro de suxametonio: el 37 % se asoció con la administración de bromuro de vecuronio, el 6,8 % con besilato de atracurio y el 0,13 % con bromuro de pancuronio.

Casi todos los relajantes musculares pueden tener un efecto mayor o menor en el sistema circulatorio. Las alteraciones hemodinámicas al usar diversos relajantes musculares pueden tener las siguientes causas:

• bloqueo ganglionar: depresión de la propagación de los impulsos en los ganglios simpáticos y vasodilatación de las arteriolas con disminución de la presión arterial y la frecuencia cardíaca (cloruro de tubocurarina);
• bloqueador del receptor muscarínico - efecto vagolítico con disminución de la frecuencia cardíaca (bromuro de pancuronio, bromuro de rocuronio);
• efecto vago-mimético: aumento de la frecuencia cardíaca y arritmia (cloruro de suxametonio);
• bloqueo de la resíntesis de noradrenalina en las sinapsis simpáticas y el miocardio con aumento de la frecuencia cardíaca (bromuro de pancuronio, bromuro de vecuronio);
• liberación de histamina (cloruro de suxametonio, cloruro de tubocurarina, cloruro de mivacurio, besilato de atracurio).

Farmacocinética

Todos los derivados del amonio cuaternario, incluidos los relajantes musculares no despolarizantes, se absorben deficientemente en el tracto gastrointestinal, pero se absorben con relativa facilidad en el tejido muscular. Se consigue un efecto rápido con la vía de administración intravenosa, la principal en la práctica anestesiológica. En muy raras ocasiones, el cloruro de suxametonio se administra por vía intramuscular o sublingual. En este caso, el inicio de su acción se prolonga de 3 a 4 veces en comparación con la vía intravenosa. Los relajantes musculares deben pasar del torrente sanguíneo sistémico a través de los espacios extracelulares hasta su lugar de acción. Esto se asocia con un cierto retraso en la velocidad de desarrollo de su efecto mioparalítico, lo que constituye una cierta limitación de los derivados del amonio cuaternario en caso de intubación de emergencia.

Los relajantes musculares se distribuyen rápidamente por los órganos y tejidos del cuerpo. Dado que ejercen su efecto principalmente en la zona de las sinapsis neuromusculares, la masa muscular, y no el peso corporal total, es fundamental para calcular la dosis. Por lo tanto, una sobredosis suele ser más peligrosa en pacientes obesos, mientras que una dosis insuficiente lo es en pacientes delgados.

El cloruro de suxametonio tiene el inicio de acción más rápido (1-1,5 min), debido a su baja liposolubilidad. Entre las MP no despolarizantes, el bromuro de rocuronio presenta la mayor tasa de desarrollo del efecto (1-2 min). Esto se debe a la rápida consecución del equilibrio entre la concentración plasmática del fármaco y los receptores postsinápticos, lo que asegura el rápido desarrollo del BNM.

En el organismo, el cloruro de suxametonio se hidroliza rápidamente por la pseudocolinesterasa sérica en colina y ácido succínico, lo que explica su corta duración de acción (6-8 min). El metabolismo se ve afectado por la hipotermia y la deficiencia de pseudocolinesterasa. La causa de dicha deficiencia puede ser hereditaria: en el 2% de los pacientes, uno de los dos alelos del gen de la pseudocolinesterasa puede ser patológico, lo que prolonga la duración del efecto a 20-30 min, y en uno de cada 3000, ambos alelos están alterados, por lo que el BNM puede durar hasta 6-8 horas. Además, se puede observar una disminución de la actividad de la pseudocolinesterasa en casos de hepatopatía, embarazo, hipotiroidismo, nefropatía y circulación artificial. En estos casos, la duración de la acción del fármaco también aumenta.

La tasa metabólica del cloruro de mivacurio, así como la del cloruro de suxametonio, depende principalmente de la actividad de la colinesterasa plasmática. Esto permite suponer que los relajantes musculares no se acumulan en el organismo. Como resultado de la metabolización, se forman un monoéster cuaternario, un alcohol cuaternario y un ácido dicarboxílico. Solo una pequeña cantidad del principio activo se excreta inalterada en la orina y la bilis. El cloruro de mivacurio consta de tres estereoisómeros: trans-trans y cis-trans, que constituyen aproximadamente el 94 % de su potencia, y un isómero cis-cis. Las características farmacocinéticas de los dos isómeros principales (trans-trans y cis-trans) del cloruro de mivacurio son su alto aclaramiento (53 y 92 ml/min/kg) y su bajo volumen de distribución (0,1 y 0,3 l/kg), por lo que el T½ de estos dos isómeros es de aproximadamente 2 min. El isómero cis-cis, que tiene menos del 0,1 de la potencia de los otros dos isómeros, tiene un volumen de distribución bajo (0,3 L/kg) y un aclaramiento bajo (solo 4,2 ml/min/kg), y por lo tanto su T1/2 es de 55 min, pero, por regla general, no interfiere con las características de bloqueo.

El bromuro de vecuronio se metaboliza principalmente en el hígado para formar un metabolito activo, el 5-hidroxivecuronio. Sin embargo, incluso con la administración repetida, no se observó acumulación del fármaco. El bromuro de vecuronio es un MP de acción media.

La farmacocinética del besilato de atracurio es única debido a las peculiaridades de su metabolismo: en condiciones fisiológicas (temperatura y pH corporales normales), la molécula de besilato de atracurio se biodegrada espontáneamente por autodestrucción sin intervención enzimática, de modo que su T½ es de unos 20 min. Este mecanismo de biodegradación espontánea se conoce como eliminación de Hofmann. La estructura química del besilato de atracurio incluye un grupo éster, por lo que aproximadamente el 6 % del fármaco sufre hidrólisis de éster. Dado que la eliminación del besilato de atracurio es un proceso fundamentalmente independiente de los órganos, sus parámetros farmacocinéticos difieren poco en pacientes sanos y en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Por lo tanto, su T½ en pacientes sanos y en pacientes con insuficiencia hepática o renal terminal es de 19,9, 22,3 y 20,1 min, respectivamente.

Se debe tener en cuenta que el besilato de atracurio debe almacenarse a una temperatura de 2 a 8° C, ya que a temperatura ambiente cada mes de almacenamiento reduce la potencia del medicamento debido a la eliminación de Hofmann en un 5-10%.

Ninguno de los metabolitos resultantes tiene efecto bloqueante neuromuscular. Sin embargo, uno de ellos, la laudanosina, presenta actividad convulsiva al administrarse en dosis muy altas a ratas y perros. No obstante, en humanos, la concentración de laudanosina, incluso con infusiones de varios meses, fue tres veces inferior al umbral para el desarrollo de convulsiones. Los efectos convulsivos de la laudanosina pueden ser clínicamente significativos al administrarse en dosis excesivamente altas o en pacientes con insuficiencia hepática, ya que se metaboliza en el hígado.

El besilato de cisatracurio es uno de los 10 isómeros del atracurio (isómero 11-cis-11'-cis). Por lo tanto, en el organismo, el besilato de cisatracurio también experimenta eliminación de Hofmann independiente del órgano. Los parámetros farmacocinéticos son básicamente similares a los del besilato de atracurio. Al ser un relajante muscular más potente que el besilato de atracurio, se administra en dosis más bajas y, por lo tanto, la laudanosina se produce en cantidades menores.

Aproximadamente el 10% del bromuro de pancuronio y el bromuro de pipecuronio se metaboliza en el hígado. Uno de sus metabolitos (3-hidroxipancuronio y 3-hidroxipipecuronio) tiene aproximadamente la mitad de la actividad del fármaco original. Esta podría ser una de las razones del efecto acumulativo de estos fármacos y su prolongada acción mioparalítica.

Los procesos de eliminación (metabolismo y excreción) de muchas MP están asociados con el estado funcional del hígado y los riñones. Un daño hepático grave puede retrasar la eliminación de fármacos como el bromuro de vecuronio y el bromuro de rocuronio, aumentando su T½. Los riñones son la principal vía de excreción del bromuro de pancuronio y el bromuro de pipecuronio. También se deben tener en cuenta las enfermedades hepáticas y renales existentes al utilizar cloruro de suxametonio. Los fármacos de elección para estas enfermedades son el besilato de atracurio y el besilato de cisatracurio debido a su eliminación independiente de los órganos.

Contraindicaciones y advertencias

No existen contraindicaciones absolutas para el uso de MP durante la ventilación artificial durante la anestesia, salvo hipersensibilidad conocida a fármacos. Se han observado contraindicaciones relativas para el uso de cloruro de suxametonio. Está prohibido:

• pacientes con lesiones oculares;
• para enfermedades que causan aumento de la presión intracraneal;
• en caso de deficiencia de colinesterasa plasmática;
• para quemaduras graves;
• en caso de paraplejia traumática o lesión de la médula espinal;
• en condiciones asociadas con riesgo de hipertermia maligna (miotonía congénita y distrófica, distrofia muscular de Duchenne);
• pacientes con niveles elevados de potasio plasmático y riesgo de arritmias cardíacas y paro cardíaco;
• niños.

Muchos factores pueden influir en las características del BNM. Además, en muchas enfermedades, especialmente del sistema nervioso y muscular, la respuesta a la administración de MP también puede variar significativamente.

El uso de MP en niños presenta ciertas diferencias asociadas tanto a las características del desarrollo de la sinapsis neuromuscular en los niños en los primeros meses de vida como a la farmacocinética de MP (mayor volumen de distribución y eliminación más lenta del fármaco).

Durante el embarazo, el cloruro de suxametonio debe utilizarse con precaución, ya que la administración repetida del fármaco, así como la posible presencia de pseudocolinesterasa atípica en el plasma fetal, pueden provocar una supresión grave del tracto urinario inferior.

El uso de cloruro de suxametonio en pacientes de edad avanzada no difiere significativamente del de otras categorías de edad de adultos.

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Tolerabilidad y efectos secundarios

En general, la tolerabilidad del MP depende de propiedades del fármaco como la presencia de efectos cardiovasculares, la capacidad de liberar histamina o causar anafilaxia, la capacidad de acumulación y la posibilidad de interrumpir el bloqueo.

Liberación de histamina y anafilaxia. Se estima que el anestesiólogo promedio experimenta una reacción histamínica grave una vez al año, pero las reacciones de liberación de histamina de mediación química menos graves son muy frecuentes.

Por lo general, la reacción a la liberación de histamina tras la administración de MP se limita a una reacción cutánea, aunque estas manifestaciones pueden ser mucho más graves. Generalmente, estas reacciones se manifiestan con enrojecimiento de la piel de la cara y el pecho, y con menos frecuencia con urticaria. Rara vez se presentan complicaciones graves como hipotensión arterial grave y laringoespasmo y broncoespasmo. Estas se describen con mayor frecuencia al usar cloruro de suxametonio y cloruro de tubocurarina.

Según la frecuencia de aparición del efecto histamínico, los bloqueadores neuromusculares pueden clasificarse en el siguiente orden: cloruro de suxametonio > cloruro de tubocurarina > cloruro de mivacurio > besilato de atracurio. A continuación, se encuentran el bromuro de vecuronio, el bromuro de pancuronio, el bromuro de pipecuronio, el besilato de cisatracurio y el bromuro de rocuronio, que tienen una capacidad aproximadamente igual de liberación de histamina. Cabe añadir que esto se refiere principalmente a reacciones anafilactoides. En cuanto a las reacciones anafilácticas verdaderas, se registran con bastante poca frecuencia y las más peligrosas son el cloruro de suxametonio y el bromuro de vecuronio.

Quizás la pregunta más importante para el anestesiólogo sea cómo evitar o reducir el efecto de la histamina al usar MP. En pacientes con antecedentes de alergias, se deben utilizar relajantes musculares que no provoquen una liberación significativa de histamina (bromuro de vecuronio, bromuro de rocuronio, besilato de cisatracurio, bromuro de pancuronio y bromuro de pipecuronio). Se recomiendan las siguientes medidas para prevenir el efecto de la histamina:

• inclusión de antagonistas H1 y H2 en la premedicación y, si es necesario, corticosteroides;
• Introducción de MP en la vena central si es posible;
• administración lenta de medicamentos;
• dilución de fármacos;
• lavar el sistema con solución isotónica después de cada administración de MP;
• evitando mezclar MP en una misma jeringa con otros medicamentos farmacológicos.

El uso de estas sencillas técnicas bajo cualquier anestesia puede reducir drásticamente la incidencia de reacciones a la histamina en la clínica, incluso en pacientes con antecedentes de alergias.

Una complicación muy rara, impredecible y potencialmente mortal del cloruro de suxametonio es la hipertermia maligna. Es casi 7 veces más común en niños que en adultos. El síndrome se caracteriza por un aumento rápido de la temperatura corporal, un aumento significativo del consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono. En caso de hipertermia maligna, se recomienda enfriar rápidamente el cuerpo, inhalar oxígeno al 100% y controlar la acidosis. El uso de dantroleno es de importancia decisiva para el tratamiento del síndrome de hipertermia maligna. Este fármaco bloquea la liberación de iones de calcio del retículo sarcoplásmico, reduce el tono muscular y la producción de calor. En el extranjero, en las últimas dos décadas, se ha observado una disminución significativa en la frecuencia de desenlaces fatales en el desarrollo de hipertermia maligna, la cual está asociada con el uso de dantroleno.

Además de las reacciones alérgicas e hipertérmicas, el cloruro de suxametonio presenta otros efectos secundarios que limitan su uso. Estos incluyen dolor muscular, hiperpotasemia, aumento de la presión intraocular, aumento de la presión intracraneal y efectos cardiovasculares. En este sentido, se destacan las contraindicaciones para su uso.

En gran medida, la seguridad del uso de MP durante la anestesia se puede garantizar mediante el control del NMP.

Interacción

Los MP siempre se utilizan en diversas combinaciones con otros agentes farmacológicos y nunca se utilizan en forma pura, ya que proporcionan el único componente de la anestesia general: la mioplejia.

Combinaciones favorables

Todos los anestésicos inhalatorios potencian en cierta medida el grado de bloqueo neuromuscular causado por agentes despolarizantes y no despolarizantes. Este efecto es menos pronunciado en el óxido de dinitrógeno. El halotano causa una prolongación del bloqueo del 20%, y el enflurano y el isoflurano, del 30%. Por lo tanto, al utilizar anestésicos inhalatorios como componente de la anestesia, es necesario reducir proporcionalmente la dosis de MP tanto durante la intubación traqueal (si se utilizó para la inducción) como al administrar bolos de mantenimiento o al calcular la velocidad de infusión continua de MP. Al utilizar anestésicos inhalatorios, las dosis de MP suelen reducirse entre un 20% y un 40%.

También se cree que el uso de ketamina como anestesia potencia la acción de las MP no despolarizantes.

Por tanto, dichas combinaciones permiten reducir las dosis de los MP utilizados y, en consecuencia, reducir el riesgo de posibles efectos secundarios y el consumo de estos fondos.

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Combinaciones que requieren atención especial

Los inhibidores de la colinesterasa (metilsulfato de neostigmina) se utilizan para la decurarización cuando se utilizan MP no despolarizantes, pero prolongan significativamente la primera fase del bloqueo despolarizante. Por lo tanto, su uso solo se justifica en la segunda fase del bloqueo despolarizante. Cabe destacar que esto se recomienda en casos excepcionales debido al riesgo de recurarización. La recurarización es una parálisis repetida de los músculos esqueléticos, que profundiza el efecto residual de la MP bajo la influencia de factores desfavorables tras la restauración de la respiración espontánea adecuada y el tono muscular esquelético. La causa más común de recurarización es el uso de anticolinesterásicos.

Cabe señalar que al utilizar metilsulfato de neostigmina para la decurarización, además del riesgo de desarrollar recurarización, también pueden observarse una serie de efectos secundarios graves, como:

• bradicardia;
• aumento de la secreción;
• Estimulación del músculo liso:
  • peristalsis intestinal;
  • broncoespasmo;
• náuseas y vómitos;
• efectos centrales.

Muchos antibióticos pueden alterar el mecanismo de la NMP y potenciar la NMB al usar MP. El efecto más potente lo ejerce la polimixina, que bloquea los canales iónicos de los receptores de acetilcolina. Los aminoglucósidos reducen la sensibilidad de la membrana postsináptica a la acetilcolina (ACh). La tobramicina puede tener un efecto directo sobre los músculos. Antibióticos como la lincomicina y la clindamicina también tienen un efecto similar. Por lo tanto, es necesario evitar la prescripción de los antibióticos mencionados inmediatamente antes o durante la cirugía, y utilizar en su lugar otros fármacos de este grupo.

Se debe tener en cuenta que el NMB se potencia con los siguientes fármacos:

• fármacos antiarrítmicos (antagonistas del calcio, quinidina, procainamida, propranolol, lidocaína);
• agentes cardiovasculares (nitroglicerina - afecta sólo los efectos del bromuro de pancuronio);
• diuréticos (furosemida y posiblemente diuréticos tiazídicos y manitol);
• anestésicos locales;
• sulfato de magnesio y carbonato de litio.

Por el contrario, en caso de uso previo a largo plazo de medicamentos anticonvulsivos como fenitión o carbamazepina, el efecto de las MP no despolarizantes se debilita.

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Combinaciones indeseables

Dado que los relajantes musculares son ácidos débiles, pueden producirse interacciones químicas entre ellos al mezclarse con soluciones alcalinas. Dichas interacciones ocurren cuando se inyectan un relajante muscular y el hipnótico tiopental sódico en la misma jeringa, lo que a menudo causa una grave depresión de la circulación sanguínea.

Por lo tanto, los relajantes musculares no deben mezclarse con otros medicamentos, excepto con los disolventes recomendados. Además, la aguja o cánula debe enjuagarse con soluciones neutras antes y después de administrar el relajante muscular.