Reparación de cartílago articular y factores de crecimiento en la patogénesis de la osteoartritis

Gracias al progreso de la biotecnología, en particular la tecnología de clonación, recientemente una lista creciente de factores de crecimiento, que, al ser factores anabólicos, desempeñan un papel importante pero no del todo comprensible en la patogénesis de la osteoartritis.

El primer grupo de factores de crecimiento, que se analizarán a continuación, es el IGF. Se encuentran en grandes cantidades que se encuentran en el suero, tienen una serie de propiedades comunes con la insulina. IGF-2 es más característico para la etapa de desarrollo embrionario, mientras que IGF-1 es el representante de grupo dominante en un adulto. Ambos representantes de este grupo actúan uniéndose a los receptores tipo I de IGF. Si la función de IGF-2 permanece desconocida, el valor de IGF-1 ya está determinado: es capaz de estimular la síntesis de proteoglicanos por condrocitos e inhibir significativamente los procesos catabólicos en el cartílago articular. IGF-1 es el principal estímulo anabólico para la síntesis de proteoglicanos por condrocitos, presentes en el suero y el líquido sinovial. IGF-1 es un factor importante en el cultivo de condrocitos en modelos experimentales de modelos in vitro de la coleraemia . Se sugiere que el IGF-1 ingrese al líquido sinovial desde el plasma sanguíneo. Además, los condrocitos normales producen ambos factores: la expresión de IGF-1 e IGF-2 se encuentra en la membrana sinovial y el cartílago de los pacientes con osteoartritis. En el cartílago normal, IGF-1 no tiene propiedades mitogénicas, pero puede estimular la proliferación de las células en la matriz dañada, lo que indica la participación en los procesos de reparación.

Sustancias biológicamente activas que estimulan la reparación y deprimen la degradación del cartílago articular

• Insulina
• Gamma-interferón
• Hormona del crecimiento, andrógenos
• Somatomedins (IPF-1 y -2)
• TGF-beta (factor de crecimiento tisular)
• El factor de crecimiento derivado de las plaquetas
• El principal factor de crecimiento de los fibroblastos
• EFR
• Antagonista del receptor Il-1
• TNF-a-proteínas de unión
• Inhibidores tisulares de metaloproteasas
• ₂ -makrogloʙulin
• alfa-antitripsina
• La pulgas, makroglobulin
• Pg-antichimotripsin

Las acciones de IGF-1 e IGF-2 están controladas por varias proteínas de unión a IGF (IGF-SB), que también son producidas por condrocitos. IGF-Sa puede funcionar como un portador, y también poseen actividad IGF-bloqueo aislado del cartílago articular de las células sosteoartrozom pacientes producen una cantidad en exceso de IGF-Sa, lo que indica que el bloqueo de estos efectos del IGF. J. Martel-Pelletier y sus coautores (1998) han demostrado que, aunque la síntesis de IGF-1 en el cartílago con osteoartritis aumenta, los condrocitos responden mal a la estimulación de IGF-1. Resultó que este fenómeno está asociado (al menos en parte) con un aumento en el nivel de IGF-SB. IGF-SB tiene una alta afinidad por IGF y es un biomodulador importante de su actividad. Hasta la fecha, se han estudiado siete tipos de IGF-SB, la alteración de la regulación de IGF-SB-3 y IGF-SB-4 juega un papel importante en la osteoartritis.

Otra categoría de factores de crecimiento que exhiben diferentes efectos sobre los condrocitos incluye el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), FGF y TGF-beta. Estos factores son producidos no solo por condrocitos, sino también por sinovitis activada. FGF tiene propiedades anabólicas y catabólicas dependiendo de la concentración y el estado del cartílago articular. El PDGF participa en el mantenimiento de la homeostasis VKM del cartílago articular, ya que no tiene propiedades mitogénicas obvias. Para este factor de crecimiento, se conoce la capacidad de potenciar la síntesis de proteoglicanos y reducir su degradación.

TGF-beta es de particular interés en términos de estudiar su papel en la patogénesis de la osteoartritis. Es miembro de una gran superfamilia de TGF, tiene propiedades funcionales y de señalización comunes con factores de crecimiento recientemente descubiertos de BMP (proteínas morfogenéticas óseas).

Factor TGF-beta-pleiotrópico: por un lado, tiene propiedades inmunosupresoras, por otro, es un factor quimiotáctico y un potente estimulador de la proliferación de fibroblastos. Las propiedades únicas de TGF-beta son la capacidad de inhibir la liberación de enzimas de diferentes células y aumentar significativamente la producción de inhibidores de enzimas (por ejemplo, TIMP). TGF-beta se considera un importante regulador del daño tisular debido a la inflamación. Por lo tanto, en el tejido del cartílago articular, TGF-beta estimula significativamente la producción de la matriz por condrocitos, especialmente después de la exposición previa a este factor. El cartílago normal es insensible a TGF-beta. En pacientes con OA, TGF-P estimula la producción de agrecano y proteoglicanos pequeños en el cartílago articular.

TGF-beta es producido por muchas células, en particular condrocitos. Se libera en una forma latente asociada a una proteína especial llamada "proteína asociada a la latencia" (BAL). La disociación con esta proteína se lleva a cabo mediante proteasas, que se producen en grandes cantidades en tejidos inflamados. Además del TGF-beta, que es producido por las células activadas, la forma latente de este factor es un elemento importante de la reactividad del TGF-beta en el tejido después del daño local. El TGF-beta en una cantidad significativa está contenido en el líquido sinovial, la membrana sinovial y el cartílago de la articulación afectada por la osteoartritis. En áreas de tejido dañado donde hay infiltrados inflamatorios, se detecta la coexpresión de TNF e IL-1, mientras que en áreas con fenómenos de fibrosis solo se detecta la expresión de TGF-beta.

La incubación del cultivo de condrocitos obtenidos de pacientes con osteoartritis con TGF-beta causa un aumento significativo en la síntesis de proteoglicanos por estas células. La estimulación de TGF-beta de condrocitos normales provoca un aumento en la síntesis de proteoglicanos solo después de muchos días de incubación. Quizás esta vez es necesario para cambiar el fenotipo de las células bajo la influencia de TGF-beta (por ejemplo, para cambiar la llamada compartimentación de los proteoglicanos: recién formado proteoglicanos se encuentran a la vuelta de los condrocitos).

Se sabe que la activación de la síntesis de factores de crecimiento, en particular, TGF-beta, es un vínculo importante en la patogénesis de la fibrosis renal y hepática, la formación de cicatrices durante la curación de heridas. Un aumento en la carga de condrocitos in vitro conduce a la hiperproducción de TGF-beta, mientras que una disminución en la síntesis de proteoglicanos después de la inmovilización de la extremidad puede ser nivelada por TGF-beta. TGF-beta induce la formación de osteofitos en la zona marginal de las articulaciones como un mecanismo para adaptarse a los cambios en la carga. La IL-1, que causa un proceso inflamatorio moderado en sinovial en respuesta al daño articular, promueve la formación de condrocitos con un fenotipo modificado, que produce una cantidad excesiva.

Inyección local repetida de TGF-beta recombinante en altas concentraciones condujo al desarrollo de la osteoartritis en línea de ratones C57B1 - la formación de osteofitos, que es característica de la osteoartritis humana, y la pérdida significativa de proteoglicanos en la zona "frontera ondulado".

Para entender el exceso de TGF-beta que se conoce para cambiar el cartílago, hay que señalar que la exposición de la TGF-P induce un fenotipo característico de proteoglicanos sintetizados cambio de condrocitos de subclases y la violación de la integración normal de componentes de ECM. Y IGF-1 y TGF-beta estimula la síntesis de proteoglicanos por los condrocitos cultivados en alginato, pero este último también induce los denominados proteoglicanos de compartimentalización. Por otra parte, se encontró que TGF-beta mejora la colagenasa-3 (MMP-13) en condrocitos activados que diverge del concepto general de TGF-beta como un factor que reduce el contrario la liberación de proteasas destructivas. Aunque no se sabe si la síntesis de MMP-13 inducida por TGF-beta está involucrada en la patogénesis de la OA. TGF-beta no solo estimula la síntesis de proteoglicanos, sino que también promueve su deposición en ligamentos y tendones, aumentando la rigidez y reduciendo la cantidad de movimiento en las articulaciones.

CIP son miembros de la superfamilia TGF-beta. Algunos de ellos (CML-2, CML-7 y CMS-9) tienen la propiedad de estimular la síntesis de proteoglicanos por condrocitos. Las CMP realizan sus efectos uniéndose a receptores específicos en la superficie de la célula; las vías de señalización de TGF-beta y CMS son algo diferentes. Al igual que el TGF-beta, la señal del CMP se transmite a través de un complejo receptor serina / treonina quinasa tipo I y II. En este complejo, el receptor de tipo II se fosforila y activa el receptor tipo I, que transmite la señal a las moléculas de señal llamadas Smad. Después de recibir la señal Smad, se fosforilan rápidamente. Ahora se sabe que Smad-1, -5 y -8 están fosforilados en la ruta de señal de CMP, y Smd-2 y Smad-3 en la ruta de señalización de TGF-beta. A continuación, el nombre Smad se asocia con Smad-4, que es común a las vías de señalización de todos los representantes de la superfamilia TGF-beta. Este hecho explica la presencia de funciones cruzadas en los miembros de la superfamilia TGF-beta, así como el fenómeno de la inhibición mutua de las rutas de señalización de TGF-beta y CMS mediante la competencia por componentes comunes. No hace mucho tiempo, se identificó otra clase de proteínas Smad, que está representada por Smad-6 y -7. Estas moléculas actúan como reguladores de las vías de señalización de TGF-beta y CML.

A pesar de que el efecto estimulante sobre la Comisión por un largo tiempo, la síntesis de proteoglicanos, son conocidos por su papel en la regulación de la función del cartílago articular sigue siendo controvertido debido a la capacidad conocida para inducir la desdiferenciación de las células de la CIT estimulan la formación calcificación y el hueso. M. Enomoto-Iwamoto y colaboradores (1998) han demostrado que es necesaria la interacción con el receptor de ILC-tipo ILC II para mantener el fenotipo diferenciado de los condrocitos y el control de su proliferación y la hipertrofia. Según LZ Sailor y coautores (1996), CmP-2 apoya el fenotipo de condrocitos en cultivo durante 4 semanas sin causar hipertrofia. CMP-7 (idéntica a la proteína osteogénica-1) ha mantenido durante mucho tiempo el fenotipo de condrocitos maduros de cartílago articular cultivado en el alginato.

La introducción de KMP-2 y -9 en las articulaciones de las rodillas de los ratones aumentó la síntesis de proteoglicanos en un 300%, y significativamente más que TGF-beta. Sin embargo, el efecto estimulante resultó ser temporal, y después de unos días el nivel de síntesis volvió al original. TGF-beta causó una estimulación más prolongada de la síntesis de proteoglicanos, que probablemente se deba a la autoinducción de TGF-beta y a la sensibilización de condrocitos a este factor.

TGF-beta es responsable de la hondrofitov formación que puede ser considerado como efectos indeseables de su acción, KMP-2 también promueve la formación hondrofitov, pero en otra parte de borde articular (principalmente en la placa de crecimiento).

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Proteínas morfogenéticas del cartílago

Las proteínas morfogenéticas del cartílago (XMP-1 y -2) son otro representante más de la superfamilia TGF-beta necesaria para la formación de tejido cartilaginoso durante el desarrollo de las extremidades. La mutación del gen de HMP-1 causa condrodisplasia. Quizás, el KMP tiene un perfil más selectivo y orientado al cartílago. A pesar de que TGF-beta y CMP son capaces de estimular los condrocitos, pueden actuar sobre muchas otras células, por lo que su uso para la reparación del cartílago puede ir acompañado de efectos secundarios. Ambos tipos de CMP se encuentran en el cartílago de las articulaciones sanas afectadas por la osteoartrosis, contribuyen a la reparación de la MEC del cartílago articular después de la degradación enzimática, lo que respalda un fenotipo normal.

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Sinergia de factores de crecimiento

Un factor de crecimiento es capaz de inducirse, así como otros factores de crecimiento, esta interacción está finamente regulada. Por ejemplo, FGF junto con otros factores de crecimiento proporciona una reparación más efectiva del cartílago articular después de un defecto traumático. IGF-1 junto con TGF-beta inducen significativamente un fenotipo normal de condrocitos cuando se cultivan in vitro. Se demostró que el TGF-beta interfiere con la producción de IGF-1 e IGF-SB, y también desfosforila el receptor de IGF-1, estimula la unión de IGF-1. En el cartílago intacto de ratones, se observó una sinergia de IGF-1 con muchos factores de crecimiento. Sin embargo, la reacción leve de los condrocitos en IGF-1 no puede nivelarse usando en combinación con otros factores de crecimiento.

Interacción de citocinas anabólicas y destructivas

Los factores de crecimiento demuestran una interacción compleja con IL-1. Por ejemplo, la exposición previa de condrocitos en FRF aumenta la liberación de proteasas después de la exposición a IL-1; quizás, esto se debe a un aumento en la expresión de los receptores de IL-1. El PDGF también estimula la liberación de proteasas dependiente de IL-1, pero reduce la inhibición mediada por IL-1 de la síntesis de proteoglicanos. Esto puede significar que algunos factores de crecimiento pueden estimular simultáneamente el proceso de reparación del cartílago y contribuir a su destrucción. Otros factores de crecimiento tales como IGF-1 y TGF-P, estimulan la síntesis de matriz articular e inhiben la IL-1 mediada por la degradación del cartílago articular, es decir, su actividad se asocia solo con la reparación de tejidos. Tal interacción no depende de la exposición previa de condrocitos IL-1. Curiosamente, la cinética de la IL-1 y TGF-beta pueden ser efectos diferentes: la capacidad del TGF-beta para inhibir la degradación del cartílago articular se reduce a su acción lenta de TIMP mRNA. Por otro lado, hay un aumento en el nivel de hNOC y N0 en ausencia de TGF-beta. Dado el efecto supresor dependiente de NO de IL-1 en la síntesis de proteoglicanos por los condrocitos, podemos explicar por qué se observa una resistencia mucho más fuerte para el TGF-beta inhibición de IL-1 dependiente de la proteglikanov síntesis en comparación con la destrucción de los proteoglicanos en vivo.

En un estudio en ratones, que fueron inyectados intra-articular IL-1 y los factores de crecimiento se ha demostrado que el TGF-beta antagoniza significativamente IL-1 inhibición mediada de la síntesis de proteoglicanos del cartílago articular, mientras que ILC-2 no es capaz de tal acción contraria: estimulador su potencial inhibió IL-1 incluso bajo la condición de una alta concentración de CMP-2. Es de destacar que en ausencia de IL-1, CML-2 estimuló la síntesis de proteoglicanos mucho más que TGF-beta).

Además de influir en la síntesis de proteoglicanos, TGF-beta también influye significativamente en la disminución inducida por IL-1 en el contenido de proteoglicanos en el cartílago. Tal vez, dependiendo de la concentración relativa de IL-1 y TGF-beta, el contenido de proteoglicanos disminuya o aumente. Curiosamente, se observó la contracción descrita anteriormente de IL-1 y TGF-beta en el espesor del cartílago, pero no existió tal fenómeno cerca de los condrófitos en los bordes de las superficies de la articulación. Hondrofitov Educación inducida por TGF (3, que afecta a las células condrogénicas en el periostio, causando el desarrollo de condroblastos y deposición de proteoglicanos. Aparentemente, etihondroblasty no es sensible a IL-1.

HL Glansbeek et al (1998) estudiaron la capacidad del TGF-beta-2 y ILC contrarrestar la inhibición de la síntesis de proteoglicanos en las articulaciones de los ratones zimozanindutsirovannym artrítica (es decir, el modelo "puro" de la inflamación inducida por IL-1). Administración intraarticular de TGF-beta contrarrestada significativamente la inhibición de la síntesis de proteoglicanos inducida por la inflamación, mientras que ILC-2 era contrarrestar casi incapaces este proceso IL-1-dependiente. Las inyecciones repetidas de TGF-P en la rodilla de los animales de prueba estimularon significativamente la síntesis de proteoglicanos por los condrocitos, contribuyeron a la preservación de los proteoglicanos del cartílago existentes inflamación atrófica, pero no inhibe el proceso inflamatorio.

Al estudiar la función de los condrocitos proteoglikansinteziruyuschey utilizando modelos experimentales de la osteoartritis en animales siempre han observado niveles elevados y la estimulación de la síntesis de proteoglicanos en las primeras etapas de OAB diferencia de los modelos inflamatorios en los que se observa una inhibición significativa de la síntesis de (IL-1 -zavisimyyprotsess). Un aumento en la actividad de los factores anabólicos, en particular los factores de crecimiento, que se observa en la osteoartritis, neutraliza la acción de tales citocinas supresoras como la IL-1. Entre los factores de crecimiento, el más importante es TGF-beta; CIC-2 es poco probable que juegue un papel importante en este proceso. Aunque IGF-1 es capaz de estimular la síntesis de proteoglicanos en vitro, en condiciones in vivo es una propiedad no observada con la aplicación local de IGF-1. Tal vez esto se deba al hecho de que el nivel endógeno de este factor de crecimiento es óptimo. En etapas posteriores de la osteoartritis, hay signos de inhibición de la síntesis de proteoglicanos, que probablemente se deba al efecto dominante de IL-1 y a la incapacidad de los factores de crecimiento para contrarrestarlo debido a la disminución de la actividad.

El análisis del factor de crecimiento en ratones STR / ORT con osteoartrosis espontánea demostró un aumento en el nivel de ARNm de TGF-R e IL-1 en el cartílago dañado. Cabe señalar que la activación de TGF-beta de la forma latente es un elemento importante de la reparación del tejido. Comprender el papel de TGF-beta complica los resultados del estudio de la expresión de receptores TGF-beta tipo II en conejos de la línea ACL. Inmediatamente después de la inducción de la osteoartritis, se detectó un nivel reducido de estos receptores, lo que indica una función de señal insuficiente de TGF-beta. Curiosamente, se detectan los receptores de TGF-beta 11 de tipo ratones deficientes spontannogoosteoartroza signos, que también indica el importante papel de la función de TGF-beta de señalización en el deterioro de la reparación del cartílago y el desarrollo osteoartritis.

Absolute contenido factores de crecimiento en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide o la osteoartritis puede ser indicativo de su posible papel en la patogénesis de estas enfermedades. Sin embargo, a pesar del hecho de que las articulaciones en la osteoartritis y la artritis reumatoide tienen una alta concentración de factores de crecimiento, la naturaleza de la degradación y reparación en ambas enfermedades son completamente diferentes. Puede haber otro como todavía factores no identificados juegan un papel importante en la patogénesis de estas enfermedades, u otros aspectos de los fenómenos que se estudian se determina para la degradación y reparación en los tejidos de las articulaciones (por ejemplo, la expresión de ciertos receptores en condrocitos superficie, receptores solubles, proteínas de unión, o de desequilibrio factores anabólicos y destructivos).