Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno CD20 de las células B (rituximab, MabThera). El rituximab se ha usado desde 1997 para tratar linfomas no Hodgkin de células B, así como otros linfomas que son resistentes a la terapia estándar.

Los linfocitos B de las células del sistema inmune participan en el desarrollo y mantenimiento de la inmunidad adaptativa, que se forman a partir de células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea durante toda la vida de una persona. Los linfocitos B expresan receptores de membrana, incluido el autorreactivo, y están involucrados en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a sus propios antígenos (autoantígenos). Defectos de la tolerancia de células B, que se manifiestan en particular en el repertorio violación de las células B autorreactivas conducen a la síntesis de autoanticuerpos. Sin embargo, la importancia de las células B en el desarrollo de enfermedades autoinmunes no se limita a la síntesis de autoanticuerpos. Se estableció que las células B (y células T) que participan y la regulación de la respuesta inmune como normal, y en el fondo de los procesos de inmuno, por lo tanto, las células B puede ser prometedores "blancos" terapéuticas en la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas autoinmunes .

La elección de la molécula CD20 como objetivo para anticuerpos monoclonales está relacionada con las peculiaridades de la diferenciación de células B. Durante la maduración de las células madre en las células plasmáticas, los linfocitos B se someten a varias etapas sucesivas. Para cada etapa de diferenciación de las células B, la presencia de ciertas moléculas de membrana es característica. Se observó expresión de CD20 en la membrana de "temprano" y linfocitos B maduros (pero no el tallo), "temprano" pre-B, las células dendríticas y de plasma, por lo que su agotamiento no es "Cancelar" la regeneración de la piscina de los linfocitos B y no afecta a la síntesis de anticuerpos plasmáticos mirto. Además, SB20 no se libera de la membrana de los linfocitos B estaba ausente en la forma (soluble), que podrían ser potencialmente interfieren con la interacción de anti-CD20-anticuerpos a las células B circulantes. Se cree que la capacidad de rituximab para eliminar las células B se implementa por medio de varios mecanismos que incluyen el complemento y dependiente de anticuerpos citotoxicidad celular y la inducción de apoptosis.

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Indicaciones de uso y dosificación

• Inadecuada respuesta a los inhibidores de TNF-a.
• Intolerancia a los inhibidores de TNF-a.
• Respuesta inadecuada a BPD.

Régimen de dosificación: 2 infusiones de 1000 mg (días 1 y 15), la aplicación del fármaco a una dosis de 500 mg también es significativamente más eficaz que el placebo en pacientes resistentes al tratamiento con BPVP estándar. Para reducir la gravedad de las reacciones a la infusión antes de la introducción de rituximab, se recomienda premedicación (administración de 100 mg de metilprednisolona por vía intravenosa y, si es necesario, antihistamínicos y paracetamol). Para mejorar el efecto, se recomienda prescribir simultáneamente metotrexato. Si es necesario, se realiza un segundo ciclo de tratamiento después de 24 semanas.

De acuerdo con Edwards, que tiene experiencia extensa uso prolongado de rituximab, mientras que las indicaciones para la reintroducción de la droga son signos pronunciados de concentración aguda o aumento de CRP en un 50% desde la línea de base (RF y títulos de IgM) más el aumento de la intensidad de la rigidez matutina y dolor en las articulaciones.

Indicaciones para cursos repetidos de terapia con rituximab:

• actividad residual: DAS 28 es mayor que 3.2;
• reactivación de la enfermedad con baja actividad; Aumentar DAS 28 a 3.2.

Mecanismo de acción de rituximab

En pacientes con artritis reumatoide administración de rituximab conduce a casi completa (más del 97%) agotamiento de la reserva de células B (CD19) en la sangre durante varios días. Este efecto persiste en la gran mayoría de los pacientes durante al menos 6 meses. Junto con la disminución en el número de células sinoviales La observó disminución de la infiltración de células T de las membranas sinoviales (SDZ) y monocitos / fibroblastos (CD68). Al mismo tiempo, no se ha establecido una conexión clara entre el número de células B y la efectividad de la terapia con rituximab. El 80% de las células resistentes a rituximab B son CD27-positivas, que es característica de las células B de memoria. Linfocitos Regeneración CD27 B es lento, el número de estas células no alcanza la línea de base 50% durante más de 2 años después de la infusión de la droga. Los ciclos repetidos de tratamiento con rituximab conducen a una disminución progresiva en el número de células B CD27. A medida que la concentración de "patógeno" aytoantitel (antígeno RF al péptido tsitrullinovomu cíclico (anti-CCP) redujo significativamente sugieren que rituximab reduce las células B autorektivnye implicados en el desarrollo del proceso patológico en la artritis reumatoide. Rituximab eficacia en la artritis reumatoide está asociada con la función de cambio significativo monocitos / síntesis disminución TNF-alfa macrófagos :. Y un aumento en la producción de IL-10, que tiene actividad anti-inflamatoria La eficacia de rituximab en pacientes con artritis reumatoide e se correlaciona con una disminución en la concentración de los marcadores biológicos, que reflejan la gravedad de las reacciones autoinmunes y la inflamación (títulos de RF y anti-CCP, IL-6, CRP, proteína amiloide A sérico, la proteína de unión a calcio S100 A8 / 9), y concentraciones crecientes de marcadores del metabolismo óseo ( Propéptido pro-terminal de N-terminal tipo 1 y osteocalcina).

En la patogénesis del LES, la alteración de los mecanismos de supresión de la respuesta autoinmune es de particular importancia. En el contexto del tratamiento con rituximab, se evaluó el cambio en la cantidad de células reguladoras T CD4 / CD25 y su función supresora, capaz de suprimir la proliferación de linfocitos autorreactivos. El número de células reguladoras T CD4 / CD25 aumentó significativamente, y su actividad supresora aumentó en los días 30 y 90 después del tratamiento con rituximab. Con la terapia ineficaz con rituximab, la cantidad de células reguladoras T CD4 / CD25 aumentó de forma insignificante y su función permaneció sin cambios. Se ha observado un aumento en el nivel de BohRZ (un marcador específico de células reguladoras T) en pacientes que están en remisión después del tratamiento con rituximab. El desarrollo de la remisión estuvo acompañado por una disminución en la activación de T-helpers y títulos ANF. El logro de la remisión parcial de la nefritis lúpica se desarrolló en el contexto de la supresión de la expresión celular de CD40L en linfocitos T CD4, expresión de CD699 y HLA-DR. En pacientes con lesión del SNC, se estableció una correlación entre el inicio del efecto clínico del rituximab y la supresión de la expresión de CD40 y CD80 implicada en la estimulación de las células T. En el contexto del tratamiento con rituximab, se observa una disminución en los niveles de anticuerpos (a nucleosomas y al ADN) que participan en la inmunopatogenia del LES.

Farmacocinética

Parámetros farmacocinéticos rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, el aclaramiento, volumen de distribución en estado estacionario) no dependen de cómo el fármaco se administra solo o en combinación con ciclofosfamida o metotrexato.

En los hombres, en comparación con las mujeres, la distribución es más grande y el medicamento se excreta más rápidamente.

En el contexto de la administración de rituximab a una dosis de 1000 mg x 2, se observó una desaparición rápida, casi completa de las células B (CD191). En la mayoría de los pacientes, después de mi tratamiento con rituximab, la población de células B comenzó a recuperarse después de 6 meses; la reducción en el número de células B periféricas asumió un carácter prolongado solo en una pequeña parte de los pacientes (2 años después de un solo ciclo de tratamiento, el número de células B permaneció bajo). No existe una relación directa entre el grado de agotamiento del conjunto de células B y la eficacia del tratamiento o la exacerbación de la enfermedad.

Artritis reumatoidea y rituximab

Los resultados de un estudio de la eficacia y seguridad de rituximab sirvieron como base para el registro de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide en los Estados Unidos, Europa Occidental y Rusia.

Se ha establecido que el rituximab es eficaz en la artritis reumatoide grave, tanto en monoterapia como en combinación con metotrexato, que es resistente al HDL estándar y a los inhibidores del TNF-a. La eficacia de la monoterapia es algo menor que la de la terapia combinada. Con el nombramiento de rituximab, la mejoría clínica es rápidamente diferente (dentro de las primeras 3 semanas después del curso de la terapia), alcanzando un máximo y durante 16 semanas y durando entre 6 y 12 meses.

Por datos de rayos X, la terapia de combinación con rituximab y metotrexato inhibe la progresión de la destrucción de las articulaciones en pacientes con una respuesta inadecuada a FAME y los inhibidores de TNF-alfa estándar (según los criterios del Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea antirreumático). Disminuir la destrucción de las articulaciones no depende del efecto clínico.

Los datos sobre la relación entre la eficacia de rituximab y la seropositividad en la RF, así como los anti-CCP son contradictorios. Algunos estudios han demostrado que el rituximab es igualmente eficaz tanto para la seropositividad como seronegativo para la artritis reumatoide en la Federación de Rusia, mientras que en otros, el efecto se observó predominantemente en pacientes seropositivos. Sin embargo, en seronegativos para RF y / o anti-CCP pacientes tratados con rituximab, la eficacia del tratamiento (respuesta buena o moderada de los criterios Liga Europea antirreumático) fue mayor que en el grupo placebo.

La efectividad de los ciclos repetidos de rituximab en pacientes que "respondieron" o "no respondieron" al primer ciclo de terapia, así como los "predictores" de la respuesta al fármaco requieren más estudios. Al decidir sobre la cuestión de los ciclos repetidos de terapia (un promedio de 6 meses), es necesario centrarse en la dinámica de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la enfermedad. Los datos sobre el uso a largo plazo de rituximab (más de 5 años) indican una alta efectividad de los ciclos repetidos (5 y más) en 80% de los pacientes

En pacientes con inhibidores de TNF ineficaces, es más probable que rituximab suprima la inflamación articular (disminución en DAS28) que el reemplazo de un inhibidor de TNF por otro (p = 0.01). La eficacia de rituximab en la artritis reumatoide es mayor en pacientes con una respuesta inadecuada a un único inhibidor de TNF que varios inhibidores de TNF, por lo que es aconsejable la administración más temprana de rituximab.

Los estudios que examinaron la efectividad del curso repetido de rituximab en pacientes con una respuesta nula o insuficiente al primer ciclo de tratamiento no se realizó. No se recomienda prescribir inhibidores de TNF-α si el tratamiento con rituximab no es efectivo, ya que esto se asocia con un alto riesgo de complicaciones infecciosas, especialmente cuando disminuye el nivel de células B en la sangre periférica.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a las proteínas del medicamento o del ratón.
• Infecciones agudas severas
• Insuficiencia cardíaca (IV NYHA).

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Efectos secundarios

El tratamiento con rituximab es bien tolerado y rara vez conduce al desarrollo de efectos secundarios que requieren la interrupción del tratamiento.

Un efecto secundario común son las reacciones a la infusión (30-35% después de la primera perfusión con glucocorticosteroides como premedicación). La frecuencia de esta complicación se reduce significativamente cuando se usa el infusomat y la administración repetida del medicamento. La intensidad de las reacciones a la infusión es moderada, solo que a veces se requieren intervenciones terapéuticas adicionales (prescripción de antihistamínicos, broncodilatadores, GK). Las reacciones severas se desarrollan extremadamente raramente y, como regla, no requieren la interrupción del tratamiento. Dado que el rituximab es un anticuerpo quimérico, su infusión da como resultado la síntesis de anticuerpos anti-quiméricos (aproximadamente 10%). La producción de anticuerpos anti-quiméricos puede aumentar el riesgo de reacciones alérgicas y reducir la efectividad del agotamiento del conjunto de células B.

El riesgo de complicaciones infecciosas en pacientes que reciben rituximab es levemente más alto que el de los pacientes que reciben placebo. No se observó un aumento en el riesgo de infecciones oportunistas (incluida la tuberculosis), reactivación de infecciones virales, así como la aparición de cáncer.

El análisis de los resultados del uso a largo plazo de rituximab (hasta 7 ciclos repetidos) indica una alta seguridad de la terapia con este medicamento.

Hubo una reducción en la incidencia global de efectos secundarios y reacciones a la infusión. Aunque la frecuencia de complicaciones infecciosas aumentó ligeramente (lo que se correlacionó en cierto grado con una disminución en la concentración de inmunoglobulinas IgG e IgM), la incidencia de infecciones graves no aumentó.

Se desconoce la seguridad del rituximab en pacientes con portadores de artritis reumatoidea de virus de hepatitis B y C. El rituximab se ha usado con éxito en portadores del virus de la hepatitis C: pacientes con linfoma sin profilaxis antiviral y hepatitis B contra lamivudina. Sin embargo, los portadores de hepatitis B que reciben rituximab describieron el desarrollo de hepatitis fulminante. No hubo aumento en el riesgo de complicaciones infecciosas en pacientes infectados por VIH con linfomas. En pacientes que reciben rituximab, la efectividad de la vacunación es menor, por lo que debe realizarse antes de administrar rituximab.

Evaluación de la eficacia del tratamiento

La efectividad del tratamiento se evalúa usando criterios estandarizados (índice DAS). El tratamiento se considera efectivo con una disminución en el DAS 28 de más de 1,2 desde la línea de base y alcanzando un DAS 28 de menos de 3,2.

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Lupus eritematoso sistémico

Hasta la fecha, se utilizó rituximab en más de 200 pacientes con LES (adultos y niños). La gran mayoría de los pacientes eran curso grave de la enfermedad (medio - proliferativa lupus nefritis), refractario a la terapia estándar. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibieron rituximab para un protocolo desarrollado para el tratamiento de linfomas (4 semanas de infusión y a 375 mg / m ² ), 30% de los pacientes rituximab administrados en combinación con ciclofosfamida. La duración de la observación varió de 3 a 46 (media 12 meses). Más del 80% de los pacientes que recibieron rituximab mostraron una disminución significativa en la actividad de la enfermedad. De acuerdo con biopsias repetidas, un año después rituksimibom terapia observó dinámica positiva de los cambios morfológicos en los glomérulos del riñón. Junto con la supresión de la actividad de la nefritis lúpica observado dinámica positiva de manifestaciones extrarrenales de SLE (lesiones de la piel y el sistema nervioso central, artritis, trombocitopenia, anemia hemolítica) Rituximab se utiliza por razones de salud en pacientes con lesiones severas del sistema nervioso central (pérdida de la conciencia, convulsiones, desorientación, ataxia, neuropatía sensorial) y con la crisis de tsitopenichesky (anemia, trombocitopenia, leucopenia). En todos los casos, la designación de rituximab dio lugar a una rápida mejoría, deportes para unos días de iniciar el tratamiento. El aumento en la dinámica positiva, que se convierte en una mejora estable, se observó durante 6-7 meses.

Todos los pacientes durante este período de tiempo lograron reducir significativamente la dosis de prednisolona. Rituximab también es efectivo en APS catastrófico.

Todo esto atestigua las posibilidades de utilizar rituximab en el desarrollo de estados críticos de SLE que amenazan la vida de los pacientes.

Los ciclos repetidos de tratamiento con rituximab son altamente efectivos (7 pacientes, un total de 18 cursos, un promedio de 3 cursos por paciente) para mantener una remisión de 6 a 12 meses.

Miopatías inflamatorias idiopáticas

El tratamiento de la polimiositis y la dermatomiositis es más empírico y generalmente consiste en una combinación de AH e inmunosupresores. Para muchos pacientes, esta terapia no es lo suficientemente efectiva, por lo tanto, el uso de rituximab en IWM es de indudable interés. Se realizó un estudio de la eficacia de rituximab en siete pacientes con dermatomiositis (seis de ellos eran resistentes a una serie de fármacos inmunosupresores). Los pacientes recibieron una infusión de rituximab por semana durante un mes sin tratamiento adicional con este medicamento. La observación se llevó a cabo durante 1 año. Como resultado, se observó mejoría clínica y de laboratorio en todos los pacientes. El máximo efecto se logró 12 semanas después de la primera inyección y se correlacionó con una disminución en las células B CD20. Más tarde, cuatro pacientes desarrollaron una exacerbación de la enfermedad (antes del final de la observación de 52 semanas), que coincidió con un aumento en el número de células B CD20 en la sangre. Se observó una disminución en tales manifestaciones de la enfermedad como erupción cutánea, alopecia, un aumento en la capacidad vital forzada de los pulmones. La tolerabilidad de la droga fue buena. Otros autores utilizaron rituximab (2 infusiones de 1000 mg dos veces cada 14 días) en tres pacientes con dermatomiositis refractaria. En el contexto del tratamiento, se observó la normalización de CK (un promedio de 4,6 meses), un aumento en la fuerza muscular; como resultado de la terapia, fue posible reducir la dosis de HA y metotrexato. Según los datos clínicos, rituximab se utilizó con éxito en pacientes con síndrome de antisíntesis, con fibrosis pulmonar intersticial. El tratamiento con rituximab (375 mg / m ², cuatro inyecciones por mes) marcada mejora la capacidad de difusión del pulmón (después de 4 meses de tratamiento), reduciendo de este modo los glucocorticoides de dosis.

Vasculitis sistémica

Actualmente, se han llevado a cabo tres estudios prospectivos piloto (un total de 28 pacientes) y cuatro observaciones retrospectivas (35 pacientes), que indican la efectividad del rituximab en la vasculitis sistémica asociada con anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilos (ANCA). La efectividad de rituximab es alta y alcanza el 90%. En el 83% de los pacientes, se logró la remisión completa, que se conservó en ausencia de tratamiento o en el contexto de tomar pequeñas dosis de glucocorticosteroides. En 14 pacientes, se desarrolló una exacerbación (9-21 meses), suprimida con éxito por la administración repetida de rituximab. El tratamiento con rituximab se realizó tanto en el contexto de la terapia citotóxica como en forma de monoterapia (en combinación con pequeñas dosis de glucocorticosteroides). Se debe enfatizar que una posible limitación para el uso de rituximab en forma de monoterapia es el desarrollo de una respuesta clínica completa a los 3 meses después de la finalización del tratamiento, lo que es inaceptable para pacientes con progresión rápida del daño orgánico interno.

Síndrome de Sjogren

Los resultados preliminares de los estudios sobre el uso de rituximab en primeras manifestaciones de síndrome de Sjögren primario y el síndrome de Sjogren asociado con el MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa) -limfomoy (total 37 pacientes), muestran una eficacia elevada de fármaco contra las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. También hubo una marcada reducción en los síntomas de sequedad y mejoría en la función de la glándula salival. Estos datos permitieron formular una indicación para el nombramiento de rituximab en el síndrome de Sjogren. Estos incluyen la artritis, neuropatía periférica, glomerulonefritis, vasculitis krioglobulinemicheskny, escleritis refractario, citopenia pesado, linfomas de células B. Cabe señalar que en pacientes con síndrome de Sjögren, la frecuencia de reacciones a la infusión (asociada a la síntesis de anticuerpos antiquiméricos) es mayor que en otras enfermedades. En el síndrome de Sjogren, se prefiere el rituximab no como monoterapia, sino en combinación con glucocorticosteroides y otros fármacos inmunosupresores.

Por lo tanto, rituximab es eficaz y fármaco relativamente seguro para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas autoinmunes graves, su introducción en la práctica clínica verdaderamente se puede considerar un logro importante de Reumatología principios del siglo XXI. En la actualidad, el estudio del lugar de rituximab en el tratamiento de la artritis reumatoide apenas está comenzando. En un futuro próximo es necesario para optimizar la estrategia de tratamiento (para determinar la dosis mínima efectiva, el momento óptimo para cursos repetidos, la posibilidad de la terapia de combinación con otros DMARDs y agentes biológicos), para determinar los "predictores" de eficiencia y resistencia a la terapia (incluyendo insuficiencia secundaria), la posibilidad de utilizar rituximab con artritis reumatoide temprana y como la primera preparación biológica. No hay una respuesta completa a las preguntas sobre el riesgo de efectos secundarios (complicaciones infecciosas, tumores malignos, y otros.) Contra el agotamiento de longitud-negativo de la piscina de las células B, las estrategias óptimas de vacunación para su uso rituksimba segura en combinación con otros agentes biológicos, la posibilidad de usar rituximab a las mujeres durante el embarazo y laktemiya, también a los pacientes con las neoplasias malignas en la anamnesia.