Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno CD20 de las células B (rituximab, mabthera). Rituximab se ha utilizado desde 1997 para tratar los linfomas no Hodgkin de células B, así como otros linfomas resistentes al tratamiento estándar.

Los linfocitos B son células del sistema inmunitario que participan en el desarrollo y mantenimiento de la inmunidad adaptativa. Se forman a partir de células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea a lo largo de la vida. Expresan receptores de membrana, incluidos los autorreactivos, y participan en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a sus propios antígenos (autoantígenos). Los defectos en la tolerancia de los linfocitos B, manifestados en particular por la alteración del repertorio de linfocitos B autorreactivos, conducen a la síntesis de autoanticuerpos. Sin embargo, la importancia de los linfocitos B en el desarrollo de enfermedades autoinmunes no se limita a la síntesis de autoanticuerpos. Se ha establecido que los linfocitos B (al igual que los linfocitos T) participan en la regulación de la respuesta inmunitaria tanto en condiciones normales como en el contexto del desarrollo de procesos inmunitario-inflamatorios. Por lo tanto, los linfocitos B pueden ser prometedores objetivos terapéuticos para la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas autoinmunes.

La elección de la molécula CD20 como diana para los anticuerpos monoclonales se asocia a las peculiaridades de la diferenciación de los linfocitos B. Durante la maduración de las células madre a células plasmáticas, los linfocitos B atraviesan varias etapas sucesivas. Cada etapa de la diferenciación de los linfocitos B se caracteriza por la presencia de ciertas moléculas de membrana. La expresión de CD20 se observa en la membrana de los linfocitos B tempranos y maduros (pero no en las células madre), las células pre-B tempranas, las células dendríticas y las células plasmáticas; por lo tanto, su disminución no inhibe la regeneración del pool de linfocitos B ni afecta la síntesis de anticuerpos por las células plasmáticas. Además, el CD20 no se libera de la membrana de los linfocitos B y está ausente en la forma circulante (soluble), lo que podría interferir con la interacción de los anticuerpos anti-CD20 con los linfocitos B. Se cree que la capacidad del rituximab para eliminar las células B está mediada por varios mecanismos, incluida la citotoxicidad celular dependiente del complemento y de los anticuerpos, así como la inducción de la apoptosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indicaciones de uso y dosificación

• Respuesta inadecuada a los inhibidores del TNF-a.
• Intolerancia a los inhibidores del TNF-a.
• Respuesta inadecuada a los FAME.

Régimen posológico: 2 infusiones de 1000 mg (días 1 y 15). El uso del fármaco en dosis de 500 mg también es significativamente más eficaz que el placebo en pacientes resistentes al tratamiento con FAME estándar. Para reducir la gravedad de las reacciones a la infusión, se recomienda premedicación antes de la administración de rituximab (administración de 100 mg de metilprednisolona por vía intravenosa y, si es necesario, antihistamínicos y paracetamol). Para potenciar el efecto, se recomienda prescribir simultáneamente metotrexato. Si es necesario, se repite el tratamiento a las 24 semanas.

Según Edwards, quien tiene amplia experiencia con el uso a largo plazo de rituximab, las indicaciones para la administración repetida del fármaco hasta el momento incluyen signos pronunciados de exacerbación o una mayor concentración de PCR del 50% del nivel inicial (así como los títulos de RF IgM) más una mayor intensidad de rigidez matutina y dolor articular.

Indicaciones para ciclos repetidos de terapia con rituximab:

• actividad residual: DAS 28 mayor de 3,2;
• reactivación de la enfermedad a baja actividad; aumento del DAS 28 a 3,2.

Mecanismo de acción del rituximab

En pacientes con artritis reumatoide, la administración de rituximab produce una depleción casi completa (más del 97%) del pool de células B (CD19) en el torrente sanguíneo en pocos días. Este efecto persiste en la gran mayoría de los pacientes durante al menos 6 meses. Junto con una disminución en el número de células B sinoviales, se observó una disminución en la infiltración de la membrana sinovial por células T (CD3) y monocitos/fibroblastos (CD68). Sin embargo, no se encontró una relación clara entre el número de células B y la eficacia de la terapia con rituximab. El 80% de las células B resistentes a rituximab son CD27-positivas, lo cual es típico de las células B de memoria. La regeneración de los linfocitos B CD27 es lenta y el número de estas células no alcanza el 50% del nivel inicial durante más de 2 años después de la infusión del fármaco. Los ciclos repetidos de tratamiento con rituximab resultan en una disminución progresiva en el número de células B CD27. Dado que las concentraciones de autoanticuerpos "patógenos" (RF, antipéptido citrulinado cíclico [anti-CCP]) se reducen significativamente, se supone que el rituximab elimina las células B autorreactivas implicadas en el desarrollo del proceso patológico en la artritis reumatoide. La eficacia del rituximab en la artritis reumatoide se asocia con un cambio significativo en la función de los monocitos/macrófagos: una disminución en la síntesis de TNF-a y un aumento en la producción de IL-10, que tiene actividad antiinflamatoria. La eficacia del rituximab en la artritis reumatoide se correlaciona con una disminución en la concentración de marcadores biológicos que reflejan la gravedad de las reacciones autoinmunes y la inflamación (títulos de RF y anti-CCP, IL-6, PCR, proteína amiloide sérica A, proteína transportadora de calcio S100 A8/9) y un aumento en la concentración de marcadores del metabolismo óseo (propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 y osteocalcina).

En la patogénesis del LES, la violación de los mecanismos de supresión de la respuesta autoinmune es de particular importancia. En el contexto del tratamiento con rituximab, se evaluó el cambio en el número de células T reguladoras CD4 / CD25 y su función supresora, capaz de suprimir la proliferación de linfocitos autorreactivos. El número de células T reguladoras CD4 / CD25 aumentó significativamente, y su actividad supresora aumentó en los días 30 y 90 después del tratamiento con rituximab. Con la terapia ineficaz con rituximab, el número de células T reguladoras CD4 / CD25 aumentó ligeramente, y su función se mantuvo sin cambios. Se observó un aumento en el nivel de BoxR3 (un marcador específico de células T reguladoras) en pacientes en remisión después del tratamiento con rituximab. El desarrollo de la remisión se acompañó de una disminución en la activación de los T-helpers y los títulos de ANF. La remisión parcial de la nefritis lúpica se logró en el contexto de la supresión de la expresión celular de CD40L en los linfocitos T CD4+, la expresión de CD699 y HLA-DR. En pacientes con daño del SNC, se estableció una correlación entre el inicio del efecto clínico de rituximab y la supresión de la expresión de CD40 y CD80, implicados en la coestimulación de los linfocitos T. Durante el tratamiento con rituximab, se observó una disminución de los niveles de anticuerpos (antinucleosomas y anti-ADN), implicados en la inmunopatogénesis del LES.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, aclaramiento, volumen de distribución en estado estacionario) fueron independientes de si el fármaco se administró solo o en combinación con ciclofosfamida o metotrexato.

En los hombres, el volumen de distribución es mayor que en las mujeres y el fármaco se elimina más rápidamente.

Se observó una depleción rápida y casi completa de linfocitos B (CD191) con rituximab 1000 mg x 2. En la mayoría de los pacientes, la población de linfocitos B comenzó a recuperarse 6 meses después del tratamiento con rituximab; solo en una pequeña proporción de pacientes la disminución del número de linfocitos B periféricos se prolongó (2 años después de un solo ciclo de tratamiento, el número de linfocitos B se mantuvo bajo). No se estableció una relación directa entre el grado de depleción del grupo de linfocitos B y la eficacia del tratamiento o la exacerbación de la enfermedad.

Artritis reumatoide y rituximab

Los resultados del estudio sobre la eficacia y seguridad de rituximab sirvieron como base para el registro del fármaco para el tratamiento de la artritis reumatoide en EE.UU., Europa Occidental y Rusia.

Se ha demostrado que el rituximab es eficaz en la artritis reumatoide grave resistente a los FAME estándar y a los inhibidores del TNF-α, tanto en monoterapia como en combinación con metotrexato. La eficacia de la monoterapia es ligeramente inferior a la de la terapia combinada. Al prescribir rituximab, la mejoría clínica se observa rápidamente (en las primeras 3 semanas tras el tratamiento), alcanzando un máximo en 16 semanas y con una duración de 6 a 12 meses.

Según datos radiográficos, la terapia combinada con rituximab y metotrexato suprime la progresión de la destrucción articular en pacientes con respuesta inadecuada a los FAME estándar y a los inhibidores del TNF-α (según los criterios del Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea contra el Reumatismo). La ralentización de la destrucción articular no depende del efecto clínico.

Los datos sobre la relación entre la eficacia de rituximab y la seropositividad para el RF y los anticuerpos anti-CCP son contradictorios. Algunos estudios han demostrado que rituximab es igualmente eficaz en la artritis reumatoide tanto seropositiva como seronegativa para el RF, mientras que en otros el efecto se observó predominantemente en pacientes seropositivos. Sin embargo, en pacientes seronegativos para el RF y/o anti-CCP que recibieron rituximab, la eficacia del tratamiento (respuesta buena o moderada según los criterios de la Liga Europea contra el Reumatismo) fue mayor que en el grupo placebo.

La eficacia de los ciclos repetidos de rituximab en pacientes que respondieron o no al primer ciclo de terapia, así como los predictores de la respuesta al fármaco, requieren mayor estudio. Al decidir sobre ciclos repetidos de terapia (en promedio, después de 6 meses), es necesario centrarse en la dinámica de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la enfermedad. Los datos sobre el uso a largo plazo de rituximab (más de 5 años) indican una alta eficacia de los ciclos repetidos (5 o más) en el 80 % de los pacientes.

En pacientes con inhibidores del TNF-α ineficaces, el rituximab suprime la inflamación articular en mayor medida (reducción del DAS28) que la sustitución de un inhibidor del TNF por otro (p = 0,01). La eficacia del rituximab en la artritis reumatoide es mayor en pacientes con respuesta insuficiente a un inhibidor del TNF que a varios, por lo que se recomienda la administración temprana de rituximab.

No existen estudios que examinen la eficacia del tratamiento repetido con rituximab en pacientes con respuesta nula o insuficiente al primer ciclo de tratamiento. No se recomienda la prescripción de inhibidores del TNF-α si el tratamiento con rituximab resulta ineficaz, ya que esto se asocia a un alto riesgo de complicaciones infecciosas, especialmente con una disminución del nivel de linfocitos B en sangre periférica.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al fármaco o a las proteínas del ratón.
• Infecciones agudas graves.
• Insuficiencia cardíaca (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Efectos secundarios

El tratamiento con rituximab es bien tolerado y rara vez produce efectos secundarios que requieran la interrupción del tratamiento.

Un efecto secundario frecuente son las reacciones a la infusión (30-35 % tras la primera infusión cuando se utilizan glucocorticosteroides como premedicación). La frecuencia de esta complicación se reduce significativamente mediante el uso de una bomba de infusión y la administración repetida del fármaco. La intensidad de las reacciones a la infusión es moderada; solo en ocasiones son necesarias intervenciones terapéuticas adicionales (prescripción de antihistamínicos, broncodilatadores, GC). Las reacciones graves se presentan en muy raras ocasiones y, por lo general, no requieren la interrupción del tratamiento. Dado que el rituximab es un anticuerpo quimérico, su infusión induce la síntesis de anticuerpos antiquiméricos (aproximadamente un 10 %). La producción de anticuerpos antiquiméricos puede aumentar el riesgo de reacciones alérgicas y reducir la eficacia de la depleción del pool de linfocitos B.

El riesgo de complicaciones infecciosas en los pacientes que recibieron rituximab fue ligeramente mayor que en los que recibieron placebo. No se observó un aumento del riesgo de infecciones oportunistas (incluida la tuberculosis), reactivación de infecciones virales ni aparición de cáncer.

El análisis de los resultados del uso a largo plazo de rituximab (hasta 7 tratamientos repetidos) indica la alta seguridad de la terapia con este fármaco.

Se observó una reducción en la incidencia general de eventos adversos y reacciones a la infusión. Si bien la incidencia de complicaciones infecciosas aumentó ligeramente (lo cual se correlacionó en cierta medida con la disminución de la concentración de inmunoglobulinas IgG e IgM), la incidencia de infecciones graves no aumentó.

Se desconoce la seguridad del rituximab en pacientes con artritis reumatoide portadores de los virus de las hepatitis B y C. El rituximab se ha utilizado con éxito en pacientes portadores del virus de la hepatitis C (pacientes con linfoma sin profilaxis antiviral y pacientes con hepatitis B con lamivudina). Sin embargo, se han notificado casos de hepatitis fulminante en pacientes con hepatitis B que reciben rituximab. No se ha observado un mayor riesgo de complicaciones infecciosas en pacientes con VIH y linfomas. La vacunación es menos eficaz en pacientes que reciben rituximab, por lo que debe administrarse antes de prescribirlo.

Evaluación de la eficacia del tratamiento

La eficacia del tratamiento se evalúa mediante criterios estandarizados (índice DAS). Se considera eficaz cuando el DAS 28 disminuye en más de 1,2 puntos con respecto al valor inicial y es inferior a 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lupus eritematoso sistémico

Hasta la fecha, el rituximab se ha utilizado en más de 200 pacientes con LES (tanto adultos como niños). La abrumadora mayoría de los pacientes tuvo un curso severo de la enfermedad (la mitad tenía nefritis lúpica proliferativa), refractaria a la terapia estándar. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibieron rituximab según el protocolo desarrollado para el tratamiento de linfomas (4 infusiones y una semana a una dosis de 375 mg/m2 ⁾, al 30% de los pacientes se les prescribió rituximab en combinación con ciclofosfamida. La duración de la observación varió de 3 a 46 (en promedio 12) meses. Más del 80% de los pacientes que recibieron rituximab mostraron una disminución significativa en la actividad de la enfermedad. Según biopsias repetidas, un año después de la terapia con rituximib, se observó una dinámica positiva de los cambios morfológicos en los glomérulos del riñón. Junto con la supresión de la actividad de la nefritis lúpica, se observó una dinámica positiva de las manifestaciones extrarrenales del LES (lesiones cutáneas y del SNC, artritis, trombocitopenia, anemia hemolítica). Rituximab se utilizó para indicaciones vitales en pacientes con lesiones graves del SNC (pérdida de consciencia, convulsiones, desorientación, ataxia, neuropatía sensorial) y con crisis citopénica (anemia, trombocitopenia, leucopenia). En todos los casos, la administración de rituximab produjo una rápida mejoría, que se desarrolló a los pocos días de iniciar el tratamiento. Se observó un aumento de la dinámica positiva, que se convirtió en una mejoría estable, durante 6-7 meses.

Todos los pacientes lograron reducir significativamente la dosis de prednisolona durante este período. El rituximab también es eficaz en el síndrome antifosfolípido catastrófico (SAF).

Todo esto indica las perspectivas del uso de rituximab en el desarrollo de condiciones críticas del LES que amenazan la vida de los pacientes.

Los cursos repetidos de tratamiento con rituximab (7 pacientes - 18 cursos en total, 3 cursos por paciente en promedio) son altamente efectivos para mantener la remisión durante 6 a 12 meses.

Miopatías inflamatorias idiopáticas

El tratamiento de la polimiositis y la dermatomiositis es en gran medida empírico y suele consistir en una combinación de GC e inmunosupresores. En muchos pacientes, esta terapia no es lo suficientemente eficaz, por lo que el uso de rituximab en la IMM reviste un indudable interés. Se realizó un estudio sobre la eficacia de rituximab en siete pacientes con dermatomiositis (seis de los cuales eran resistentes a diversos inmunosupresores). Los pacientes recibieron una infusión semanal de rituximab durante un mes sin tratamiento adicional con este fármaco. Se realizó un seguimiento durante un año. Como resultado, todos los pacientes mostraron una mejoría clínica y analítica. El efecto máximo se alcanzó 12 semanas después de la primera inyección y se correlacionó con una disminución de los linfocitos B CD20+. Posteriormente, cuatro pacientes presentaron una exacerbación de la enfermedad (antes de finalizar el seguimiento de 52 semanas), que coincidió con un aumento del número de linfocitos B CD20+ en sangre. Se observó una disminución de manifestaciones de la enfermedad como erupciones cutáneas, alopecia y un aumento de la capacidad vital forzada. El fármaco fue bien tolerado. Otros autores utilizaron rituximab (2 infusiones de 1000 mg dos veces con un intervalo de 14 días) en tres pacientes con dermatomiositis refractaria. Durante el tratamiento, se observó la normalización de la CPK (en promedio después de 4,6 meses) y un aumento de la fuerza muscular; como resultado de la terapia, fue posible reducir la dosis de glucocorticosteroides y metotrexato. Según observaciones clínicas, rituximab se utilizó con éxito en pacientes con síndrome antisintetasa y fibrosis pulmonar intersticial. Durante el tratamiento con rituximab (375 mg/m2 ^, cuatro inyecciones al mes), se observó una mejoría en la capacidad de difusión de los pulmones (4 meses después del inicio del tratamiento), lo que permitió reducir la dosis de glucocorticosteroides.

Vasculitis sistémica

Actualmente, se han realizado tres estudios piloto prospectivos (un total de 28 pacientes) y cuatro observaciones retrospectivas (35 pacientes), lo que indica la eficacia de rituximab en vasculitis sistémica asociada a anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilos (ANCA). La eficacia de rituximab es alta y alcanza el 90%. Se logró la remisión completa en el 83% de los pacientes, que se mantuvo en ausencia de terapia o en el contexto de tomar pequeñas dosis de glucocorticosteroides. La exacerbación se desarrolló en 14 pacientes (después de 9-21 meses), detenida con éxito mediante la administración repetida de rituximab. El tratamiento con rituximab se llevó a cabo tanto en el contexto de la terapia citotóxica como en monoterapia (en combinación con pequeñas dosis de glucocorticosteroides). Cabe destacar que una limitación potencial para el uso de rituximab como monoterapia es el desarrollo de una respuesta clínica completa 3 meses después de la finalización del tratamiento, lo cual es inaceptable para pacientes con progresión rápida del daño a los órganos internos.

Síndrome de Sjögren

Los resultados preliminares de estudios sobre el uso de rituximab en las manifestaciones tempranas del síndrome de Sjögren primario y el síndrome de Sjögren asociado con linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) (un total de 37 pacientes) indican una alta eficacia del fármaco contra las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. También se observó una disminución subjetiva de los síntomas de sequedad y una mejoría en la función de las glándulas salivales. Estos datos nos permitieron formular indicaciones para el uso de rituximab en el síndrome de Sjögren. Estas incluyen artritis, neuropatía periférica, glomerulonefritis, vasculitis crioglobulinémica, escleritis refractaria, citopenia severa y linfomas de células B. Cabe destacar que en pacientes con síndrome de Sjögren, la frecuencia de reacciones a la infusión (asociadas con la síntesis de anticuerpos antiquiméricos) es mayor que en otras enfermedades. En el síndrome de Sjögren, el rituximab se prescribe preferiblemente no como monoterapia, sino en combinación con glucocorticosteroides y otros fármacos inmunosupresores.

Por lo tanto, el rituximab es un fármaco eficaz y relativamente seguro para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas autoinmunes graves. Su introducción en la práctica clínica puede considerarse, con razón, un logro importante en la reumatología a principios del siglo XXI. Actualmente, el papel del rituximab en el tratamiento de la artritis reumatoide apenas se está comenzando a estudiar. En un futuro próximo, es necesario optimizar las estrategias de tratamiento (determinar la dosis mínima efectiva, el tiempo óptimo para los ciclos repetidos, la posibilidad de terapia combinada con otros FAME y agentes biológicos), determinar los predictores de efectividad y resistencia al tratamiento (incluida la ineficacia secundaria) y la posibilidad de utilizar rituximab en la artritis reumatoide temprana y como primer fármaco biológico. No existe una respuesta completa a las preguntas sobre el riesgo de desarrollar efectos secundarios (complicaciones infecciosas, neoplasias malignas, etc.) en el contexto de un agotamiento a largo plazo del grupo de células B, sobre la estrategia de vacunación óptima, sobre el uso seguro de rituximab en combinación con otros agentes biológicos, sobre la posibilidad de utilizar rituximab en mujeres durante el embarazo y la lactancia, así como en pacientes con antecedentes de neoplasias malignas.