Síndrome antifosfolípido

El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por un complejo de síntomas clínicos y de laboratorio específicos, que incluye trombosis venosas y/o arteriales, diversas formas de patología obstétrica (principalmente aborto habitual), trombocitopenia, así como otros síndromes neurológicos, hematológicos, cutáneos y cardiovasculares en presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en la sangre circulante. Los aPL incluyen el anticoagulante lúpico (LA) y los anticuerpos contra la cardiolipina (aCL), que reaccionan con determinantes antigénicos de fosfolípidos de membrana cargados negativamente o proteínas de unión a fosfolípidos (beta2-glicoproteína-1, anexina V).

El síndrome antifosfolípido (SAF) se presenta solo o en combinación con otras enfermedades autoinmunes, especialmente el lupus eritematoso sistémico (LES).

El SAF se define según los criterios de consenso de la clasificación internacional adoptada en Sídney en 2006 [ 1 ]. Requiere criterios clínicos como trombosis vascular (venosa o arterial) o morbilidad durante el embarazo, y un criterio de laboratorio basado en la persistencia de anticuerpos antifosfolípidos presentes en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia. Los anticuerpos antifosfolípidos aceptados en los criterios de laboratorio incluyen anticoagulante lúpico (LAC), anticardiolipina (aCL) e IgG e IgM anti-β 2 -glicoproteína I (anti-β 2 GPI).

Epidemiología

La incidencia anual reportada de SAF fue de 2,1 por 100.000 personas, mientras que la prevalencia estimada fue de 50 por 100.000 habitantes [ 2 ]

Según autores estadounidenses, la incidencia del síndrome antifosfolípido en la población alcanza el 5%. Entre las pacientes con abortos espontáneos habituales, el síndrome antifosfolípido se presenta entre el 27% y el 42%, mientras que, según otros investigadores, se presenta entre el 30% y el 35%. Sin tratamiento, se observa muerte embrionaria/fetal en el 85% al 90% de las mujeres con autoanticuerpos antifosfolípidos. La incidencia del síndrome antifosfolípido secundario en mujeres es de 7 a 9 veces mayor que en hombres, lo que probablemente se explica por la mayor predisposición de las mujeres a las enfermedades sistémicas del tejido conectivo.

La importancia excepcional del tratamiento del síndrome antifosfolípido radica en que la principal complicación de la enfermedad es la trombosis. Es especialmente importante que:

• El 22% de las mujeres con síndrome antifosfolípido tienen antecedentes de trombosis, el 6,9%, trombosis de vasos cerebrales;
• El 24% de todas las complicaciones trombóticas ocurren durante el embarazo y el período posparto.

El riesgo de complicaciones trombóticas aumenta durante el embarazo y en el período posparto, ya que se produce un aumento fisiológico del potencial de coagulación de la sangre en el contexto de hipervolemia.

Causas síndrome antifosfolípido

El síndrome antifosfolípido puede ser primario, cuando no hay evidencia de enfermedad autoinmune, o secundario a procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), en el 40% de los casos.[ 3 ]

A pesar del estudio activo de los mecanismos de desarrollo del SAF, la etiología de esta enfermedad sigue siendo incierta. Se sabe que, en algunos casos, los agentes infecciosos pueden desencadenar la producción de aPL. [ 4 ]

Se observa un aumento de los títulos de aPL en el contexto de infecciones virales [virus de la hepatitis C, VIH, citomegalovirus, adenovirus, virus del herpes zóster (Herpes zoster), rubéola, sarampión, etc.], infecciones bacterianas (tuberculosis, infecciones estafilocócicas y estreptocócicas, salmonelosis, clamidia), espiroquetasis (leptospirosis, sífilis, borreliosis), infecciones parasitarias (malaria, leishmaniasis, toxoplasmosis).

Los factores de riesgo genéticos, como las mutaciones en los factores de coagulación, aumentan el riesgo de trombosis asociada a anticuerpos antifosfolípidos. Se ha descrito la asociación de los alelos nulos HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 y C4 con el síndrome antifosfolípido.[ 5 ] Estudios familiares y poblacionales han demostrado que los locus con mayor probabilidad de estar involucrados en la susceptibilidad al desarrollo de aPL y SAF son HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 y DQ8, y en particular, los más representados en varios grupos étnicos parecen ser HLA-DR4 y HLA-DRw53.[ 6 ]

Uno de los primeros factores de riesgo genéticos para el síndrome antifosfolípido que se descubrió fuera de la región HLA fue un polimorfismo del gen β2GPI. Un metaanálisis reciente [ 7 ] halló una asociación entre el polimorfismo Val/Leu247 de β2GPI y el síndrome antifosfolípido, y estudios funcionales hallaron una correlación entre esta variante y la producción de anticuerpos contra β2GPI. [ 8 ]

Otros genes que podrían influir en la etiología del SAF incluyen genes implicados en la respuesta inflamatoria, como el receptor tipo Toll 4 (TLR4) y el receptor tipo Toll 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], así como en la adhesión plaquetaria, como la subunidad alfa 2 de la integrina (GP Ia) y la subunidad beta 3 de la integrina (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] en pacientes que han experimentado eventos trombóticos. Otros genes incluyen genes implicados en la cascada de la coagulación sanguínea, como el receptor de la proteína C (PROCR) y el inhibidor de la proteína dependiente de Z (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Se encontraron un total de 16 genes asociados con PAPS trombóticos en 22 estudios: PF4V1 (factor plaquetario 4 variante 1), SELP (selectina P), TLR2 (receptor tipo Toll 2), TLR4 (receptor tipo Toll 4), SERPINE1 (miembro de la familia Serpin E 1), B2GP1 (beta-2-glicoproteína I), GP Ia (subunidad alfa 2 de la integrina), GP1BA (subunidad alfa de la glucoproteína Ib plaquetaria), F2R (receptor del factor de coagulación II), F2RL1 (receptor tipo receptor del factor de coagulación II 1), F2 (factor de coagulación II), TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular), F3 (factor de coagulación III), VEGFA (factor de crecimiento endotelial vascular A), FLT1 (tirosina quinasa relacionada con FMS 1) y TNF (factor de necrosis tumoral).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenesia

La patogenia se basa en trombosis venosas y arteriales (no inflamatorias), que pueden ocurrir en cualquier parte del lecho vascular.

A pesar del estudio activo de la patogénesis del síndrome antifosfolípido, se desconoce si la presencia de aPL por sí sola provoca trombosis, por qué la trombosis no se manifiesta en algunos pacientes con títulos elevados de aPL y por qué el síndrome antifosfolípido catastrófico no se desarrolla en todos los casos. La hipótesis de dos factores propuesta considera la presencia de aPL como un posible factor de riesgo de trombosis, que se manifiesta en presencia de otro factor trombofílico.

Existen formas primarias (determinadas genéticamente) y secundarias (adquiridas, sintomáticas) de trombofilia, que difieren entre sí en la etiología, la naturaleza de los trastornos de la hemostasia, las complicaciones y el pronóstico, requiriendo un enfoque diferenciado para la prevención y el tratamiento, pero que a menudo se presentan con manifestaciones clínicas similares.

Variantes primarias (determinadas genéticamente) y adquiridas de trombofilia en pacientes con trombosis venosa

Trombofilia primaria (determinada genéticamente): -

• polimorfismo G1691A en el gen del factor V de coagulación sanguínea (factor V Leiden);
• polimorfismo G20210A en el gen de la protrombina (factor II de coagulación sanguínea);
• genotipo homocigoto 677TT en el gen que codifica la metilentetrahidrofolato reductasa;
• deficiencia de anticoagulantes naturales [antitrombina III (AT III), proteínas C y S];
• síndrome de plaquetas pegajosas;
• hiperhomocisteinemia;
• aumento de la actividad o cantidad del factor de coagulación VIII;
• Causas raras (disfibrinogenemia, deficiencia de factores XII, XI, cofactor II de heparina, plasminógeno).

Condiciones adquiridas:

• neoplasias malignas;
• intervenciones quirúrgicas;
• traumatismos (especialmente fracturas de huesos largos);
• embarazo y puerperio;
• toma de anticonceptivos orales, terapia de sustitución en el período posmenopáusico;
• inmovilización;
• enfermedades mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia, cambios mieloproliferativos, trombocitemia esencial);
• hiperhomocisteinemia;
• insuficiencia cardíaca congestiva;
• síndrome nefrótico (pérdida de AT III en la orina);
• hiperviscosidad;
• macroglobulinemia (enfermedad de Waldenström);
• enfermedad del mieloma;
• síndrome antifosfolípido;
• catéter venoso central permanente;
• enfermedad inflamatoria intestinal;
• obesidad.

El SAF, como variante de la trombofilia hematógena (el criterio principal es la trombosis venosa), es una forma común de trombofilia hematógena. Su incidencia entre las flebotrombosis de diversas localizaciones oscila entre el 20 y el 60 %. Sin embargo, la prevalencia real del SAF en la población de pacientes con trombosis venosa sigue siendo incierta. Actualmente, el SAF es un problema médico general, cuyo estudio ha trascendido las enfermedades reumáticas, en particular el lupus eritematoso sistémico (LES), en el que esta forma de trombofilia hematógena autoinmune se ha estudiado con mayor profundidad. Debido a la imprevisibilidad y diversidad de sus manifestaciones clínicas, el SAF puede considerarse una de las formas más misteriosas de trombofilia hematógena en la clínica de enfermedades internas.

Las condiciones trombóticas en el SAF pueden ser causadas por los siguientes mecanismos.

Supresión de la actividad de las proteínas anticoagulantes fisiológicas C y B, AT III (reducción de la activación dependiente de heparina), dando lugar a trombinemia.

Supresión de la fibrinólisis:

• aumento del inhibidor del activador del plasminógeno (PA1);
• inhibición de la fibrinólisis dependiente del factor XII/

Activación o daño de las células endoteliales:

• mejorar la actividad procoagulante de las células endoteliales;
• aumento de la expresión del factor tisular y de las moléculas de adhesión;
• disminución de la síntesis de prostaciclina;
• aumentando la producción del factor von Willebrand;
• alteración de la actividad funcional de la trombomodulina, inducción de la apoptosis de las células endoteliales.

La activación y agregación de las plaquetas son causadas por la interacción de aPL con complejos proteína-fosfolípido de las superficies de la membrana de las plaquetas, el aumento de la síntesis de tromboxano y un aumento en el nivel del factor activador de plaquetas.

Capacidad de los anticuerpos antiendoteliales y de los anticuerpos anti-glucoproteína-1 para reaccionar con diversos antígenos de la membrana de las células endoteliales de los capilares intravalvulares y del endocardio superficial con el desarrollo de infiltración histiocítico-fibroplásica de las válvulas, fibrosis y calcificación focal y deformación valvular.

En un modelo experimental de pérdida fetal asociada a aPL, se obtuvieron datos que confirman la gran importancia del factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) en esto.

Síntomas síndrome antifosfolípido

Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido [ 17 ]

Frecuente (>20% de los casos)

• Tromboembolismo venoso.
• Trombocitopenia.
• Aborto espontáneo o pérdida del feto.
• Ataque cardíaco o ataque isquémico transitorio.
• Migraña.
• Malla Livedo.

Raro (10-20% de los casos)

• Enfermedad de la válvula cardíaca.
• Preeclampsia o eclampsia.
• Nacimiento prematuro.
• Anemia hemolítica.
• Enfermedad isquémica del corazón.

Muy raro (<10% de los casos)

• Epilepsia.
• Demencia.
• Corea.
• Oclusión de la arteria retiniana.
• Hipertensión pulmonar.
• Úlcera venosa de la pierna.
• Gngren.
• Osteonecrosis.
• Nefropatía.
• Isquemia mesentérica.

<1% de los casos

• Sangrado suprarrenal.
• Mielitis transversa.
• Síndrome de Budd-Chiari.
• Síndrome de Sneddon.
• Síndrome de dificultad respiratoria.
• Síndrome de Addison.
• Hiperplasia nodular regenerativa del hígado.
• Osteonecrosis.
• Necrosis de la piel.

Aunque las manifestaciones cardíacas del SAF no están incluidas en los criterios diagnósticos de esta enfermedad, las lesiones cardíacas siguen siendo manifestaciones importantes de la vasculopatía no trombótica y pueden variar desde lesiones valvulares asintomáticas hasta un infarto de miocardio potencialmente mortal.

Manifestaciones cardiológicas del síndrome antifosfolípido

Diagnóstico	Frecuencia de ocurrencia en APS, %
Patología valvular Vegetaciones (endocarditis pseudoinfecciosa) Engrosamiento, fibrosis y calcificación de las valvas Disfunción valvular (habitualmente insuficiencia)	- Más de 1 Más de 10 Más de 10
Infarto de miocardio: trombosis de grandes ramas de arterias coronarias, trombosis intramiocárdica , reestenosis tras injerto de derivación de arteria coronaria, reestenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea	Más de 1 Más de 1
Deterioro de la función sistólica o diastólica de los ventrículos (disfunción isquémica crónica)	Más de 1
Trombosis intracardíaca	Menos de 1
Hipertensión arterial	Más de 20
Hipertensión pulmonar	Más de 1

Hipertensión arterial en el síndrome antifosfolípido

Un signo clínico frecuente del síndrome antifosfolípido (hasta un 28-30%). Puede ser causado por isquemia intrarrenal debida a microangiopatía trombótica, trombosis de grandes vasos renales, infarto renal o trombosis de la aorta abdominal. Con frecuencia, la hipertensión arterial en el SAF es lábil y, en algunos casos, maligna estable. Para los médicos, es importante la combinación de hipertensión arterial con una lesión cutánea característica, como la livedo reticular, y trombosis de vasos cerebrales, lo que se denomina síndrome de Sneddon.

El daño a las válvulas cardíacas se encuentra en el 30-80% de los pacientes con SAF en LES y SAF primario. El engrosamiento de las valvas valvulares (en la copa mitral) es la manifestación cardíaca más común en pacientes con aPL positivo, incluso en ausencia de patología vascular u obstétrica, tanto en SAF primario como secundario (en LES). El engrosamiento de la válvula tricúspide ocurre en aproximadamente el 8% de los casos. Se cree que las lesiones valvulares son más comunes en SAF primario y están asociadas con el título de aPL. Las lesiones valvulares en SAF se asemejan a las del LES: engrosamiento de las valvas valvulares (más de 3 mm), crecimientos nodulares asimétricos a lo largo del borde del cierre valvular o en la superficie auricular de la superficie mitral y/o ventricular de las válvulas aórticas. Los cambios pueden variar de deformaciones valvulares menores a macroscópicas (mucho menos comunes), acompañadas de ataques de asma cardíaca e insuficiencia circulatoria grave, que requieren tratamiento quirúrgico. A pesar de que el daño a las válvulas cardíacas no está incluido en la lista de criterios diagnósticos modernos para SAF, en caso de trastornos valvulares, es necesaria una estrecha supervisión médica debido a la probabilidad significativa de desarrollar accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios en pacientes con hipercoagulación inicialmente existente causada por la acción de los aPL.

Un signo importante se considera la calcificación de las válvulas mitral y aórtica del corazón, que se considera un marcador y un potente predictor de lesiones ateroscleróticas de las arterias coronarias.

Oclusión trombótica o aterosclerótica de los vasos coronarios

La base de la enfermedad coronaria en el SAF es la trombosis arterial, que puede acompañar a la aterosclerosis coronaria o, aún más interesante, ser una manifestación de vasculopatía trombótica en ausencia de enfermedad inflamatoria o aterosclerótica de la pared vascular. La incidencia de infarto de miocardio en el SAF primario es bastante baja, mientras que en el SAF secundario la prevalencia de aterosclerosis arterial periférica y coronaria supera la de la población general. El diagnóstico de SAF debe realizarse en pacientes jóvenes con patología coronaria o infarto de miocardio, especialmente en ausencia de factores de riesgo objetivos de enfermedad coronaria.

Disfunción sistólica y/o diastólica

Los estudios son escasos y se desconoce su prevalencia real. Existen informes de que, en el SAFPA, la función diastólica del ventrículo izquierdo o derecho se ve afectada en mayor medida, mientras que en el LES, la función sistólica del ventrículo izquierdo se ve afectada. Los investigadores sugieren que la disfunción sistólica y diastólica se debe a una miocardiopatía isquémica crónica con vasculopatía trombótica como base.

La hipertensión pulmonar suele desarrollarse en relación con la enfermedad tromboembólica pulmonar en pacientes con trombosis venosa y suele provocar insuficiencia ventricular derecha y cardiopatía pulmonar. Una particularidad es la tendencia a las complicaciones tromboembólicas recurrentes en pacientes con SAF. En pacientes con hipertensión pulmonar primaria, además de la determinación de marcadores de trombofilia genéticamente determinados, también se debe realizar un cribado de SAF debido a la posibilidad de desarrollar trombosis en el lecho microcirculatorio.

Los trombos intracardíacos pueden formarse en cualquiera de las cámaras del corazón y simular clínicamente tumores cardíacos (mixoma).

Formas

Se distinguen las siguientes formas del síndrome antifosfolípido:

El SAF primario es una enfermedad independiente que persiste durante mucho tiempo sin signos de otra patología predominante. Este diagnóstico requiere cierta atención por parte del médico, ya que el SAF primario puede transformarse en LES con el tiempo.

Síndrome antifosfolípido secundario que se desarrolla en el marco del LES u otra enfermedad.

Síndrome antifosfolípido catastrófico, caracterizado por trombosis generalizada que conduce a insuficiencia orgánica múltiple, síndrome de coagulación intravascular diseminada (síndrome CID).

Complicaciones y consecuencias

El síndrome antifosfolípido catastrófico (SAFC) es una complicación rara y potencialmente mortal del síndrome antifosfolípido (SAF) que requiere tratamiento de emergencia. Esta afección se presenta en menos del 1 % de las personas con SAF. [ 18 ]

Diagnostico síndrome antifosfolípido

En 2006 se revisaron los criterios diagnósticos del síndrome antifosfolípido.[ 19 ]

Criterios clínicos

Trombosis vascular

• Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano. La trombosis debe documentarse (angiográfica, Doppler o patológica), con excepción de las trombosis superficiales. La confirmación patológica debe presentarse sin inflamación significativa de la pared vascular.
• Patología del embarazo
  • Uno o más casos de muerte intrauterina de un feto morfológicamente normal después de la décima semana de gestación (la morfología fetal normal se documenta mediante ecografía o examen directo del feto).
  • Uno o más casos de nacimiento prematuro de un feto morfológicamente normal antes de la semana 34 de gestación debido a preeclampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria grave.
  • Tres o más casos consecutivos de abortos espontáneos antes de la décima semana de gestación (excluyendo defectos anatómicos del útero, trastornos hormonales, anomalías cromosómicas maternas o paternas).

Criterios de laboratorio

• Anticuerpos contra cardiolipina de isotipos IgG y/o isotipos IgM, determinados en suero en títulos medios o altos al menos 2 veces en 12 semanas utilizando un inmunoensayo enzimático estandarizado.
• Anticuerpos contra los isotipos IgG y/o IgM de la beta2-glicoproteína-1, determinados en suero en títulos medios o altos al menos dos veces en 12 semanas utilizando un inmunoensayo enzimático estandarizado.
• Anticoagulante lúpico en plasma en dos o más estudios con al menos 12 semanas de diferencia, según lo definen las pautas de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (Grupo de Estudio de Anticuerpos Dependientes de LA/Fosfolípidos):
• aumento del tiempo de coagulación en pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos (TTPA, tiempo de coagulación con caolín, tiempo de protrombina, pruebas con veneno de víbora de Russell, tiempo de textarina);
• falta de corrección por el aumento del tiempo de coagulación de las pruebas de detección cuando se mezclan con plasma de donante;
• acortamiento o corrección del aumento del tiempo de coagulación de las pruebas de cribado con la adición de fosfolípidos;
• exclusión de otras coagulopatías, como el inhibidor del factor VIII o la heparina (que prolongan las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos).

El diagnóstico definitivo de SAF se realiza ante la presencia de un criterio clínico o de laboratorio. En caso de detección de aPL sin manifestaciones clínicas ni signos clínicos, sin confirmación de laboratorio, durante un período inferior a 12 semanas o superior a 5 años, debe cuestionarse el diagnóstico de SAF. Diversos investigadores debaten el concepto de "variante seronegativa" del SAF, pero este término no goza de aceptación general. [ 20 ]

El diagnóstico de factores de riesgo congénitos (polimorfismo de genes que codifican el factor de coagulación V, metilentetrahidrofolato reductasa, protrombina, plasminógeno, etc.) y adquiridos para la trombosis no excluye la posibilidad de desarrollar el síndrome antifosfolípido.

Dependiendo de la presencia de ciertas APL, los pacientes con APS se pueden dividir en los siguientes grupos:

• Categoría I - positividad para más de un marcador de laboratorio (en cualquier combinación);
• categoría IIa - sólo BA-positivo;
• categoría IIb - sólo aCL positivo;
• Categoría IIc: positivo sólo para anticuerpos contra beta1-glicoproteína-1.

Al entrevistar a las pacientes, es recomendable aclarar la presencia de trombosis y patología obstétrica en familiares cercanos, la presencia o ausencia de factores de riesgo adquiridos para trombosis (traumatismos, cirugía, viajes largos, uso de anticonceptivos hormonales, etc.) y obtener información sobre la anamnesis obstétrica. Debido al riesgo de desarrollar SAF, es necesario estar especialmente alerta en pacientes jóvenes y de mediana edad que desarrollaron complicaciones tromboembólicas sin posibles factores de riesgo adquiridos para trombosis y con tendencia a recaer.

Examen físico

Dada la diversidad del cuadro clínico, el examen del paciente debe orientarse a diagnosticar signos de la enfermedad asociados a isquemia o trombosis de diversos órganos y sistemas, y a buscar la enfermedad subyacente que contribuyó al desarrollo del SAF.

Los principales y más frecuentes (20-30%) síntomas clínicos del síndrome antifosfolípido son trombosis venosa profunda de las extremidades, abortos espontáneos al inicio del embarazo, trombocitopenia, li y velo reticular, migraña, accidente cerebrovascular agudo y ataques isquémicos transitorios, embolia pulmonar, abortos espontáneos al final del embarazo, engrosamiento o disfunción de las válvulas cardíacas, anemia hemolítica. Según el Instituto de Investigación de Reumatología, con una frecuencia superior al 1% se producen: preeclampsia, eclampsia, epilepsia, úlceras en las piernas, ceguera transitoria, infarto de miocardio, trombosis de las arterias de las extremidades inferiores, trombosis de las venas de las extremidades superiores, lesiones de pseudovasculitis, gangrena de los dedos de las manos y de los pies, miocardiopatía, angina de pecho, vegetaciones en las válvulas, daño renal, demencia por infarto múltiple, necrosis cutánea, necrosis avascular del hueso, hipertensión pulmonar, trombosis de la vena subclavia, encefalopatía aguda, reestenosis después de un injerto de derivación aortocoronaria (CABG), daño del tracto gastrointestinal (isquemia esofágica e intestinal), trombosis de las arterias retinianas, infarto esplénico, microtrombosis pulmonar, neuropatía óptica. Las manifestaciones más raras del síndrome antifosfolípido incluyen amnesia transitoria, trombosis de la vena cerebral, ataxia cerebral, trombosis intracardíaca, infarto de páncreas, enfermedad de Addison, daño hepático (síndrome de Budd-Chiari), trombosis de la vena retiniana, hemorragias en el lecho ungueal y síndrome cardiopulmonar posparto.

El diagnóstico de laboratorio del SAF (Criterios Preliminares Internacionales para la Clasificación del SAF, Sídney, 2005) se basa en la detección del anticoagulante lúpico y la determinación de los títulos de aPL. Paralelamente, se realizan pruebas de cribado en el plasma de prueba y normal (TTPA, tiempo de coagulación en plasma de caolín, prueba con veneno de víbora de Russell diluido, tiempo de protrombina con tromboplastina diluida), pruebas confirmatorias con una mezcla de plasma de prueba y normal (hipocoagulación persistente según las pruebas de cribado) y en el plasma de prueba con exceso de fosfolípidos compensadores (normalización del tiempo de coagulación según las pruebas de cribado).

Actualmente, no se ha demostrado una asociación entre los valores de anticuerpos totales contra el complejo beta2-glicoproteína-1 y las proteínas cofactores (fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, protrombina, etc.) y el desarrollo de SAF. Los aumentos moderados y significativos de los anticuerpos IgG e IgM de clase ACL y de los anticuerpos IgG e IgM de clase beta2-glicoproteína-1, determinados en dos determinaciones con un intervalo de al menos seis semanas (se consideran criterios de laboratorio para SAF), se consideran clínicamente significativos.

En pacientes con SAF, se recomienda determinar el nivel de homocisteína, un factor de riesgo independiente para el desarrollo de aterosclerosis y trombosis (trombosis venosa recurrente, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, enfermedad de la arteria carótida). También es posible examinar la presencia de trombofilia genética y adquirida para determinar el riesgo de trombosis y su recurrencia.

Los métodos instrumentales incluyen:

• Ecografía Doppler de vasos sanguíneos y venografía: se utiliza para el diagnóstico tópico de trombosis venosas y arteriales;
• Ecocardiografía Doppler: permite diagnosticar alteraciones valvulares tanto en el síndrome antifosfolípido (SAF) como en el lupus eritematoso sistémico (LES) (endocarditis de Libman-Sachs), trombos intracardíacos y la presencia y el grado de hipertensión pulmonar. Una diferencia significativa entre el daño valvular y la valvulitis reumática es el engrosamiento de la valva valvular en el SAF, que se extiende a la parte media y la base de la valva. El daño de las cuerdas vocales en el SAF es extremadamente inusual.
• Gammagrafía pulmonar con radioisótopos y examen angiopulmonográfico: verificación de embolia pulmonar y determinación de la necesidad de tratamiento trombolítico;
• ECG, monitorización Holter de 24 horas (confirmación de isquemia miocárdica), monitorización de la presión arterial;
• Cateterismo cardíaco y angiografía coronaria: indicado en pacientes para evaluar el estado del flujo sanguíneo coronario, así como la presencia de lesiones ateroscleróticas de las arterias coronarias;
• Resonancia magnética del corazón y grandes vasos: un método indispensable para diferenciar trombosis intracardíacas y tumores cardíacos (mixoma). En algunos casos, puede ser un método alternativo para estudiar la viabilidad y la perfusión del miocardio.
• Tomografía computarizada, tomografía multiespiral y tomografía de haz de electrones del corazón: diagnóstico y evaluación cuantitativa de la calcificación de la arteria coronaria como marcador de aterosclerosis coronaria, así como de trombos en las cámaras del corazón.

Tratamiento síndrome antifosfolípido

El tratamiento para el síndrome antifosfolípido (SAF) tiene como objetivo reducir el riesgo de desarrollar más coágulos sanguíneos. [ 21 ]

Debido a la heterogeneidad de los mecanismos de desarrollo del síndrome antifosfolípido, en la actualidad no existen estándares internacionales unificados para el tratamiento y prevención de las complicaciones trombóticas que determinan principalmente el pronóstico de esta forma de trombofilia hematógena.

Dado que el desarrollo del SAF se basa en una vasculopatía trombótica que va desde capilares hasta grandes vasos, manifestada por trombosis con alto riesgo de recaída, todos los pacientes con SAF, especialmente aquellos con signos de daño cardiovascular, incluso en ausencia de factores de riesgo adquiridos para trombosis, deben someterse a tratamiento anticoagulante profiláctico para el síndrome antifosfolípido. En el desarrollo del SAF en pacientes con LES, se utilizan glucocorticoides y citostáticos, además de sus efectos anticoagulantes. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides tiene actividad procoagulante, es decir, aumenta el riesgo de trombosis.

Actualmente, la mayoría de los autores recomiendan, en ausencia de síntomas clínicos en pacientes con patología valvular causada por SAF, prescribir terapia antiplaquetaria con dosis bajas de ácido acetilsalicílico. En caso de complicaciones tromboembólicas en pacientes con daño valvular, trombosis intracardíaca, hipertensión pulmonar o trastornos de la función sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo, se requieren medidas más activas para lograr una hipocoagulación estable. Esto puede lograrse mediante la administración a largo plazo de antagonistas de la vitamina K. En presencia de formas combinadas de trombofilia hematógena (SAF + factor genético), así como de factores de riesgo adquiridos para trombosis, el tratamiento anticoagulante profiláctico puede ser indefinido, a menudo de por vida.

El principal fármaco para el tratamiento anticoagulante profiláctico es la warfarina, un derivado cumarínico. La dosis de warfarina se selecciona individualmente, al igual que en otras trombofilias hematógenas, en función del INR estandarizado determinado por el tiempo de protrombina, teniendo en cuenta la sensibilidad de la tromboplastina utilizada. En caso de trombosis aguda, se prescribe warfarina simultáneamente con heparina en una dosis mínima hasta que el INR alcance 2,0 un día antes de suspender la heparina. Posteriormente, los valores óptimos de INR para el SAF son de 2,0 a 3,0 en ausencia de factores de riesgo adicionales de trombosis y de 2,5 a 3,5 con un alto riesgo de trombosis recurrente (presencia de factores de riesgo adquiridos y hereditarios de trombosis). El principal problema con el uso prolongado de warfarina es el riesgo de complicaciones hemorrágicas, que en algunos casos requieren un ajuste de la dosis de este fármaco o su suspensión. Además, en el SAF, puede aumentar el riesgo de necrosis por warfarina (trombosis de rebote entre el tercer y octavo día tras el inicio del tratamiento con cumarinas), debido a la trombosis de pequeños vasos cutáneos. Esta grave complicación se agrava en pacientes con actividad inicial reducida de los anticoagulantes naturales (proteínas C y S), en particular debido al polimorfismo V de Leiden, que contribuyó a la resistencia del factor V de coagulación a la proteína activada. Esto subraya la necesidad de realizar pruebas específicas para detectar otras variantes de trombofilia en pacientes con SAF. En caso de detectarse las combinaciones de trombofilia mencionadas, es preferible administrar heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

La principal característica distintiva de la HBPM es el predominio de fracciones con un peso molecular inferior a 5400 Da y la ausencia casi total de componentes de gran peso molecular, característicos de la heparina convencional (no fraccionada). La HBPM inhibe predominantemente el factor Xa (actividad anti-Xa), en lugar de la trombina (actividad anti-IIa), por lo que su efecto antitrombótico se debe a su débil actividad anticoagulante. Esta característica permite el uso de dosis que previenen eficazmente la trombosis venosa y las complicaciones tromboembólicas con hipocoagulación mínima (un factor limitante en el tratamiento a largo plazo de pacientes con trombosis venosa).

La alta biodisponibilidad (aproximadamente del 90 %) y la duración promedio del efecto antitrombótico tras una sola inyección (aproximadamente 24 horas) permiten limitar la administración a una o dos inyecciones diarias y facilitan el uso de HBPM en pacientes que requieren prevención de trombosis a largo plazo. La afinidad significativamente menor de la HBPM por el factor antiheparina de las plaquetas determina su menor capacidad para causar una complicación tan grave como la trombocitopenia trombótica inducida por heparina.

• La trombocitopenia trombótica inducida por heparina tipo I (una disminución del número de plaquetas de no más del 20%) se desarrolla dentro de las primeras horas o días después de la administración de heparinas, generalmente es asintomática y no es una contraindicación para el tratamiento posterior.
• La trombocitopenia trombótica inducida por heparina tipo II es una complicación grave causada por una reacción inmune en respuesta a la administración de heparina, que cursa con complicaciones hemorrágicas graves, requiriendo la suspensión inmediata de las heparinas y la transferencia a anticoagulantes indirectos.

Las HBPM, al igual que las heparinas convencionales, no son capaces de penetrar la placenta hasta el feto, lo que permite su uso durante el embarazo para la prevención y el tratamiento de la trombosis en embarazadas, en la terapia compleja de la gestosis, el aborto en mujeres con trombofilia determinada genéticamente y el SAF.

Tratamientos alternativos

Se han descrito varios tratamientos alternativos, además de la terapia anticoagulante, como las estatinas y la hidroxicloroquina (HQ). La HQ tiene algunos efectos in vitro que pueden ayudar en el tratamiento del SAF, como la reducción de la viscosidad sanguínea y la agregación plaquetaria. Además, puede tener efectos inmunológicos, como la inhibición de la activación intracelular del receptor tipo Toll (TLR), así como la reducción de la producción de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-α. [ 22 ] Además, la HQ reduce la activación y expresión de la NADPH oxidasa 2 endosómica (NOX2) en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) estimuladas con TNFα o suero de mujeres preeclámpticas. Finalmente, previene la pérdida de la proteína zonula occludens 1 (ZO-1), reduciendo así el aumento de la permeabilidad de la monocapa de HUVEC inducido por TNFα o suero de preeclampsia. [ 23 ],[ 24 ]

Las aminoquinolinas, además de su actividad antiinflamatoria, inmunomoduladora y antiproliferativa, poseen efectos antitrombóticos e hipolipidémicos, importantes en el tratamiento del síndrome antifosfolípido (SAF) tanto en el LES como en su variante primaria. Con el uso de aminoquinolinas, disminuye la frecuencia de las exacerbaciones del LES y la actividad de la enfermedad. La hidroxicloroquina (plaquenil) se prescribe en dosis de 200 a 400 mg/día; en caso de disfunción hepática o renal, se debe reducir la dosis. Los efectos secundarios más significativos de la hidroxicloroquina se asocian con deterioro visual, trastornos de la acomodación o convergencia, diplopía, depósito de fármacos en la córnea y daño retiniano tóxico. Tras el inicio del tratamiento, es necesario realizar un seguimiento oftalmológico cada 3 meses. Además, se deben realizar análisis de sangre clínicos y bioquímicos una vez al mes para su seguimiento.

Los agentes biológicos también han encontrado su lugar en el tratamiento del LES. El fármaco rituximab (anticuerpos monoclonales quiméricos contra el antígeno CD20 de las células B), utilizado anteriormente para tratar linfomas y artritis reumatoide, también demostró ser eficaz en pacientes con alta actividad de LES en SAF catastrófico.

Los fármacos de elección para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia circulatoria en pacientes con SAF son los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.