Síndrome de hiper-IgM asociado a deficiencia de CD40 (HIGM3): síntomas, tratamiento

La variante autosómica recesiva asociada con la deficiencia de CD40 (HIGM3) es una forma rara del síndrome de hiper-IgM (HIGM3) con herencia autosómica recesiva, descrita hasta la fecha en solo 4 pacientes de 3 familias no emparentadas. La molécula CD40 pertenece a la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral y se expresa constitutivamente en la superficie de los linfocitos B, los fagocitos mononucleares, las fibras dendríticas y las células epiteliales activadas.

Los linfocitos T activados expresan CD40L, que se une al CD40 en los linfocitos B, lo que les indica que sinteticen las proteínas/enzimas necesarias para el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática. La unión del CD40 desencadena una señal que aumenta la expresión de B7 en los linfocitos B. La interacción de B7 con las moléculas de superficie del linfocitos T CD28 y CTLA-4 da lugar a la inclusión de una señal coestimuladora adicional para la activación de los linfocitos T. Si bien la transducción de señales mediada por el ligando CD40 en los linfocitos T sigue siendo controvertida, existe evidencia experimental de que la coestimulación de los linfocitos T tras la interacción con el ligando CD40 es necesaria para la activación directa de los linfocitos T mediante la fosforilación dependiente de tirosina de proteínas celulares, como la PLC-γ.

Sin embargo, se desconoce el par de receptores intracelulares del ligando CD40 en los linfocitos CD4+.

Síntomas

Al igual que los pacientes con deficiencia del ligando CD40, los pacientes con mutaciones del CD40 desarrollan la enfermedad en la primera infancia, con manifestaciones clínicas graves, como infecciones oportunistas, retraso del crecimiento y del desarrollo físico, similares a la inmunodeficiencia combinada. La activación insuficiente de monocitos y células dendríticas en ausencia de CD40 podría explicar el desarrollo de infecciones oportunistas en pacientes con deficiencia tanto de CD40 como de CD40L.

Los pacientes con deficiencia de CD40 identificados hasta la fecha presentan una ausencia total de expresión de CD40 en la superficie de los linfocitos B y monocitos. La estimulación in vitro de linfocitos B con anticuerpos anti-CD40 e IL-10 no induce la síntesis de IgA e IgG, a diferencia de la forma ligada al cromosoma X del síndrome de hiper-IgM. Al igual que los pacientes con XHIGM, los pacientes con deficiencia de CD40 presentan un número reducido de linfocitos B de memoria IgD CD27+.

Tratamiento

El tratamiento incluye terapia de reemplazo con inmunoglobulina intravenosa cada 3-4 semanas, profilaxis contra la infección por Pneumocystis carinii y mantenimiento del estado nutricional normal. Es probable que el trasplante de células madre de médula ósea sea menos eficaz, ya que solo restaurará la expresión de CD40 en líneas celulares derivadas de células madre hematopoyéticas, lo que no ocurrirá en otras células cuya función normal también depende de la expresión de CD40.

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