Síndrome de hiper IgM autosómico recesivo: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Síndrome de hiper IgM autosómico recesivo asociado con deficiencia de citidina desaminasa activadora (HIGM2)

Tras el descubrimiento de la base molecular del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X, aparecieron descripciones de pacientes masculinos y femeninos con expresión normal de CD40L, mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas, pero no oportunistas, y, en algunas familias, un patrón de herencia autosómico recesivo. En el año 2000, Revy et al. publicaron los resultados de un estudio de un grupo de pacientes con síndrome de hiper-IgM, que reveló una mutación en el gen que codifica la citidina deaminasa inducible por activación (AICDA).

El gen de la citidina desaminasa inducible por activación (AICDA), ubicado en el cromosoma 12p13, consta de 5 exones y codifica una proteína de 198 aminoácidos. Las mutaciones, generalmente homocigotas y rara vez heterocigotas, se encuentran predominantemente en el exón 3.

La AID pertenece a la familia de las citidina desaminasas. Es una enzima que edita el ARN y actúa sobre uno o más sustratos de ARN mensajero. Sin embargo, recientemente se han obtenido pruebas contundentes de la acción directa de la citidina desaminasa sobre el ADN. Siguiendo este modelo, se propuso que la AID convierte la desoxicitidina (dC) en desoxiuridina (dU) en una hebra de ADN. Actualmente, se sabe que la AID requiere la interacción con una o más coenzimas específicas para inducir la recombinación de cambio de clase. También se ha demostrado que el bloqueo de la recombinación de cambio de clase ocurre antes de que el ADN de doble cadena se rompa en la región de cambio mu. Por lo tanto, el mecanismo preciso de la función de la AID no se comprende bien, aunque es evidente un papel importante de esta enzima en la recombinación de cambio de clase de inmunoglobulinas y la hipermutación somática.

Síntomas

Los pacientes con deficiencia de AID se presentan en la primera infancia, con un cuadro clínico caracterizado por infecciones bacterianas recurrentes de las vías respiratorias y gastrointestinales. Sin embargo, debido a un fenotipo clínico más leve debido a la ausencia de infecciones oportunistas en este grupo de pacientes, muchos de ellos son diagnosticados con inmunodeficiencia después de los 20 años de edad. Al igual que los pacientes con una mutación en CD40, los pacientes con deficiencia de AID presentan niveles significativamente reducidos de IgG e IgA, y niveles normales o elevados de IgM. No se observan anticuerpos IgG específicos contra antígenos proteicos dependientes de T, mientras que sí se presentan isohemoaglutininas IgM.

^{Los recuentos de linfocitos B CD19+} y de células B de memoria CD27 ⁺ son normales, y la inmunidad de linfocitos T suele estar preservada. El hallazgo clínico característico en estos pacientes es la hiperplasia linfoide, con centros germinales gigantes formados por linfocitos B proliferantes que expresan simultáneamente IgM, IgD y CD38.

Diagnóstico

El diagnóstico de deficiencia de AID debe sospecharse en pacientes con niveles séricos anormales de inmunoglobulina compatibles con el síndrome de hiper-IgM, junto con una expresión normal del ligando CD40 y la incapacidad de los linfocitos de sangre periférica, al ser estimulados in vitro con anti-CD40 y linfocinas, para producir clases de inmunoglobulina distintas de la IgM. La confirmación molecular del diagnóstico solo puede lograrse mediante la detección de una mutación en el gen AID.

Tratamiento

La terapia sustitutiva regular con inmunoglobulina intravenosa (400-600 mg/kg/mes) reduce la frecuencia de manifestaciones infecciosas, pero no afecta la hiperplasia linfoide.

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