Síndrome linfoproliferativo autoinmune

El síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) es una enfermedad que se basa en los defectos congénitos de la apoptosis mediada por Fas. Fue descrito en 1995, pero desde la década de 1960, una enfermedad con un fenotipo similar se conoce como el síndrome de CanaLe-Smith.

La enfermedad se caracteriza por linfoproliferación no maligna crónica e hipergammaglobulinemia, que se puede combinar con diversos trastornos autoinmunes.

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Patogenesia

La apoptosis, o la muerte fisiológica de una célula, es uno de los mecanismos integrales para mantener la homeostasis del cuerpo. La apoptosis se desarrolla debido a la activación de diversos mecanismos de señalización. Un papel especial en la regulación del sistema hematopoyético y el sistema inmune juega un apoptosis activación de Fas-receptor (CD95) mediada por su interacción con el ligando apropiado (ligando de Fas, FasL). Fas está representado en varias células hematopoyéticas, la alta expresión del receptor Fas es característica de los linfocitos activados. Fasl-se expresa principalmente por linfocitos T CD8 +.

La activación de receptor Fas implica una serie de procesos intracelulares secuenciales, el resultado de que es la interrupción del núcleo de la célula desnaturalización del ADN, los cambios en la membrana celular, lo que conduce a su desintegración en un número de fragmentos sin liberación en el medio extracelular de enzimas lisosomales y sin inducción de la inflamación. En la transferencia de la señal apoptótica, varias enzimas llamadas caspasas, incluyendo caspasa 8 y caspasa 10, participan en el núcleo.

La apoptosis mediada por Fas juega un papel importante en la eliminación de células con linfocitos mutaciones somáticas autoreamtivnyh, y linfocitos, para cumplir con su papel en la respuesta inmune normal. Violación de los linfocitos T apoptóticas conduce a una expansión de células T activadas, así como los llamados linfocitos T doble negativa que expresan el a / b conexiones del receptor de células T (TCRa / B), pero no tienen CD4, o moléculas CD8. Defecto muerte programada de las células B en conjunción con aumento de los niveles de interleucina 10 (IL-10) resultado en hipergammaglobulinemia y aumento de la supervivencia de los linfocitos B autorreactivos. Consecuencias clínicas son acumulación excesiva de linfocitos en la sangre y los órganos linfoides, aumentando el riesgo de reacciones autoinmunes y el crecimiento del tumor.

Hasta la fecha, se han identificado varios defectos moleculares que conducen a un trastorno de la apoptosis y al desarrollo de ALLS. Estas son mutaciones en los genes Fas, FasL, Caspase 8 y Caspaea 10.

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Síntomas de síndrome linfoproliferativo autoinmune

ALPS tiene una gran variabilidad en el espectro de manifestaciones clínicas y la gravedad del curso, y la edad de la manifestación clínica también puede fluctuar dependiendo de la gravedad de los síntomas. Hay casos de debut de manifestaciones autoinmunes en la edad adulta, cuando se diagnosticó ALPS. Manifestaciones linfoproliferativos síndrome presente en el nacimiento en forma de aumento de ganglios linfáticos de todos los grupos (periférica, intratorácica, intra), un tamaño de agrandamiento del bazo, y con frecuencia el hígado. El tamaño de los órganos linfoides puede variar a lo largo de la vida, a veces su crecimiento se observa en las infecciones intercurrentes. Los ganglios linfáticos tienen una consistencia usual, a veces densa; sin dolor Hay casos fuertemente pronunciadas síndrome hiperplásico manifestación imitando linfoma, con un aumento en los ganglios linfáticos periféricos, lo que lleva a la deformación del cuello, los ganglios linfáticos intratorácica hiperplasia hasta que el desarrollo del síndrome de la compresión, y la insuficiencia respiratoria. Se describen infiltrados linfoides en los pulmones. Sin embargo, en muchos casos, las manifestaciones del síndrome hiperplásico no son tan dramáticas, y pasan inadvertidas para los médicos y los padres. El grado de severidad de la esplenomegalia también es muy variable.

La gravedad del curso de la enfermedad está determinada principalmente por manifestaciones autoinmunes, que pueden desarrollarse a cualquier edad. Muy a menudo hay varias hemopatías inmunes: neutropenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, que se pueden combinar en forma de citopenia en dos y tres etapas. Puede haber un solo episodio de citopenia inmune, pero a menudo son crónicos o recurrentes.

En otras manifestaciones autoinmunes más raras pueden ser vistos hepatitis autoinmune, la artritis, la sialoadenitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, eritema nodoso, paniculitis, uveítis, síndrome Guiltain-Barre. Además, puede haber  varias erupciones en la piel , principalmente urticaria, subfebrilidad o fiebre sin estar asociado con el proceso infeccioso.

En pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmune, la incidencia de tumores malignos aumentó en comparación con la población. Se describen los casos de hemoblastosis, linfomas y tumores sólidos (carcinoma de hígado, estómago).

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Formas

En 1999, se propuso una clasificación de trabajo del síndrome linfoproliferativo autoinmune basado en el tipo de defecto de apoptosis:

• ALP5 0 es la deficiencia completa de CD95 que resulta de la mutación nuLl homocigótica en el gen Fas / CD95;
• ALPS I - un defecto de transmisión de señal a través del receptor Fas.
  • ALPS la es una consecuencia de un defecto del receptor Fas (mutación heterocigótica en el gen Fas);
  • ALPS lb es una consecuencia de un defecto del ligando Fas (FasL), asociado con una mutación en el gen correspondiente - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic es una consecuencia de la mutación homocigótica recién identificada en el gen FA5LG / CD178;
• ALPS II - defecto de señalización intracelular (mutación en el gen caspasa 10 - ALPS IIa, en el gen de la caspasa 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - defecto molecular no está establecido.

Tipo de herencia

ALPS tipo 0  - deficiencia completa de CD95 - descrito sólo en unos pocos pacientes como familiares heterocigotos no tienen ALPS fenotipo se planteó la hipótesis autosómica recesiva tipo de herencia. Sin embargo, los datos no publicados sobre el seguimiento familiar en los que se identificó un paciente con ALPS 0 no están completamente de acuerdo con esta afirmación. Los científicos encontraron que muchas, si no todas, las mutaciones son dominantes, y que si son homocigóticas, esto lleva a un fenotipo más pronunciado de la enfermedad.

Con  ALPS tipo I, el  tipo de herencia es autosómica dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable. En particular, con ALPS1a, se describen casos de homocigosidad o heterocigosidad combinada, en los que se determinan diversas mutaciones del gen Fas en ambos alelos. Estos casos se caracterizaron por un curso grave con manifestaciones prenatales o neonatales (edema fetal, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia). Además, se encontró una correlación entre la gravedad de la sintomatología clínica y el tipo de mutación en el gen Fas; para una mutación en el dominio intracelular, un curso más severo es característico. En total, más de 70 pacientes con ALPS la se describen en el mundo. La mutación FasL se describió por primera vez en un paciente con manifestaciones clínicas de lupus eritematoso sistémico y linfoproliferación crónica. Se clasificó como ALPS lb, aunque el fenotipo no cumplía por completo los criterios del síndrome linfoproliferativo autoinmune clásico (ausencia de células T negativas y esplenomegalia). La primera mutación A247E homocigótica en el gen FasL (dominio extracelular) fue descrita recientemente, en 2006, por Del Rey M et al. En un paciente con ALPS no letal, que indica el importante papel del dominio terminal de FasL C0OH en la interacción de Fas / FasL. Los autores proponen subgrupo ALPS Ic a la clasificación actual del síndrome linfoproliferativo autoinmune.

tipo ALPS II  se hereda como un rasgo autosómico recesivo, y muchos pacientes con este tipo de enfermedad se observó ALPS clínica e inmunológica típica incluyendo apoptosis anormal mediada por Fas en la aplicación de lo que implica la caspasa 8 (implicados en las primeras etapas de transducción de la señal intercelular en el nivel de interacción TCR y BCR), y caspasa 10 (implicado en la cascada apoptótica en todos los receptores conocidos que inducen la apoptosis de linfocitos).

Más de 30 pacientes han sido identificados ALPS clínicos de severidad moderada, que incluía hipergammaglobulinemia y un mayor nivel de células T negativas dobles en la sangre, los linfocitos activados de pacientes con el tipo III ALPS (llamado así este síndrome) mostraron activación normal Fas vía mediada in vitro, y no se encontraron defectos moleculares. Probablemente, la causa de la enfermedad son otros trastornos rutas apoptóticas mediadas por, por ejemplo, TRAIL-R, DR3, o DR6. Una observación interesante parece R. Qementi de N252S mutación en el gen para la detección de perforina (PRF1) en un paciente con ALPS tipo III, que ha visto una disminución significativa en la actividad NK. El autor señala que una diferencia significativa entre la frecuencia de detección N252S en pacientes con ALPS (2 de 25) y la frecuencia de su detección en el grupo de control (1 de 330) sugiere su asociación con el desarrollo de los Alpes en la población italiana. Por otro lado, F. Rieux-Laucat señala que esta opción mutaciones PRF1 detectaron en el 18% de ellos sano y en el 10% de los pacientes con ALPS (datos no publicados). Y, además, junto con el polimorfismo N252S, encontraron Fas mutación genética en un paciente con los Alpes y la salud de su padre, el cual, de acuerdo con F.Rieux-Laucat, habla de una mutación N252S heterocigotos no patogénica en el gen de la perforina descrito varios previamente R. Qementi en un paciente con ALPS (mutación Fas) y linfoma B de células grandes. Por lo tanto, la cuestión de las causas de la aparición del tipo ALPS III todavía está abierta hoy.

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Diagnostico de síndrome linfoproliferativo autoinmune

Uno de los signos del síndrome linfoproliferativo puede ser una linfocitosis absoluta en la sangre periférica y en la médula ósea. El contenido de linfocitos aumenta debido a los linfocitos B y T, en algunos casos, solo a expensas de una de las subpoblaciones,

Característica es un aumento en el contenido en la sangre periférica de los linfocitos doble negativos con el fenotipo CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Estas mismas células se encuentran en la médula ósea, los ganglios linfáticos y los infiltrados linfocíticos en los órganos.

La reducción de expresión de CD95 (Fas-receptor) en los linfocitos no es diagnóstico del síndrome linfoproliferativo autoinmune, como su nivel puede permanecer en el rango normal en algún defectos Fas mutación en el dominio intracelular, y también en ALPS II y tipo III.

Un signo típico de un síndrome linfoproliferativo autoinmune es la hiperinmunoglobulinemia, debido a un aumento en el nivel de todas las clases de inmunoglobulinas individuales. El grado de aumento puede ser diferente.

Hay casos aislados de síndrome linfoproliferativo autoinmune con hipoinmunoglobulinemia, una naturaleza que no se ha aclarado. La inmunodeficiencia es más típica en pacientes con ALPS IIb, aunque también se describe con el tipo ALPS 1a.

En pacientes, se pueden detectar diversos autoanticuerpos: anticuerpos contra células sanguíneas, ANP, anticuerpos contra ADN nativo, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticuerpos contra la coagulación del factor VIII.

Informó aumento de los niveles de triglicéridos en suero en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmune; Se sugiere la naturaleza secundaria de la hipertrigliceridemia debido al aumento de la producción de citoquinas que afectan el metabolismo de los lípidos, en particular, el factor de necrosis tumoral (TNF). Se encuentra un aumento significativo en los niveles de TNF en la mayoría de los pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmune. En algunos pacientes, el nivel de hipertrigliceridemia se correlaciona con el curso de la enfermedad, aumentando con las exacerbaciones.

La necesidad de diagnósticos diferenciales con linfomas malignos provoca indicaciones para una biopsia abierta del ganglio linfático. El examen morfológico e inmunohistoquímico de los ganglios linfáticos muestra áreas paracorticales hiperplasia y, en algunos casos, los folículos, infiltración de linfocitos T y B, inmunoblasto, células plasmáticas. En algunos casos, se encuentran histiocitos. La estructura del ganglio linfático, por regla general, se conserva, en algunos casos puede borrarse un tanto debido a la pronunciada infiltración de células mixtas.

En pacientes que se sometieron a esplenectomía por hemopatías inmunes crónicas, se reveló infiltración linfoide mixta, incluso por células de una población doble negativa.

Un método específico para el diagnóstico de síndrome linfoproliferativo autoinmune es el estudio de mononuclear periférica apoptosis (PMN) paciente in vitro después de la inducción con anticuerpos monoclonales frente a Fas-receptor. Con ALPS, no hay aumento en el número de células apoptóticas cuando los PMN se incuban con anticuerpos anti-FasR.

Técnicas de diagnóstico molecular destinadas a identificar mutaciones en genes Fas, la caspasa 8 y caspasa 10. En el caso de los resultados normales de la apoptosis de PMN y la presencia de patrón fenotípico muestran estudio ALPS FasL gen

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Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del síndrome linfoproliferativo autoinmune se lleva a cabo con las siguientes enfermedades:

• Enfermedades infecciosas (infecciones virales, tuberculosis, leishmaniasis, etc.)
• Linfomas malignos.
• Linfohistiocitosis hemofagocítica.
• Enfermedades de acumulación (enfermedad de Gaucher).
• Sarcoidosis
• Linfadenopatía con conquista sistémica de tejido conectivo.
• Otros estados de inmunodeficiencia (inmunodeficiencia variable general, síndrome de Wiskott-Aldrich).

Tratamiento de síndrome linfoproliferativo autoinmune

Con el síndrome linfoproliferativo aislado, generalmente no se requiere tratamiento, excepto en casos de hiperplasia severa con síndrome de compresión del mediastino, desarrollo de infiltrados linfoides en los órganos. Al mismo tiempo, se usa terapia inmunosupresora (glucocorticoides, ciclosporina A, ciclofosfamida),

Tratamiento de las complicaciones autoinmunes gastar en principios generales terapia enfermedades relevantes - cuando Trastornos de la sangre administrados (metil) prednisolona a una dosis de 1-2 mg / kg, o en modo de terapia de pulso con la transición posterior a la dosis de mantenimiento; cuando hay insuficiente o inestable combinación efecto aplicado corticosteroides con otros inmunosupresores, tales como micofenolato de mofetilo, ciclosporina A, azatioprina, anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab). La terapia con altas dosis de inmunoglobulina intravenosa (IGIV), como regla, da un efecto insatisfactorio o inestable. En relación con la propensión a un curso crónico o recurrente, se requiere una terapia a largo plazo con dosis de mantenimiento, que se seleccionan individualmente. Con el efecto insuficiente de la terapia farmacológica, la necesidad de altas dosis de medicamentos, la esplenectomía puede resultar efectiva.

En el caso de un curso grave o una progresión predecible de la enfermedad, está indicado el trasplante de células madre hematopoyéticas, pero la experiencia del trasplante en el síndrome linfoproliferativo autoinmune es limitada en todo el mundo.

Pronóstico

El pronóstico depende de la gravedad del curso de la enfermedad, que a menudo está determinada por la gravedad de las manifestaciones autoinmunes. En casos severos, resistentes a la terapia, hemopatías, es probable un resultado desfavorable.

Con la edad, el síndrome linfoproliferativo puede disminuir, pero esto no excluye el riesgo de manifestación de complicaciones autoinmunes graves. En cualquier caso, un pronóstico adecuado ayuda a desarrollar un enfoque terapéutico óptimo para cada paciente.

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