Síndrome de disregulación inmunitaria, polendocrinopatías, enteropatías (IPEX)

La inmunodisregiilación, poliendocrinopatía y enteropatía (ligada al cromosoma X - IPEX) es un trastorno grave y poco frecuente. Se describió por primera vez hace más de 20 años en una familia numerosa donde se identificó la herencia ligada al sexo.

Patogenia del síndrome de desregulación inmunitaria ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

Se ha demostrado que el IPEX se desarrolla como resultado de una regulación deficiente de las funciones de las células CD4+, en forma de aumento de la actividad de las células T e hiperproducción de citocinas. El modelo de IPEX son los ratones "Scurfy" (sf). En estos ratones, la enfermedad está ligada al cromosoma X y se caracteriza por lesiones cutáneas, retraso del desarrollo, anemia progresiva, trombocitopenia, leucocitosis, linfadenopatía, hipogonadismo, infecciones, diarrea, hemorragia intestinal, caquexia y muerte prematura. Estudios inmunológicos han revelado un aumento de la actividad de las células CD4+ y una hiperproducción de citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y y TNF-α). En 2001, se detectó una mutación en el gen f0xp3 en ratones. Este gen codifica la proteína escurfina, que participa en la regulación de la transcripción génica.

El gen f0xp3, responsable del desarrollo de IPEX, se asigna a Xp11.23-Xq13.3, cerca del gen WASP. Se expresa específicamente en los linfocitos T reguladores CD4+CD25+. Se han identificado mutaciones en este gen en pacientes con IPEX.

Normalmente, los linfocitos T y B autorreactivos experimentan una rápida eliminación durante la maduración. Junto con los mecanismos pasivos de autotolerancia, los linfocitos T CD4+ reguladores (células T) participan en este proceso, manteniendo la autotolerancia periférica al suprimir la activación y expansión de los linfocitos T autorreactivos. La mayoría de los linfocitos T CD4+ expresan constitucionalmente CD25.

El gen F0xp3, que codifica la proteína escurfina, que inhibe la transcripción, se expresa específicamente en los linfocitos T CD25+ CD4+ del timo y la periferia. Los linfocitos T CD25+ CD4+ son una población de linfocitos funcionalmente maduros que reconocen una amplia gama de antígenos propios y ajenos. La ausencia de linfocitos T en el timo conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes. Se ha demostrado que los linfocitos T CD25+ CD4+ en sangre periférica expresan f0xp3 y son capaces de suprimir la activación y expansión de otros linfocitos T. La activación de los linfocitos T CD25- CD4+ mediante la estimulación del TCR induce la expresión de f0xp3, y los linfocitos T CD25- CD4+ f0xp3+ tienen la misma actividad supresora que los linfocitos T CD25+ CD4+. Las células CD25- Tr pueden convertirse en CD25+ tras la estimulación con antígenos.

Síntomas del síndrome de desregulación inmunitaria ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

Los principales síntomas del síndrome de desregulación inmunitaria ligado al cromosoma X, la poliendocrinopatía y la enteropatía son la endocrinopatía, la enteropatía celíaca negativa, el eccema y la anemia hemolítica autoinmune. Las manifestaciones clínicas suelen desarrollarse en el período perinatal o en los primeros meses de vida. Se han descrito casos aislados de inicio tardío de IPEX (después del primer año de vida e incluso en adultos).

Típicamente, los primeros síntomas del síndrome de desregulación inmunitaria ligada al cromosoma X, la poliendocrinopatía y la enteropatía son la diabetes mellitus tipo 1 y la enteropatía, representadas por diarrea secretora o íleo. En pacientes con diabetes, a pesar del uso de insulina, es difícil alcanzar un estado de euglucemia. La causa de la diabetes en el IPEX es la destrucción de las células de los islotes debido a la inflamación, y no su agenesia, como se suponía previamente. La diarrea a veces se desarrolla antes del inicio de la alimentación y siempre aumenta con ella, lo que a menudo impide la nutrición enteral. El uso de una dieta con agliadina en la mayoría de los casos es ineficaz. La diarrea suele ir acompañada de sangrado intestinal.

Otros síntomas clínicos del síndrome de desregulación inmunitaria ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía se presentan principalmente en pacientes mayores de tres años. Como se mencionó anteriormente, incluyen eccema (dermatitis exfoliativa o atópica), trombocitopenia, anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, neutropenia autoinmune, linfadenopatía e hipotiroidismo. En pacientes sin diabetes mellitus, es frecuente que se presenten poliartritis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefropatía membranosa, nefritis intersticial, sarcoidosis y polineuropatía periférica.

Las manifestaciones infecciosas (sepsis, incluyendo sepsis asociada a catéter, peritonitis, neumonía y artritis séptica) no siempre son una complicación del tratamiento inmunosupresor. Los principales patógenos de las infecciones son Enterococcus y Staphylococcus aureus. Las causas de una mayor susceptibilidad a las infecciones pueden ser la desregulación inmunitaria o la neutropenia. La presencia de enteropatía y lesiones cutáneas contribuye a la infección.

El retraso del crecimiento puede comenzar prenatalmente, y la caquexia es una característica común del síndrome IPEX. El OCA se desarrolla debido a varias causas: enteropatía, diabetes mellitus mal controlada y aumento de la liberación de citocinas.

Las causas más comunes de muerte en pacientes son hemorragia, sepsis, diarrea incontrolada y complicaciones de la diabetes. Los desenlaces fatales suelen estar asociados con la vacunación, infecciones virales y otros efectos inmunoestimulantes exógenos.

Hallazgos de laboratorio del síndrome de desregulación inmunitaria ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

El cociente CD4+/CD8+ de los subconjuntos de linfocitos T de sangre periférica es normal en la mayoría de los pacientes. El número de células T HLA-DR+ y CD 25+ está aumentado. La respuesta proliferativa de los linfocitos a los mitógenos está ligeramente reducida o es normal. La estimulación de los linfocitos con mitógenos in vitro conduce a una mayor expresión de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 y a una menor expresión de INF-y. En la mayoría de los pacientes, las concentraciones séricas de inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM son normales; solo en casos aislados se detectó hipogammaglobulinemia, una menor producción de anticuerpos específicos tras la vacunación y una menor actividad proliferativa de las células T. La concentración de IgE está aumentada. A menudo se detecta eoinofilia. Se encuentran autoanticuerpos en la mayoría de los pacientes; Se trata de anticuerpos contra las células de los islotes pancreáticos, la insulina, la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), el músculo liso, los eritrocitos, el epitelio intestinal, la gliadina, los antígenos renales, las hormonas tiroideas y los queratinocitos.

El examen histológico revela atrofia de la mucosa intestinal e infiltración de la lámina propia y la submucosa por células inflamatorias. La infiltración inflamatoria está presente en numerosos órganos. En el páncreas, focos de inflamación y disminución o ausencia de células de los islotes; en el hígado, colestasis y degeneración grasa; en la piel, infiltración de células inmunitarias y cambios característicos de la displasia psoriásica; en los riñones , nefritis tubulointersticial, aplasia tubular focal, glomerulopatía membranosa y depósitos inmunitarios granulares en las membranas basales de los glomérulos y túbulos.

Tratamiento del síndrome de desregulación inmunitaria ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

El tratamiento inmunosupresor crónico, que incluye ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroides, infliximab y rituximab, tiene un efecto positivo en algunos pacientes. El uso prolongado de tacrolimus es limitado debido a su toxicidad. En la mayoría de los casos, a pesar del tratamiento, la enfermedad continúa progresando de forma constante.

El trasplante de células madre se ha realizado sólo en unos pocos pacientes y los resultados disponibles no permiten juzgar su eficacia en el síndrome IPEX.