Síndromes de rotura cromosómica

La inmunodeficiencia y la inestabilidad cromosómica son marcadores de la ataxia-telangiectasia (AT) y el síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), que, junto con el síndrome de Bloom y el xeroderma pigmentoso, pertenecen al grupo de síndromes con inestabilidad cromosómica. Los genes cuyas mutaciones causan el desarrollo de la AT y el NBS son ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutada) y NBSl, respectivamente. ATM codifica la síntesis de la quinasa homónima, y NBSl, la de la nibrina. Ambas proteínas participan en la reparación de roturas del ADN bicatenario y en la regulación del ciclo celular. Las células de pacientes con AT y NBS presentan un fenotipo similar y se caracterizan por una mayor sensibilidad a la radiación y defectos del ciclo celular. Sin embargo, las manifestaciones clínicas y los trastornos inmunológicos presentan diferencias significativas. Si bien ambas enfermedades se caracterizan por una mayor incidencia de tumores malignos, inestabilidad cromosómica espontánea y roturas cromosómicas, principalmente en los cromosomas 7 y 14.

Se sabe que el ciclo celular se divide en 4 fases: mitosis (M) y síntesis de ADN (S), separadas por dos roturas G1 y G2. La secuencia del ciclo celular es la siguiente G1-S-G2-M. Después de la exposición a la radiación ionizante, se producen roturas del ADN bicatenario. Si el ADN se repara, el ciclo celular se restablece, si no, la célula muere por apoptosis o se desarrolla un clon mutante. Normalmente, el ciclo celular puede bloquearse en dos puntos críticos cuando se expone a la radiación: la transición de la fase G1 a S y/o de la fase G2 a M. Con AT y NBS, se interrumpe el control del ciclo celular en puntos críticos. La proteína ATM desempeña un papel crítico en la activación de las vías de regulación del ciclo celular que ocurren tanto en las fases G1 como G2. El gen NBS1 codifica la proteína nibrina, que, como ATM, está involucrada en la regulación del ciclo celular.

Normalmente, las roturas del ADN bicatenario ocurren durante la recombinación V(D)J de los genes de inmunoglobulina y el receptor de células T, durante el entrecruzamiento y durante la meiosis. Procesos similares a la recombinación de genes de inmunoglobulina ocurren durante la maduración neuronal cerebral. Es evidente que muchas manifestaciones clínicas e inmunológicas en pacientes con síndrome de neuropatía periférica y trastorno de la actividad sexual (TNS) —como trastornos en la síntesis de inmunoglobulinas, la función genital y el sistema nervioso— se asocian con defectos en la reparación del ADN.

Se ha encontrado una combinación muy rara del fenotipo clásico de AT con microcefalia y mutaciones en ATM, síndrome denominado "AT-Fresno". En esencia, AT-Fresno es un fenotipo que refleja la asociación de AT con el síndrome de Nijmegen.