Síntesis, secreción y metabolismo de las catecolaminas

La capa cerebral de las glándulas suprarrenales produce un compuesto lejos de los esteroides de la estructura. Contienen un núcleo 3,4-dihidroxifenil (catecol) y se llaman catecolaminas. Estos incluyen adrenalina, norepinefrina y dopamina beta-oxitiramina.

La secuencia de síntesis de catecolaminas es bastante simple: tirosina → dioxifenilalanina (DOPA) → dopamina → noradrenalina → adrenalina. La tirosina entra al cuerpo con alimentos, pero también puede formarse a partir de la fenilalanina en el hígado bajo la acción de la fenilalanina hidroxilasa. Los productos finales de la transformación de la tirosina en los tejidos son diferentes. En la médula suprarrenal el proceso pasa a la etapa de formación de la adrenalina, en los extremos de los nervios simpáticos - noradrenalina, en ciertas neuronas del catecolaminas del sistema nervioso central de la síntesis de dopamina forma completado.

La conversión de tirosina a DOPA está catalizada por tirosina hidroxilasa, cofactores de los cuales son tetrahidro-biopterina y oxígeno. Se cree que es esta enzima la que limita la velocidad de todo el proceso de biosíntesis de catecolaminas y es inhibida por los productos finales del proceso. La tirosina hidroxilasa es el principal objeto de los efectos reguladores sobre la biosíntesis de las catecolaminas.

Dopa a la conversión de dopamina es catalizada por la enzima dopa-descarboxilasa (cofactor - piridoxal) que es relativamente no específica y descarboxilado, y otro ácido aromático de L-aminoácido. Sin embargo, hay indicios de la posibilidad de modificar la síntesis de catecolaminas mediante el cambio de la actividad y esta enzima. En algunas neuronas no hay enzimas para la posterior conversión de la dopamina, y es el producto final. Otros tejidos contienen dopamina-beta-hidroxilasa (los cofactores son cobre, ácido ascórbico y oxígeno), que convierte la dopamina en noradrenalina. En la médula suprarrenal (pero no al final de los nervios simpáticos) está la feniletanolamina - metiltransferasa, que genera adrenalina a partir de la norepinefrina. El donante de los grupos metilo en este caso es S-adenosilmetionina.

Es importante recordar que la síntesis de feniletanolamina-N-Metiltransferazy inducida por glucocorticoides que caen en la capa cortical cerebral del sistema venoso portal. Esto puede explicar por el hecho de mentiras que combinan dos glándulas endocrinas diferentes en un solo cuerpo. Significado de la síntesis de glucocorticoides de adrenalina enfatizado por el hecho de que las células de la médula adrenal producir norepinefrina, dispuestas alrededor de los vasos arteriales, mientras que las células de sangre se obtienen adrenalinprodutsiruyuschie esencialmente de senos venosos, localizada en la corteza adrenal.

El colapso de las catecolaminas se produce principalmente bajo la influencia de dos sistemas de enzimas: la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y de la monoamino oxidasa (MAO). Las principales formas de epinefrina y norepinefrina de decadencia muestran esquemáticamente en la Fig. 54. Bajo la acción de COMT en presencia de un donante de catecolaminas grupos metilo S-adrenozilmetionina y convertidos en metanephrine normetanefrina (3-O-metil-derivados de epinefrina y norepinefrina), que bajo la influencia de MAO transformado en aldehídos y más (en presencia de aldehído) en vainillil-mandélico ácido (ICH) - el principal producto de degradación de la noradrenalina y adrenalina. En el mismo caso, cuando se expone primero a la acción catecolaminas MAO, no COMT, que se convierten a aldehído 3,4-dioksimindalevy, y luego bajo la influencia de la aldehído y COMT - ácido 3,4-dioksimindalnuyu y el DIU. En presencia de alcohol deshidrogenasa de catecolaminas pueden formar 3-metoxi-4-oksifenilglikol, el principal producto final de la degradación de la epinefrina y la norepinefrina en el SNC.

Dopamina Desintegración procede de manera similar, excepto que sus metabolitos están desprovistos de grupos hidroxilo en el átomo de carbono beta, y por lo tanto, en lugar de ácido vainillil-mandélico homovanílico formado (HVA) y ácido 3-metoxi-4-oksifeniluksusnaya.

También se puede postular la existencia de una vía quinoide para la oxidación de la molécula de las catecolaminas, sobre la cual se pueden postular productos intermedios con una actividad biológica pronunciada.

Formada por la acción de las enzimas citosólicas, la adrenalina y noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas, médula adrenal e introduzca los gránulos secretores que los protege de la acción de enzimas degradativas. La captura de catecolaminas con gránulos requiere costos de energía. En gránulos cromafines de la médula adrenal catecolaminas firmemente unidos a ATP (en la proporción de 4: 1) y proteínas específicas - cromogranina que evita la difusión de las hormonas de los gránulos en el citoplasma.

Estímulo directo a la secreción de catecolaminas es aparentemente la penetración celular de calcio estimula la exocitosis (gránulos de fusión de membrana con la superficie celular y su diferencia con el rendimiento global del contenido soluble - catecolaminas, dopamina-beta-hidroxilasa, ATP y cromogranina - en el fluido extracelular) .

Efectos fisiológicos de las catecolaminas y el mecanismo de su acción

Los efectos de las catecolaminas comienzan con la interacción con receptores específicos de las células diana. Si los receptores de las hormonas tiroideas y esteroides se localizan dentro de las células, los receptores de catecolamina (así como las hormonas acetilcolina y péptido) están presentes en la superficie externa de la célula.

Durante mucho tiempo se ha establecido que respecto de algunas reacciones adrenalina o noradrenalina son más eficaces que el isoproterenol catecolamina sintética, mientras que para otros el efecto es superior a la acción de la epinefrina isoproterenol o norepinefrina. Sobre esta base, se desarrolló un concepto para la presencia en los tejidos de dos tipos de adrenoreceptores: alfa y beta, y en algunos de ellos solo uno de estos dos tipos puede estar presente. Isoproterenol es el agonista más potente de los beta-adrenoreceptores, mientras que el compuesto sintético phenylephrine es el agonista más potente de los alfa-adrenoreceptores. Las catecolaminas naturales, adrenalina y norepinefrina, pueden interactuar con ambos tipos de receptores, sin embargo, la adrenalina muestra una mayor afinidad por la beta y norepinefrina por los receptores alfa.

Las catecolaminas fuertes activan los receptores beta-adrenérgicos cardíacas que los receptores beta de músculo liso, lo que permite el tipo beta dividido en subtipos: beta1 receptores (corazón, células de grasa) y los receptores beta2 (bronquios, vasos sanguíneos, etc ...). La acción del isoproterenol en receptor beta 1 de la acción superiores de adrenalina y noradrenalina sólo 10 veces, mientras que los receptores beta2 actúa 100-1000 veces más potente que la catecolamina natural.

El uso de antagonistas específicos (fentolamina y fenoxibenzamina contra alfa y propranolol para receptores beta) confirmó la idoneidad de la clasificación de los adrenoreceptores. La dopamina es capaz de interactuar con receptores alfa y beta, pero en diferentes tejidos (cerebro, hipófisis, vasos), también se encuentran receptores dopaminérgicos cuyo bloqueador específico es el haloperidol. La cantidad de receptores beta oscila entre 1000 y 2000 por célula. Los efectos biológicos de las catecolaminas mediadas por los receptores beta se asocian, por regla general, con la activación de la adenilato ciclasa y un aumento en el contenido intracelular de cAMP. El receptor y la enzima, aunque están conectados funcionalmente, pero representan diferentes macromoléculas. En la modulación de la actividad de la adenilato ciclasa, bajo la influencia del complejo hormona-receptor, están implicados el trifosfato de guanosina (GTP) y otros nucleótidos de purina. Al aumentar la actividad de la enzima, parecen reducir la afinidad de los receptores beta por los agonistas.

El fenómeno de aumentar la sensibilidad de las estructuras denervadas se conoce desde hace tiempo. Por el contrario, la exposición prolongada a agonistas disminuye la sensibilidad de los tejidos diana. El estudio de los receptores beta permitió explicar estos fenómenos. Se demostró que la acción prolongada de isoproterenol conduce a una pérdida de sensibilidad de la adenilato ciclasa debido a una disminución en el número de receptores beta.

El proceso de desensibilización no requiere la activación de la síntesis de proteínas y probablemente se deba a la formación gradual de complejos hormonales-receptores irreversibles. Por el contrario, la administración de 6-oxidofamina, que rompe los extremos simpáticos, va acompañada de un aumento en el número de receptores beta reaccionantes en los tejidos. No se excluye que un aumento en la actividad nerviosa simpática determina la desensibilización relacionada con la edad de los vasos sanguíneos y el tejido graso en relación con las catecolaminas.

La cantidad de adrenoreceptores en diferentes órganos puede controlarse mediante otras hormonas. Por lo tanto, el estradiol aumenta, y la progesterona reduce el número de receptores alfa-adrenérgicos en el útero, que se acompaña de un aumento y una disminución correspondientes en su respuesta contráctil a las catecolaminas. Si el "segundo mensajero" intracelular formado por la acción de los agonistas del receptor β es ciertamente AMPc, entonces el caso del transmisor de influencias alfa-adrenérgicas es más complicado. Se supone que existen varios mecanismos: una disminución en el nivel de cAMP, un aumento en el contenido de cAMP, una modulación de la dinámica celular del calcio,

Para reproducir una variedad de efectos en el cuerpo, generalmente se requieren dosis de epinefrina, que son 5-10 veces más bajas que la norepinefrina. Aunque este último es más efectivo para los receptores adrenérgicos α1 y beta1, es importante recordar que ambas catecolaminas endógenas pueden interactuar con los receptores alfa y beta. Por lo tanto, la respuesta biológica de este cuerpo a la activación adrenérgica depende en gran medida del tipo de receptores presentes en él. Sin embargo, esto no significa que la activación selectiva del enlace nervioso o humoral del sistema simpático-adrenal sea imposible. En la mayoría de los casos hay una actividad intensificada de sus diversos enlaces. Por lo tanto, se supone que activa hipoglucemia reflejo médula adrenal, mientras que una disminución en la presión arterial (hipotensión postural) acompañada de liberación principalmente norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas.

Adrenoreceptores y los efectos de su activación en diversos tejidos

Sistema, órgano	Tipo de adrenoceptor	Reacción
Sistema cardiovascular:
Corazon	Beta	Aumento en la frecuencia de contracciones, conducción y contractilidad
Arterioles:
Piel y membranas mucosas	Alfa	Reducción
De músculos esqueléticos	Beta	Reducción de extensión
órganos abdominales	Alfa (más)	Reducción
	Beta	Extensión
Venas	Alfa	Reducción
Sistema respiratorio:
Músculos bronquiales	Beta	Extensión
El sistema digestivo:
Estómago	Beta	Disminución de la función motora
Intestino	Alfa	Reducción de esfínteres
Bazo	Alfa	Reducción
	Beta	Relajación
Parte secretada externamente del páncreas	Alfa	Disminución de la secreción
Sistema genitourinario:	Alfa	Reducción del esfínter
Vejiga	Beta	Relajando el músculo exorcista
Órganos sexuales masculinos	Alfa	Eyaculacion
Ojos	Alfa	Pupila dilatada
Cuero	Alfa	Aumento de la sudoración
Glándulas salivales	Alfa	Aislamiento de potasio y agua
	Beta	Secreción de amilasa
Glándulas endocrinas:
Islotes del páncreas
Células beta	Alfa (más)	Disminución de la secreción de insulina
	Beta	Aumento de la secreción de insulina
Celdas alfa	Beta	Aumento de la secreción de glucagón
8 celdas	Beta	Aumento de la secreción de somatostatina
El hipotálamo y la hipófisis:
Somatotrophs	Alfa	Aumento de la secreción de STH
	Beta	Secreción reducida de STH
Lactotrophs	Alfa	Disminución de la secreción de prolactina
Tirotrofos	Alfa	Disminución de la secreción de TSH
Corticotrophs	Alfa	Aumento de la secreción de ACTH
	beta	Disminución de la secreción de ACTH
Glándula tiroides:
Células foliculares	Alfa	Disminución de la secreción de tiroxina
	Beta	Aumento de la secreción de tiroxina
Células parafoliculares (K)	Beta	Aumento de la secreción de calcitonina
Las glándulas paratiroides	Beta	Aumento de la secreción de PTH
Riñones	Beta	Aumento de la secreción de renina
Estómago	Beta	Aumenta la secreción de gastrina
Intercambio básico	Beta	Aumento en el consumo de oxígeno
El hígado	?	Aumento de la glucogenólisis y gluconeogénesis a partir del rendimiento de glucosa; aumentar la cetogénesis con la liberación de cuerpos cetónicos
Tejido adiposo	Beta	El aumento de la lipólisis con la liberación de ácidos grasos libres y glicerol
Músculos esqueléticos	Beta	Aumento de la glucólisis con la liberación de piruvato y lactato; disminución de la proteolisis con una disminución en el rendimiento de alanina, glutamina

Es importante tener en cuenta que los resultados de la administración intravenosa de las catecolaminas no siempre se reflejan adecuadamente los efectos de los compuestos endógenos. Esto se aplica principalmente a la noradrenalina, porque se encuentra en el cuerpo en su mayoría no la sangre, sino directamente en la hendidura sináptica. Por lo tanto norepinefrina endógena activa, por ejemplo, no sólo los receptores alfa vasculares (aumento de la presión arterial), pero también los beta-receptores cardíacos (palpitaciones), mientras que la administración de cables externos noradrenalina predominantemente a la activación de receptor alfa vascular y el reflejo (vía vago) enlentecimiento palpitaciones.

Las dosis bajas de epinefrina activan principalmente los receptores beta de los vasos musculares y el corazón, lo que resulta en una disminución de la resistencia vascular periférica y aumenta el volumen minuto del corazón. En algunos casos, el primer efecto puede predominar, y después de la administración de adrenalina, se desarrolla hipotensión. En dosis más altas, la adrenalina también activa los receptores alfa, lo que se acompaña de un aumento en la resistencia vascular periférica y en el contexto de un aumento en el volumen minuto del corazón conduce a un aumento en la presión sanguínea. Sin embargo, su efecto sobre los receptores beta vasculares también se conserva. Como resultado, el aumento en la presión sistólica excede el valor similar de la presión diastólica (aumento en la presión del pulso). Con la introducción de dosis aún mayores, los efectos alfa-miméticos de la epinefrina comienzan a prevalecer: la presión sistólica y diastólica aumentan en paralelo, ambos bajo la influencia de la noradrenalina.

El efecto de las catecolaminas en el metabolismo se compone de sus efectos directos e indirectos. Los primeros se realizan principalmente a través de receptores beta. Los procesos más complejos están asociados con el hígado. Aunque la potenciación de la glucogenólisis hepática se ha considerado tradicionalmente el resultado de la activación de los receptores beta, también hay datos sobre la participación de los receptores alfa en esto. Los efectos mediados por las catecolaminas están asociados con la modulación de la secreción de muchas otras hormonas, por ejemplo, la insulina. En la acción de la adrenalina sobre su secreción, predomina claramente el componente alfa-adrenérgico, ya que se demuestra que cualquier estrés se acompaña de inhibición de la secreción de insulina.

La combinación de efectos directos e indirectos de las catecolaminas causa hiperglucemia, asociada no solo con un aumento en la producción hepática de glucosa, sino también con la inhibición de su utilización por los tejidos periféricos. La aceleración de la lipólisis causa hiperlipacidemia con un mayor suministro de ácidos grasos al hígado y una intensificación de la producción de cuerpos cetónicos. El aumento de la glucólisis en los músculos conduce a un aumento en la liberación de lactato y piruvato a la sangre, que junto con la glicerina liberada del tejido adiposo sirven como precursores de la gluconeogénesis hepática.

Regulación de la secreción de catecolaminas. La similitud de los productos y métodos de respuesta del sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal fue la base para la combinación de estas estructuras en un cuerpo único simpaticosuprarrenal neural liberación sistema y hormonal en su vínculo. Varias señales aferentes se concentran en el hipotálamo y los centros de la cuerda y bulbo raquídeo médula de la que emanan de conmutación de paquetes eferente en los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares situados en el cuerno lateral de la médula espinal a nivel de la VIII cervical - segmentos lumbares II-III.

Axones preganglionares de estas células están dejando la médula espinal y forman conexiones sinápticas con las neuronas se localizan en los ganglios de la cadena simpática, o las células de médula adrenal. Estas fibras preganglionares son colinérgicas. La primera diferencia fundamental de las neuronas simpáticas posganglionares y médula adrenal células cromafines consiste en que este último se transmite con la señal entrante que colinérgica neuro-conducción (nervios adrenérgicos posganglionares) y humoral, poniendo de relieve compuesto adrenérgico a la sangre. La segunda diferencia se reduce a los nervios postganglionares que producen norepinefrina, mientras que las células de la médula adrenal - preferiblemente adrenalina. Estas dos sustancias tienen un efecto diferente en el tejido.