Síntomas de la carencia de vitamina B12

Existen formas hereditarias y adquiridas de anemia por deficiencia de vitamina _B12.

Formas hereditarias de anemia por deficiencia de vitamina _B12

Son poco frecuentes. Clínicamente, se caracterizan por un cuadro típico de anemia megaloblástica con síntomas de daño al tracto gastrointestinal y al sistema nervioso.

Causas de las formas congénitas (hereditarias) de anemia por deficiencia de vitamina_B12

1. Trastorno de la absorción de _{vitamina B12}
   1. Secreción insuficiente de factor intrínseco:
      1. deficiencia congénita del factor intrínseco
         1. cuantitativo
         2. cualitativo
      2. anemia psoriásica juvenil (autoinmune)
      3. Anemia pericárdica juvenil (anticuerpos contra la mucosa gástrica) con poliendocrinopatía autoinmune
      4. anemia perniciosa juvenil con deficiencia de IgA
   2. Absorción insuficiente en el intestino delgado (malabsorción selectiva de vitamina B ₁₂ ).
      1. factor intrínseco anormal
      2. alteración del transporte de cobalamina a los enterocitos (síndrome de Imerslund-Gresbeck)
2. Trastorno del transporte de _{vitamina B12}
   1. Deficiencia congénita de transcobalamina II
   2. Deficiencia transitoria de transcobalamina II
   3. Deficiencia parcial de transcobalamina I
3. Trastorno del metabolismo _{de la vitamina B12}
   1. Deficiencia de adenosilcobalamina: enfermedades por cobalamina A y B
   2. Deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa (mut°, mut~)
   3. Deficiencia combinada de adenosilcobalamina y metilcobalamina: enfermedades por cobalamina C, D y F
   4. Deficiencia de metilcobalamina: enfermedades por cobalamina E y G.

Trastorno de la absorción de _{vitamina B12}

Las enfermedades se heredan de forma autosómica recesiva, siendo frecuentes los matrimonios consanguíneos. Se ha establecido que el gen del factor intrínseco humano se localiza en el cromosoma It; el locus del síndrome de Imerslund-Gräsbeck se localiza en el cromosoma 10. Los síntomas de la enfermedad suelen aparecer de forma gradual. Los niños experimentan letargo o irritabilidad, ansiedad; disminución del apetito que puede llegar a la anorexia; aumento de peso lento y retraso en el desarrollo físico. Son posibles náuseas, vómitos y diarrea. La palidez de la piel y las mucosas aumenta gradualmente y aparece subictericia. La estomatitis aftosa, la glositis y la hepatoesplenomegalia son características. Los trastornos neurológicos son típicos: hiporreflexia, aparición de reflejos patológicos, ataxia, defectos del habla, parestesias y posible desarrollo de clonus y coma. Las pruebas de laboratorio en los pacientes muestran una concentración reducida de vitamina B12 _en suero sanguíneo y aciduria metilmalónica. El tratamiento se realiza mediante la administración parenteral de grandes dosis de vitamina B12 ₍ 1000 mcg intramusculares al día durante al menos dos semanas); tras la normalización del cuadro clínico y hematológico de la enfermedad, se realiza una terapia de mantenimiento con vitamina B12 _de por vida (1000 mcg intramusculares una vez al mes). A los pacientes con deficiencia hereditaria de IC, además de la administración parenteral de vitamina B12 _, se les prescribe una terapia de reemplazo con factor intrínseco humano.

Trastorno del transporte de _{vitamina B12}

Deficiencia congénita de transcobalamina II (TC II)

El CT es el principal vehículo de transporte de la vitamina B12 _. Su deficiencia congénita se hereda de forma autosómica recesiva y se acompaña de una absorción y transporte deficientes de la vitamina. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se observan a las 3-5 semanas de edad y se caracterizan por la aparición de letargo, disminución del apetito, aumento de peso lento con desarrollo de hipotrofia, vómitos y, en ocasiones, diarrea. Se observan infecciones recurrentes debido a la inmunodeficiencia, tanto celular como humoral; posteriormente, se produce daño al sistema nervioso. Se observa pancitopenia progresiva en sangre periférica: anemia megaloblástica pronunciada con neutropenia y trombocitopenia. El nivel de cobalamina en suero sanguíneo suele ser normal. Se observa homocistinuria y aciduria metilmalónica. Para diagnosticar la deficiencia de TK II, se utiliza cromatografía de intercambio iónico o electroforesis sérica en gel de poliacrilamida marcado con "Co B12 _". Dado que la TK II es sintetizada por los amniocitos, es posible el diagnóstico prenatal de la deficiencia de TK II.

Anemias hereditarias por deficiencia de vitamina _{B12 causadas por una absorción deficiente de la vitamina}

Señales	Forma de la enfermedad
	Deficiencia hereditaria del factor intrínseco (anemia perniciosa congénita)	Anemia perniciosa juvenil (autoinmune)	Anemia perniciosa juvenil con poliendocrinopatías autoinmunes o deficiencia selectiva de IgA	Síndrome de Imerslund-Graesbeck (síndrome de epitelización esencial con anemia megaloblástica)
Razón del desarrollo	Ausencia congénita de síntesis de HF o defectos congénitos en la molécula de HF	Presencia de anticuerpos que bloquean la secreción de HF por la mucosa gástrica	Presencia de anticuerpos que bloquean la secreción de HF por la mucosa gástrica	Transporte deteriorado del complejo VF-B 12 a los enterocitos debido a la ausencia de receptores para el complejo VF-B 12
Momento de aparición de los síntomas	Los primeros 2 años de vida, a veces en adolescentes y adultos.	9 meses - 5 años (tiempo de agotamiento de las reservas de vitamina B 12 adquiridas por el feto en el útero)	10 años y más	Los primeros 2 años de vida, a veces más tarde
Histología de la mucosa gástrica	La membrana mucosa permanece inalterada.	Atrofia de la membrana mucosa	Atrofia de la membrana mucosa	La membrana mucosa permanece inalterada.

Tratamiento: 1000 mcg de vitamina B12 _por vía intramuscular 2 veces por semana. Tras la normalización del cuadro clínico y hematológico de la enfermedad, se realiza una terapia de mantenimiento: 250-1000 mcg de vitamina B12 _al mes durante toda la vida.

Deficiencia parcial de transcobalamina I (TK I)

Se ha descrito una deficiencia parcial de TK I (también conocida como "ligante R" o haptocorrina). La concentración sérica de vitamina B12 en estos pacientes es muy baja, pero no se observan signos clínicos ni hematológicos de deficiencia de vitamina B12 _,ya que los pacientes presentan niveles normales de TK I. La concentración de TK I se encuentra entre el 2,5 % y el 5,4 % de la norma. Clínicamente, la enfermedad se manifiesta como mielopatía, que no puede explicarse por otras causas.

Trastornos del metabolismo _{de la vitamina B12}

La cobalamina es un cofactor de dos enzimas intracelulares: la metilmalonil-CoA mutasa y la homocisteína-metionina metiltransferasa (metionina sintetasa).

La metilmalonil-CoA mutasa es una enzima mitocondrial que disimula la metionina y otros aminoácidos (valina, isoleucina y treonina) durante la isomerización de la metilmalonil-CoA a succinil-CoA. Con la deficiencia de vitamina B12 _, la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa disminuye, lo que altera la vía del propionato en el metabolismo de los aminoácidos. El metabolito intermedio, el metilmalonato, se excreta sin convertirse en succinil-CoA y, por lo tanto, sin entrar en el ciclo de Krebs, asociado con el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos y lípidos.

La metionina sintetasa cataliza la transferencia de grupos metilo del N-metiltetrahidrofolato a la homocisteína para formar metionina. Simultáneamente, mantiene activo el sistema del folato, que lleva a cabo la transferencia de compuestos de un carbono en el metabolismo de la histidina, la biosíntesis de purinas y timidina y, en consecuencia, en la síntesis de ácidos nucleicos. Con una deficiencia de vitamina B₁₂ _, cesa la resíntesis de metionina por este sistema y el ácido fólico se acumula en forma de metiltetrahidrofolato, que no se utiliza en otras reacciones. Esta enzima se encuentra en las células de la médula ósea y el epitelio que proliferan activamente.

La disminución de la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa se acompaña de un aumento de la excreción de ácido metilmalónico. La disminución de la actividad de la metionina sintetasa provoca hiperhomocisteinemia y homocistinuria. La aciduria metilmalónica se caracteriza por una acidosis metabólica grave con acumulación de grandes cantidades de ácidos en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo. La incidencia es de 1:6 por 1000.

Todos los trastornos del metabolismo de la cobalamina se heredan de forma autosómica recesiva; difieren en sus manifestaciones clínicas; su diagnóstico prenatal es posible. Los defectos de las cobalaminas A, B, C, E y F en el feto se determinan mediante cultivo de fibroblastos o análisis bioquímicos en líquido amniótico u orina materna. En algunos casos, la administración intrauterina de cobalamina resulta eficaz.

Deficiencia de adenosilcobalamina: enfermedades por cobalamina A y B.

La adenosilcobalamina no se sintetiza en las células de los pacientes, lo que provoca aciduria metilmalónica sin homocistinuria. Durante las primeras semanas o meses de vida, los pacientes desarrollan acidosis metabólica grave, lo que provoca retrasos en el desarrollo infantil. Se observan hipoglucemia e hiperglicinemia. La concentración sérica de vitamina B12 es normal; no se observa anemia megaloblástica _.

Tratamiento: hidroxicobalamina o cianocobalamina 1.000-2.000 mcg por vía intramuscular 2 veces por semana de por vida.

Deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa

Existen dos tipos de deficiencia enzimática:

• mut" - la actividad enzimática no está determinada;
• El mutr es una actividad enzimática residual que puede ser estimulada por altas dosis de cobalamina. Se produce aciduria metilmalónica, causando acidosis metabólica grave. Clínicamente, se observan vómitos repetidos que conducen a exicosis, hipotonía muscular, apatía y retrasos en el desarrollo. El nivel de cetonas, glicina y amonio en la sangre y la orina está elevado. Muchos pacientes experimentan hipoglucemia, leucopenia y trombocitopenia. Tratamiento: limitar la cantidad de proteína en la dieta (excluir la ingesta de aminoácidos: valina, isoleucina, metionina y treonina). Se prescribe carnitina a aquellos pacientes que tienen una deficiencia. Se prescriben lincomicina y metronidazol para reducir la producción de propionato en el intestino por bacterias anaerobias. A pesar de la terapia, los pacientes pueden desarrollar complicaciones: infarto de los ganglios basales, nefritis tubulointersticial, pancreatitis aguda, miocardiopatía.

Deficiencia combinada de adenosilcobalamina y metilcobalamina: enfermedades por cobalamina C, D y F

Los pacientes no sintetizan metilcobalamina (lo que provoca homocistinuria e hipometioninemia) ni adenosilcobalamina (que provoca aciduria metilmalónica), lo que provoca una deficiencia en la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa y la metionina sintetasa. La enfermedad comienza en los primeros años de vida. Clínicamente, se presenta anemia megaloblástica, retraso en el desarrollo físico, retraso mental, apatía, posibles convulsiones y delirio. Se han observado hidrocefalia, cardiopatía pulmonar, insuficiencia hepática y retinopatía pigmentaria. Los pacientes con un inicio temprano de la enfermedad pueden morir en los primeros meses de vida; con un inicio tardío, el pronóstico es más favorable. Tratamiento: grandes dosis de vitamina B12 ₍ 1000-2000 mcg) por vía intramuscular 2 veces por semana de forma constante.

Deficiencia de síntesis de metilcobalamina: enfermedades por cobalamina E y G

La síntesis alterada de metilcobalamina resulta en una actividad reducida de la metionina sintetasa, lo que causa el desarrollo de homocistinuria e hipometioninemia, usualmente sin aciduria metilmalónica, aunque la aciduria metilmalónica transitoria puede observarse en la enfermedad por cobalamina E. La enfermedad comienza en los primeros dos años de vida, a veces en adultos. Clínicamente, se observan anemia megaloblástica, retraso del desarrollo, trastornos neurológicos, nistagmo, hipotensión o hipertensión, accidente cerebrovascular, ceguera y ataxia. Tratamiento: hidroxicobalamina 1,000-2,000 mcg parenteralmente 1-2 veces a la semana. El diagnóstico prenatal de la enfermedad por cobalamina E es posible; si el diagnóstico se confirma, a la madre se le prescribe vitamina B ₁₂ parenteralmente 2 veces a la semana a partir del segundo trimestre del embarazo.

Formas adquiridas de anemia por deficiencia de vitamina _B12

Son mucho más comunes que las hereditarias.

Causas de la anemia adquirida por deficiencia de vitamina _B12:

Ingesta inadecuada de vitamina B ₁₂.

1. _{Deficiencia de vitamina B12} en la madre (vegetarianismo, anemia perniciosa, esprúe), que conduce a una deficiencia de vitamina B12 _en la leche materna: la anemia megaloblástica en los niños amamantados se desarrolla a los 7-24 meses (a veces a una edad más temprana).
2. Deficiencia alimentaria de vitamina B ₁₂ (contenido dietético < 2 mg/día).
   1. vegetarianismo estricto (ausencia total de leche, huevos y productos cárnicos en la dieta);
   2. hambre;
   3. Comida rápida;
   4. en niños pequeños cuando se les alimenta con leche de cabra o leche de vaca en polvo diluida.

Trastorno de la absorción de _{vitamina B12}

1. 1. Insuficiencia de secreción del factor intrínseco:
   1. anemia perniciosa (anticuerpos contra la mucosa gástrica);
   2. enfermedades de la mucosa gástrica;
   3. lesiones erosivas;
   4. gastrectomía parcial o total.
2. Absorción insuficiente en el intestino delgado:
   1. Malabsorción específica de vitamina B ₁₂ - el uso de quelatos (fitatos, EDTA) que se unen al calcio, lo que conduce a una absorción deficiente de vitamina B ₁₂;
   2. enfermedades intestinales acompañadas de malabsorción generalizada, incluida la malabsorción de vitamina _B12;
   3. enfermedades del íleon terminal (resección, bypass, enfermedad de Crohn, tuberculosis, linfoma);
   4. insuficiencia pancreática;
   5. Síndrome de Zollinger-Ellison;
   6. enfermedad celíaca;
   7. bebedero;
   8. esclerodermia intestinal.
3. Competencia por la vitamina _B12:
   1. Síndrome del "intestino ciego": los cambios anatómicos en el intestino delgado (divertículos, anastomosis y fístulas, asas y bolsas ciegas, estenosis) provocan una absorción deficiente de la vitamina B ₁₂ debido a cambios en la flora bacteriana intestinal;
   2. Infestación por tenia ancha (Diphyllobothrium latum): el helminto compite con el huésped por la vitamina B ₁₂, esta última puede estar contenida en el cuerpo del helminto en cantidades necesarias para lograr la remisión terapéutica.

Trastornos adquiridos del metabolismo de la vitamina B _12.

1. Aumento de la utilización de la vitamina B ₁₂:
   1. enfermedad del hígado;
   2. neoplasias malignas;
   3. hipotiroidismo;
   4. deficiencia de proteínas (kvashiOrkor, marasmo).
2. Tomar medicamentos que alteran la absorción y/o utilización de la vitamina B ₁₂ (PAS, neomicina, colchicina, etanol, metformina, cimetidina, anticonceptivos orales (?), óxido nitroso.

Los síntomas de la enfermedad aparecen gradualmente. Inicialmente, se observa pérdida de apetito, aversión a la carne y posibles síntomas dispépticos. El síndrome anémico más pronunciado se caracteriza por palidez, ictericia leve de la piel con un tono amarillo limón, subictericia de la esclerótica, debilidad, malestar general, fatiga, mareos, taquicardia y dificultad para respirar incluso con poco esfuerzo físico. Los cambios en el tracto gastrointestinal son característicos: glositis (aparición de áreas rojas e inflamadas en la lengua, sensibles a la ingesta de alimentos, especialmente ácidos), acompañada de dolor y ardor, y es posible la aparición de aftas. A medida que remiten los fenómenos inflamatorios, las papilas linguales se atrofian y la lengua se vuelve brillante y lisa (lengua barnizada). Los cambios en el sistema nervioso son mínimos; no se observa mielosis funicular en niños. La parestesia es la más frecuente: sensación de hormigueo, entumecimiento de las extremidades, etc. Es posible una hepatoesplenomegalia moderada. En ocasiones, con el aumento de la hemólisis, se observa fiebre subfebril. Es posible que se presenten cambios funcionales en el tracto gastrointestinal y el corazón. Los pacientes suelen experimentar una disminución drástica de la secreción gástrica. Debido a la hipoxia prolongada, puede desarrollarse insuficiencia miocárdica funcional (alteración de la nutrición del músculo cardíaco y su infiltración grasa).

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