Tratamiento de las disfunciones congénitas de la corteza suprarrenal

El tratamiento del síndrome adrenogenital congénito consiste en eliminar la deficiencia de glucocorticoides y la hiperproducción de corticosteroides, que tienen un efecto anabólico y virilizante.

El tratamiento con glucocorticoides para el síndrome adrenogenital congénito consiste en una terapia de sustitución. Se restaura la retroalimentación del sistema hipofisario-corteza suprarrenal, inhibiendo así el aumento de la secreción de ACTH por la hipófisis, lo que a su vez suprime la secreción de andrógenos por la corteza suprarrenal. Como resultado, disminuye la formación de productos intermedios de la biosíntesis (17-hidroxiprogesterona y progesterona) y, en consecuencia, tanto la biosíntesis como la secreción de andrógenos. Con el uso prolongado de glucocorticoides (prednisolona, etc.), disminuye la virilización. Al eliminar el "freno androgénico" de los órganos diana, se produce la feminización en niñas y mujeres, las glándulas mamarias se desarrollan bajo la influencia de sus propias hormonas ováricas y se restablece el ciclo menstrual. Por lo general, no se requiere la administración adicional de hormonas sexuales. En los niños se produce el verdadero desarrollo sexual, aparece la espermatogénesis y, a veces, desaparecen las formaciones tumorales en los testículos.

Para suprimir rápidamente la actividad adrenocorticotrópica y la hiperfunción androgénica de la corteza suprarrenal, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis altas de dexametasona, que se utiliza para realizar pruebas de diagnóstico diferencial: se administran 4 comprimidos (2 mg) de dexametasona cada 6 horas durante 2 días, seguidos de una reducción a 0,5-1 mg (1-2 comprimidos). Posteriormente, se suele transferir el tratamiento a prednisolona. Si el diagnóstico de síndrome adrenogenital congénito es indudable, se prescribe prednisolona a 10 mg/día durante 7-10 días, tras lo cual se determina de nuevo la excreción de 17-KS en orina o el nivel de 17-hidroxiprogesterona en sangre. Según los resultados obtenidos, se aumenta o disminuye la dosis de prednisolona. En algunos casos, es necesaria una combinación de diferentes esteroides. Por ejemplo, si un paciente presenta signos de insuficiencia suprarrenal, es necesario utilizar glucocorticoides con una acción similar a la del cortisol. Al mismo tiempo, también se administra acetato de desoxicorticosterona (DOXA) y se añade sal de mesa a los alimentos al gusto, generalmente de 6 a 10 g al día. El mismo tratamiento se prescribe para la forma de pérdida de sal de la enfermedad.

La tabla muestra la vida media (es decir, el período de semiacción) de algunos análogos de esteroides sintéticos en relación con su actividad glucocorticoide y mineralocorticoide. Los datos sobre esta actividad se presentan en relación con el corticosol, cuyo indicador se considera uno.

Actividad de varios fármacos glucocorticoides

Preparación	Vida media biológica, min	Unión a proteínas, %	Actividad
			Glucocorticoides	Corticoide mineral
Cortisol Cortisona Prednisolona Prednisona Dexametasona Aldosterona	80 30 200 60 240 50	79 75 73.5 72 61.5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Un análisis comparativo de diversos fármacos que utilizamos para tratar el síndrome adrenogenital congénito mostró que los más adecuados son la dexametasona y la prednisolona. Además, la prednisolona posee propiedades retenedoras de sodio, lo cual resulta positivo en el tratamiento de pacientes con deficiencia relativa de mineralocorticoides. En algunos casos, es necesaria una combinación de fármacos. Por lo tanto, si la dosis de 15 mg de prednisolona no reduce la excreción de 17-KS a valores normales, se debe prescribir un fármaco que suprima con mayor intensidad la secreción de ACTH, por ejemplo, dexametasona a dosis de 0,25-0,5-1 mg/día, generalmente en combinación con 5-10 mg de prednisolona. La dosis del fármaco se determina en función del estado del paciente, su presión arterial, la excreción urinaria de 17-KS y 17-OCS y el nivel de 17-hidroxiprogesterona en sangre.

Dadas las dificultades para seleccionar la dosis óptima del fármaco, se recomienda iniciar el tratamiento en un entorno hospitalario, controlando la excreción urinaria de 17-KS y la concentración sanguínea de 17-hidroxiprogesterona. Posteriormente, se continúa de forma ambulatoria bajo observación constante en el dispensario.

El tratamiento de pacientes con síndrome adrenogenital congénito debe ser continuo y de por vida. La dosis promedio de prednisolona suele ser de 5 a 15 mg/día. Si el paciente desarrolla una enfermedad intercurrente, la dosis se incrementa según la evolución de la enfermedad, generalmente en 5 a 10 mg. Los efectos secundarios de los glucocorticoides son extremadamente raros, se observan solo al exceder las dosis fisiológicas del fármaco y pueden manifestarse como un complejo de síntomas de la enfermedad de Itsenko-Cushing (aumento de peso, aparición de estrías brillantes en el cuerpo, matronismo, hipertensión). Las dosis excesivas de glucocorticoides a veces provocan osteoporosis, disminución de la inmunidad y formación de úlcera gástrica y duodenal. Para eliminar estos fenómenos, es necesario reducir gradualmente las dosis según el control de la excreción de 17-KS en orina o el nivel de 17-hidroxiprogesterona en sangre. En ningún caso se debe suspender ni interrumpir el tratamiento.

En ocasiones, los pacientes con síndrome adrenogenital congénito reciben un tratamiento incorrecto, prescribiendo altas dosis de glucocorticoides, utilizando un tratamiento intermitente y suspendiendo los glucocorticoides en enfermedades intercurrentes (en lugar de aumentar la dosis). El rechazo del fármaco, incluso por un corto periodo de tiempo, provoca una recaída de la enfermedad, que se manifiesta por un aumento en la excreción de 17-KS en la orina. Además, con una interrupción prolongada del tratamiento y en pacientes no tratados, pueden desarrollarse adenomatosis o tumor de la corteza suprarrenal, degeneración microquística de los ovarios en niñas y mujeres, y formaciones tumorales de los testículos en varones. En algunos casos, en ausencia de tratamiento, los pacientes experimentan gradualmente un agotamiento de la corteza suprarrenal con la manifestación de insuficiencia suprarrenal crónica como resultado de la hiperestimulación prolongada de ACTH.

En el tratamiento de la forma hipertensiva de la enfermedad, se utilizan hipotensores junto con glucocorticoides. El uso de hipotensores por sí solo es ineficaz. En esta forma, el tratamiento intermitente con glucocorticoides es especialmente peligroso, ya que contribuye a complicaciones en el sistema cardiovascular y renal, que a su vez conducen a hipertensión persistente.

A diferencia de la forma viril (sin complicaciones) de la enfermedad, al tratar a pacientes con síndrome adrenogenital congénito con la forma hipertensiva, no se debe prestar atención únicamente a los datos de excreción urinaria de 17-CS, que en ocasiones pueden no ser muy altos incluso con hipertensión alta. Además de los datos clínicos, la idoneidad de una terapia adecuada se determina mediante los resultados de un estudio fraccional de la excreción urinaria de 17-OCS, especialmente de desoxicortisol. A diferencia de otras formas, el resultado del tratamiento de pacientes con la forma hipertensiva del síndrome adrenogenital congénito depende del inicio oportuno del tratamiento y de la gravedad de la hipertensión al inicio.

Los pacientes con síndrome adrenogenital congénito con pérdida de sal fallecen en la primera infancia sin tratamiento. Las dosis de glucocorticoides se seleccionan de la misma manera que para la forma viril (sin complicaciones) de la enfermedad. El tratamiento debe iniciarse con glucocorticoides por vía parenteral (debido a los vómitos y la diarrea frecuentes). Además de los glucocorticoides, se prescriben sustancias mineralocorticoides: se añade sal de mesa a la comida (para niños: 3-5 g, para adultos: 6-10 g al día).

En los primeros meses de tratamiento, se recomienda administrar una solución oleosa al 0,5% de acetato de desoxicorticosterona (DOXA) 1-2 ml por vía intramuscular diariamente, dependiendo del estado del paciente, durante 10-15 días con una disminución gradual de la dosis diaria (pero no menos de 1 ml) o un aumento de los intervalos entre inyecciones (cada 1-2 días, 1 ml).

Actualmente, en lugar de la solución oleosa de DOXA, se utiliza el preparado en comprimidos Cortinef (Florinef), que posee un efecto predominantemente mineralocorticoide. Un comprimido contiene 0,0001 o 0,001 g del preparado. El tratamiento debe iniciarse con un comprimido de 0,001 g por la mañana, con un aumento gradual de la dosis según los datos clínicos y bioquímicos. La dosis máxima diaria aproximada del preparado es de 0,2 mg. Un efecto secundario de Cortinef es la retención de líquidos (edema). Si el requerimiento diario del preparado es superior a 0,05 mg, es necesario reducir la dosis de glucocorticoides (prednisolona) para evitar una sobredosis. La dosis se ajusta individualmente para cada paciente. La desaparición de los síntomas dispépticos, el aumento de peso, la eliminación de la deshidratación y la normalización del equilibrio electrolítico son indicadores de un efecto positivo de los preparados.

El tratamiento quirúrgico de pacientes con síndrome adrenogenital congénito se utiliza para eliminar la virilización pronunciada de los genitales externos en personas con sexo genético y gonadal femenino. Esto no solo se debe a una necesidad estética. La estructura heterosexual de los genitales externos a veces conduce a la formación patológica de la personalidad y puede ser causa de suicidio. Además, la estructura anormal de los genitales externos interfiere con la vida sexual normal.

El tratamiento con glucocorticoides en la edad pospuberal provoca una rápida feminización del cuerpo en pacientes con sexo genético y gonadal femenino, el desarrollo de las glándulas mamarias, el útero, la vagina y el inicio de la menstruación. Por lo tanto, es recomendable realizar la reconstrucción plástica de los genitales externos lo antes posible tras el inicio del tratamiento (no antes de un año). Bajo la influencia de la terapia con glucocorticoides, la entrada a la vagina se ensancha significativamente y la tensión del clítoris disminuye, lo que facilita técnicamente la operación. Al realizar cirugías reconstructivas de los genitales externos en niñas y mujeres con síndrome adrenogenital congénito, es necesario adherirse al principio de máxima aproximación a la configuración normal de los genitales externos femeninos, asegurando un efecto cosmético adecuado y la posibilidad de actividad sexual, y posteriormente, el desempeño de la función reproductiva. Incluso con una virilización severa de los genitales externos (clítoris con forma de pene y uretra peneana) con terapia compensatoria con glucocorticoides, nunca se plantea la posibilidad de construir una vagina artificial. Se desarrolla durante el tratamiento hasta su tamaño normal.

Tratamiento de pacientes con síndrome adrenogenital congénito durante el embarazo

Con el tratamiento adecuado, incluso si se inicia en la edad adulta, es posible un desarrollo sexual, un embarazo y un parto normales. Durante el embarazo, es necesario tener en cuenta que se trata de pacientes con insuficiencia de glucocorticoides en la corteza suprarrenal. Por lo tanto, ante cualquier situación de estrés, requieren la administración adicional de glucocorticoides. En la mayoría de ellas, la exposición prolongada a los andrógenos provoca un subdesarrollo del endometrio y el miometrio. Un ligero aumento de los niveles de andrógenos con una dosis insuficiente de prednisolona impide el desarrollo normal del embarazo y, a menudo, provoca su interrupción espontánea.

Algunos investigadores han establecido que las pacientes con síndrome adrenogenital congénito presentan deficiencia de estriol durante el embarazo. Esto también conlleva un riesgo de aborto espontáneo. Con un alto nivel de andrógenos en el organismo de una mujer embarazada debido a una dosis insuficiente de prednisolona, es posible la virilización intrauterina de los genitales externos en un feto femenino. Debido a estas características, el tratamiento de las pacientes con síndrome adrenogenital congénito durante el embarazo debe realizarse bajo un estricto control de la excreción de 17-KS en orina o de los niveles de 17-hidroxiprogesterona en sangre, que deben mantenerse dentro de los límites normales. En el último mes de embarazo o en caso de amenaza de aborto espontáneo, la paciente debe ser ingresada en una maternidad y, si es necesario, se debe aumentar la dosis de prednisolona o administrar estrógenos y gestágenos adicionales. En caso de amenaza de aborto espontáneo debido a insuficiencia ístmico-cervical, a veces es necesario aplicar suturas en el cuello uterino. La osificación temprana del esqueleto produce una pelvis estrecha, que generalmente requiere un parto por cesárea.

Selección de género en pacientes con síndrome adrenogenital congénito

En ocasiones, al nacer, a un niño con sexo genético y gonadal se le asigna erróneamente el sexo masculino debido a una marcada masculinización de los genitales externos. En caso de virilización puberal pronunciada, a los adolescentes con sexo femenino se les ofrece cambiar su sexo a masculino. El tratamiento con glucocorticoides conduce rápidamente a la feminización, el desarrollo de las glándulas mamarias, la aparición de la menstruación e incluso la restauración de la función reproductiva. En caso de síndrome adrenogenital congénito en personas con sexo genético y gonadal femenino, la única opción adecuada es el sexo civil femenino.

El cambio de género en caso de una determinación errónea es un asunto muy complejo. Debe resolverse lo antes posible tras un examen exhaustivo en un hospital especializado y una consulta con un sexólogo, psiquiatra, urólogo y ginecólogo. Además de los factores endocrinos y somáticos, el médico debe tener en cuenta la edad del paciente, la intensidad de sus actitudes psicosociales y psicosexuales, y el tipo de su sistema nervioso. Es necesaria una preparación psicológica constante y decidida para el cambio de género. La preparación preliminar y la adaptación posterior a veces requieren de 2 a 3 años. Los pacientes que conservan el género masculino asignado erróneamente están condenados a la infertilidad, a menudo a la imposibilidad total de vivir debido a un defecto del desarrollo del pene y al uso constante de andrógenos durante el tratamiento con glucocorticoides. En algunos casos, es necesario recurrir a la extirpación de los órganos genitales internos (útero con apéndices), lo que a menudo conduce al desarrollo de un síndrome poscastración grave. La preservación del sexo masculino en pacientes con sexo genético y gonadal femenino puede considerarse un error médico o una consecuencia de una preparación psicológica insuficientemente seria del paciente.

El pronóstico para la vida y la actividad laboral con un tratamiento oportuno es favorable. Con un tratamiento irregular, especialmente en las formas hipertensivas y perdedoras de sal del síndrome adrenogenital congénito, los pacientes pueden desarrollar complicaciones (por ejemplo, hipertensión persistente) que pueden derivar en discapacidad.

Examen clínico de pacientes con síndrome adrenogenital congénito

Para mantener el efecto terapéutico obtenido en todas las formas de síndrome adrenogenital congénito, es necesario el uso de glucocorticoides de por vida, lo que requiere la observación constante de los pacientes en el dispensario por un endocrinólogo. Este examina a los pacientes al menos dos veces al año y organiza exámenes con un ginecólogo y un urólogo. También se debe realizar un estudio de la excreción de 17-KS en orina o del nivel de 17-hidroxiprogesterona en sangre al menos dos veces al año.

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