Tratamiento moderno de la osteoporosis

Actualmente, la prevención y el tratamiento de la osteoporosis se basan en el uso de dos grupos principales de fármacos: los que estimulan la formación ósea y los que inhiben la resorción ósea (antirresortivos).

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Grupos de fármacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis inducida por GCS

Medicamentos que estimulan la formación ósea

• Fluoruros (fluoruro de sodio, monofluorofosfato)
• Esteroide anabólico
• complejo de oseína-hidroxiapatita
• Péptido (1-34) PTH
• Prostaglandina E ₂
• Hormona somatotrópica

Medicamentos que inhiben la resorción ósea (antirresortivos)

• Calcio
• Vitamina D y sus metabolitos activos
• diuréticos tiazídicos
• complejo de oseína-hidroxiapatita
• Calcitonina
• Bifosfonatos (ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido tiludrónico)
• Esteroides anabólicos (nandrolona, estanozolol, oxandrolona, etc.)
• TRH (estrógenos, progestágenos, medicamentos combinados, etc.)

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Tratamiento combinado de la osteoporosis

Fármacos experimentales (antagonistas de la integrina, inhibidores de la bomba de protones, amilina).

Se puede considerar “ideal” un medicamento que cumpla los siguientes requisitos:

• aumenta la DMO de varias partes del esqueleto, independientemente de la edad de los pacientes (tanto hombres como mujeres);
• reduce el riesgo de desarrollo y frecuencia de fracturas esqueléticas (principalmente del cuello femoral y fracturas por compresión de los cuerpos vertebrales);
• no altera la estructura normal de los huesos;
• no causa efectos secundarios graves;
• bien tolerado por los pacientes;
• tiene un método conveniente de aplicación y dosificación;
• económicamente ventajoso;
• combina bien con otros medicamentos;
• tiene un efecto positivo sobre la patología concomitante (aterosclerosis, etc.).

Una evaluación estándar de la eficacia de cada fármaco antiosteoporótico en un paciente con un perfil reumatológico (en el contexto de una terapia compleja con AINE, agentes básicos, GCS, etc.) debe incluir:

• la eficacia del medicamento para eliminar el síndrome doloroso (caracterizada por la dinámica del síndrome doloroso, expresada por el índice de dolor);
• la eficacia del fármaco para restablecer el estado funcional de los pacientes (dinámica del índice articular, Cuestionario de Salud de Stanford, índices de fuerza de la muñeca, velocidad de marcha de 15 m);
• probabilidad de aparición de nuevas fracturas (expresada en %);
• la probabilidad de efectos secundarios con un análisis de su impacto en los órganos y sistemas, las indicaciones para suspender el tratamiento (%), así como el impacto negativo en los regímenes de tratamiento estándar para enfermedades articulares reumáticas.

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Restablecer el equilibrio de calcio alterado

Un enfoque universal para la prevención de la osteoporosis consiste en restablecer el equilibrio de calcio alterado, aumentando la absorción intestinal y disminuyendo su excreción. Una dieta rica en calcio es un componente esencial de un tratamiento complejo. Las fuentes de calcio son los productos lácteos (especialmente el queso duro, que contiene de 600 a 1000 mg de calcio por 100 g de producto, así como el queso procesado, en menor medida el requesón, la leche y la crema agria), las almendras, las avellanas, las nueces, etc.

Junto con la dieta, en presencia de factores de riesgo de osteoporosis, es necesaria la ingesta adicional de preparados de calcio para compensar su deficiencia. En pacientes con osteoporosis diagnosticada, la dosis diaria de calcio, además de la ingesta de alimentos, debe ser de 1500 a 2000 mg; para la prevención de la osteopenia en pacientes que toman GCS, la dosis es de 1000 a 1500 mg; las dosis pueden variar según diversos factores.

Las siguientes preparaciones de calcio son las más utilizadas.

El contenido de calcio elemental en algunas de sus sales.

Sal de calcio	Contenido de calcio elemental, mg/1000 mg de sal
Glicerofosfato	191
Gluconato	90
Carbonato	400
Lactato	130
Cloruro	270
Citrato	211

La eficacia de las preparaciones de calcio depende de su biodisponibilidad (la más baja es para el cloruro de calcio y el gluconato, la más alta es para el carbonato y el fosfato, y la más alta es para el lactato y el citrato de calcio).

Dado que la pérdida de componentes minerales del hueso se acelera por la noche (aceleración circadiana de los procesos de resorción ósea), es aconsejable tomar suplementos de calcio por la noche, lo que evitará este proceso en la segunda mitad de la noche.

Dosis diarias de calcio recomendadas para pacientes que toman GCS con riesgo de desarrollar osteoleucemia

Edad	Dosis, mg
Niños:
1 año - 10 años 11 - 18 años	600-800 1200-1500
Adultos:
Hombres Mujeres que reciben estrógenos que reciben vitamina D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Es importante recordar que con el aumento de la ingesta de calcio existe cierto riesgo de desarrollar litiasis urinaria, lo cual se correlaciona con un aumento de la dosis del fármaco (especialmente cuando se utilizan dosis superiores a 2000 mg/día). Los médicos deben recomendar que estos pacientes aumenten su ingesta de líquidos (1,2-1,5 l/día).

La absorción de calcio se ve favorecida por la lactosa, el ácido cítrico, una dieta proteica, el fósforo y el magnesio. Esta absorción se ve afectada por el exceso de grasa, la deficiencia de proteínas, el ayuno, el vegetarianismo estricto, la deficiencia de magnesio, fósforo y vitamina D, los alimentos ricos en ácido oxálico (acedera, ruibarbo, espinacas, remolacha, chocolate), las enfermedades gastrointestinales (gastritis, enteritis, colitis, úlcera péptica), las enfermedades pancreáticas (diabetes mellitus, pancreatitis), las enfermedades de la vesícula biliar y las vías biliares, la glándula tiroides (bocio, tirotoxicosis, tiroiditis), las enfermedades ginecológicas, especialmente las asociadas con patología endocrina, algunos fármacos, en particular los glucocorticoides (prednisolona, betametasona, dexametasona), la levotiroxina, etc.

Las vitaminas juegan un papel importante en la optimización del manejo de los pacientes con osteoartritis con riesgo de desarrollar o ya desarrollado síndrome osteopénico.

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Vitaminas en el tratamiento de la osteoartritis y el síndrome osteopénico

1. Ácido ascórbico:

• mejora la síntesis de GCS en el cuerpo;
• reduce la permeabilidad vascular;
• participa en la formación de la sustancia básica del tejido conectivo;
• aumenta la actividad antihialuronidasa.

2. Bioflavonoides:

• Engrosan y reducen la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos, especialmente los capilares.

3. Vitamina _B5:

• participa en reacciones de oxidación-reducción celular;
• mejora el flujo sanguíneo capilar;
• normaliza la función secretora del estómago.

4. Tocoferol (vitamina E):

• previene la oxidación de los ácidos grasos insaturados en los lípidos;
• afecta la biosíntesis de enzimas;
• Mejora las funciones de los sistemas vascular y nervioso.

5. Vitamina D y sus metabolitos activos,

Una de las direcciones del tratamiento farmacológico de la osteoporosis secundaria es el uso de terapia hormonal sustitutiva (estrógenos, gestágenos o fármacos combinados, así como andrógenos).

Entre los estrógenos, el estradiol es el más utilizado, ya sea en forma esterificada (valerato de estradiol 20 mg, sulfato de estradiol) o en forma conjugada que contiene estrona, que se convierte en el organismo en estradiol y estriol (el efecto dura uno o dos meses más). Las formas transdérmicas también se utilizan en monoterapia, por ejemplo, el estradiol en forma de gel al 0,1 %, cuya dosis única es de 0,05 o 0,1 mg, lo que corresponde a 1 mg de estradiol (dosis diaria). Este estrógeno transdérmico es eficaz, al igual que otros estrógenos transdérmicos, en mujeres con síndrome de hipercoagulabilidad, que a menudo se presenta en el contexto de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades reumáticas.

Además, la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio recurrente (en un 50-80%), trastornos climatéricos (en el 90-95% de las mujeres), mejorar el tono muscular y de la piel, reducir la probabilidad de procesos hiperplásicos en el útero y las glándulas mamarias, trastornos urogenitales, etc.

Al prescribir THS con estrógenos, es necesario recordar las contraindicaciones: antecedentes de cáncer de mama, cáncer de endometrio, enfermedad hepática aguda, porfiria y tumores dependientes de estrógenos. Cabe recordar que un aumento de los triglicéridos en sangre es una contraindicación para el uso oral de THS, incluso con niveles normales de colesterol; mientras que para la THS transdérmica no existe ninguna contraindicación. Las afecciones que no se consideran compatibles con THS incluyen: venas varicosas, flebitis, epilepsia, asma bronquial, enfermedades sistémicas del tejido conectivo y aterosclerosis sistémica.

Los expertos creen que todas las mujeres posmenopáusicas que toman GCS deberían recibir terapia de reemplazo hormonal a menos que existan contraindicaciones, y que el tratamiento (para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis) debería durar entre 5 y 7 años.

A los hombres con insuficiencia gonadal (y en algunos casos a las mujeres) se les puede recomendar terapia de reemplazo hormonal con andrógenos: propionato de testosterona 100-200 mg por vía intramuscular una vez cada 2-4 semanas, enantato de testosterona, etc.

Las preparaciones de progestágeno incluyen: Cycloproginova (1-2 mg de valerato de estradiol + 0,5 mg de norgestrel), Klimonorm (2 mg de valerato de estradiol + 0,15 mg de levonorgestrel), derivados de 17-OH progesterona - Klimen (2 mg de valerato de estradiol + 1 mg de acetato de ciproterona), Divina (1-2 mg de acetato de estradiol + 10 mg de medroxiprogesterona), formas de dosificación implantables, etc. Una contraindicación para el uso de preparaciones de este grupo es el meningioma.

La monitorización densitométrica durante la THS es necesaria cada 3 meses.

La copcitonina (un polipéptido endógeno de 32 aminoácidos) también previene la pérdida ósea y, en dosis altas, aumenta el contenido mineral del esqueleto. Su efecto antirresortivo se debe a su unión específica a los receptores de calcitonina expresados en los osteoclastos. Sin embargo, hasta hace poco, la naturaleza del efecto de la calcitonina sobre el hueso trabecular y cortical, así como su eficacia en afecciones osteopénicas en pacientes con síndrome de Reumatoide Zoster (SRS) (especialmente en el contexto de la administración de GCS), han sido poco estudiados en la literatura nacional e internacional.

Actualmente se utilizan cuatro tipos de calcitonina en la práctica clínica: calcitonina porcina natural, calcitonina humana sintética, calcitonina de anguila y calcitonina de salmón. Esta última se ha utilizado ampliamente en Ucrania en diversos campos de la medicina, incluida la reumatología.

La eficacia suficientemente alta de la calcitonina de salmón (nombre comercial del medicamento registrado en Ucrania - Miacalcic®) en el tratamiento de la osteoporosis en combinación con preparados de calcio, vitaminas del grupo D y dieta en pacientes con RZS y osteoporosis está confirmada por los resultados de estudios realizados en el Instituto de Cardiología ND Strazhesko, URC.

Recientemente, se ha generalizado el concepto de que la acción de los fármacos antiosteoporóticos se basa en su capacidad para influir positivamente no solo en la cantidad, sino también en la calidad del tejido óseo. Este concepto ha demostrado ser especialmente importante para explicar los mecanismos de acción y la alta eficacia clínica de la calcitonina de salmón sintética, uno de los fármacos más eficaces cuya actividad antiosteoporótica se asocia con la supresión de la resorción ósea. Además, junto con su alta actividad antiosteoporótica, la calcitonina de salmón posee una amplia gama de efectos sistémicos, lo que hace que su uso sea especialmente apropiado para la osteoporosis que se desarrolla en el contexto de otras enfermedades, como la osteoartrosis.

De particular interés es el estudio de los efectos analgésicos de la calcitonina. Se ha identificado calcitonina inmunorreactiva en el cerebro, el líquido cefalorraquídeo, la glándula pituitaria, etc. Marcada con ¹²⁵ 1, la calcitonina se une irreversiblemente a receptores específicos localizados en varias estructuras cerebrales, especialmente en aquellas áreas del hipotálamo que participan en la transmisión y percepción del dolor. Cabe destacar que los efectos analgésicos centrales de la calcitonina se asemejan a los de los analgésicos opioides. El potencial analgésico de la calcitonina puede estar asociado con la estimulación de la liberación del agonista endógeno del receptor opioide, la beta-endorfina. La administración intranasal de calcitonina se acompaña de un aumento en el nivel de beta-endorfina en el plasma sanguíneo. El efecto analgésico de la calcitonina se ha demostrado en estudios clínicos de síndromes de dolor de diversas etiologías, incluido el dolor reumático. Además, datos de estudios experimentales recientes indican que, en la osteoartrosis canina experimental in vivo, la calcitonina suprime eficazmente la producción de Pyr y D-Pyr, inhibe la progresión de los cambios morfológicos en el cartílago y estimula la síntesis de proteoglicanos in vitro. Estos datos indican no solo un efecto sintomático, sino también, posiblemente, un efecto modificador del miacálcico sobre la progresión de la osteoartrosis. Por lo tanto, la calcitonina es el fármaco de elección para la osteoporosis acompañada de dolor de diversos orígenes, incluyendo el osteoartrítico, así como para la combinación de osteoporosis y osteoartrosis. Además, la capacidad de la calcitonina para inhibir la secreción gástrica es una propiedad importante del fármaco en relación con la prevención y el tratamiento de las úlceras inducidas por fármacos (gastropatía por AINE) en pacientes con osteoartrosis que han estado tomando AINE durante un período prolongado.

Una de las clases prometedoras de fármacos antiosteoporóticos son los bisfosfonatos, análogos del pirofosfato inorgánico, un regulador endógeno del metabolismo óseo. Los fármacos de este grupo son estables, no se metabolizan, pero presentan una alta afinidad por el fosfato de calcio y, por lo tanto, por el hueso, lo que facilita su rápida eliminación de la sangre y permite su inclusión en los tejidos calcificados. Su distribución en el hueso es heterogénea: se depositan principalmente en zonas de neoformación ósea.

En la farmacoterapia de la osteoporosis asociada a la inflamación, los bifosfonatos desempeñan un papel importante como fármacos con ciertas propiedades antiinflamatorias, suprimiendo el desarrollo de la inflamación y la destrucción articular en diversos modelos experimentales de artritis. Se ha demostrado que algunos bifosfonatos pueden reducir la síntesis de TNF-α, IL-1 e IL-6.

La eficacia y seguridad de estos fármacos para mantener la masa ósea esquelética y prevenir fracturas ha sido demostrada. Sin embargo, la diferente estructura de los fármacos de esta clase determina sus distintas capacidades antirresortivas y la relación entre eficacia y toxicidad. Se ha establecido que tienen una propiedad inhibitoria con respecto a la resorción ósea mediada por osteoclastos. Sin embargo, la inhibición fuerte y prolongada de la resorción, lograda por el uso a largo plazo de bifosfonatos, puede causar una violación de la formación ósea y, en consecuencia, un aumento en su fragilidad, e incrementar el riesgo de fracturas (como se ha demostrado para el etidronato, etc.). Los bifosfonatos más potentes con un intervalo terapéutico significativo entre las dosis que inhiben la resorción ósea y las dosis potencialmente capaces de alterar la mineralización incluyen alendronato y ácido tiludrónico: bifosfonatos de nueva generación con una fuerte actividad inhibitoria sobre la resorción ósea y un efecto positivo sobre la formación ósea.

Los efectos secundarios más comunes de los bifosfonatos son trastornos gastrointestinales leves que no requieren la suspensión del medicamento. Además, pueden presentarse defectos de mineralización y osteomalacia (alteraciones de la calidad ósea) con los bifosfonatos de primera generación.

En cuanto a la interacción de los fármacos antiosteoporóticos con los AINE más utilizados en el tratamiento, se ha demostrado la ausencia de influencia mutua en la farmacocinética de los bifosfonatos y los AINE, con excepción de la indometacina. La elección óptima de los AINE es fundamental. En el Centro Regional de los Urales se realizó un estudio comparativo sobre la eficacia y seguridad del uso de AINE en la terapia compleja de pacientes con artritis reumatoide (osteoartrosis y artritis reumatoide): meloxicam (Movalis), diclofenaco sódico y flurbiprofeno. Este estudio incluyó la evaluación de los pacientes mediante el método OFA al inicio del tratamiento y a los 12 meses.

En los pacientes que recibieron meloxicam o diclofenaco, la tasa de pérdida mineral ósea (tanto en materia esponjosa como compacta) fue menor que en los que recibieron flurbiprofeno, lo que se correlacionó con una dinámica positiva más pronunciada de los parámetros de laboratorio de la actividad del proceso inflamatorio.

Dinámica de la MPC según datos de OFA (A%) en pacientes con RZS

AINE	Tejido óseo esponjoso	Tejido óseo compacto
Meloxicam (15 mg/día)	-6,2%	-2,5%
Diclofenaco (150 mg/día)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofeno (200 mg/día)	-8.0%	-5,1%

Así, el efecto protector de los AINE sobre el tejido óseo en la artritis reumatoide se puede explicar por su reducción en la actividad del proceso inflamatorio acompañado de un componente autoinmune, es decir, sus propiedades antiinflamatorias pueden proporcionar adicionalmente un efecto protector sobre la desmineralización del tejido óseo, especialmente en el contexto del uso de GCS.

En conclusión, formularemos algunos principios de medidas preventivas y terapéuticas para la osteoporosis secundaria en pacientes con osteoartritis:

1. Reducir el impacto negativo de factores en el desarrollo de la osteoporosis como el tabaquismo, el abuso de alcohol, el sedentarismo, el ayuno prolongado, etc.
2. Tratamiento oportuno de la patología concomitante que afecta el metabolismo óseo: hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, etc.
3. Mantener y conservar un balance positivo de calcio (dieta, ingesta adicional de suplementos de calcio en combinación con vitamina D o sus metabolitos activos).
4. En ausencia de contraindicaciones, prescribir medicamentos de THS a mujeres en el período posmenopáusico; en el período premenopáusico, en caso de trastornos del ciclo ovárico-menstrual: control de 17beta-estradiol y, si es necesario, THS (incluidos los andrógenos teniendo en cuenta el perfil hormonal).
5. En hombres: control de los niveles de testosterona; si es necesario, terapia hormonal sustitutiva con andrógenos.
6. Realización de un examen densitométrico de control a pacientes con osteoartritis pertenecientes al grupo de riesgo.
7. Monitorización densitométrica anual de los índices MNC y MPK en pacientes con artrosis y osteoporosis diagnosticada.

Seguimiento del tratamiento antiosteoporótico para la osteoporosis

R. Civitelly et al. (1988) observaron un aumento significativo de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna vertebral tras un año de tratamiento con calcitonina, mientras que en personas con bajo metabolismo óseo, un tratamiento similar no produjo un aumento de la masa ósea. Los autores sugirieron que los pacientes con un metabolismo óseo elevado, caracterizado por niveles elevados de osteocalcina e hidroxiprolina, tienen un pronóstico más favorable con respecto al tratamiento con calcitonina. La mayor eficacia de otros agentes antirresortivos (terapia de reemplazo estrogénico, bifosfonatos) en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con un metabolismo óseo elevado aún no se ha demostrado.

Los agentes antirresortivos, como la terapia de reemplazo de estrógenos y los bifosfonatos, inducen una disminución significativa pero reversible en los marcadores de resorción y formación ósea. Con base en la medición precisa de la masa ósea por métodos densitométricos y el nivel esperado de cambio en la masa ósea inducido por la terapia antirresortiva, solo después de 2 años se puede determinar si el tratamiento en un paciente en particular es efectivo, es decir, si la masa ósea aumenta de manera confiable. Muchos estudios han demostrado una correlación significativa entre los cambios tempranos (después de 3-6 meses) en los marcadores de formación y/o resorción ósea y los cambios tardíos (más de 1 año - 2 años) en la masa ósea según estudios densitométricos (en el radio, la columna vertebral o en todo el esqueleto) en pacientes tratados con agentes antirresortivos como estrógenos o bifosfonatos. Los coeficientes de correlación en estos estudios fueron consistentemente alrededor de -0.5. Esto llevó a los autores a sugerir que a nivel individual, los marcadores de recambio óseo podrían no ser capaces de predecir con precisión los cambios tardíos en la masa ósea. Sin embargo, al introducir un umbral limitante para una disminución confiable de los marcadores óseos después de 6 meses (30-60% o más dependiendo de la precisión de la medición), es posible identificar inmediatamente después del inicio del tratamiento a la mayoría de los pacientes que responderán con un aumento de la masa ósea después de 2 años con una tasa muy baja de resultados falsos positivos y falsos negativos.

Por lo tanto, las mediciones repetidas de marcadores sensibles y específicos (formación o reabsorción) 3-6 meses después del inicio de la terapia antiosteoporótica son probablemente aceptables para el seguimiento de pacientes reumatológicos con osteoporosis, especialmente porque los efectos de dicho tratamiento pueden detectarse incluso antes de la aparición de cambios en la DMO.

Los datos bibliográficos mencionados, así como los resultados de nuestros estudios, confirman la relevancia del síndrome osteopénico en la osteoartrosis. El desarrollo combinado de osteoporosis y osteoartrosis empeora significativamente la calidad de vida y, probablemente, la esperanza de vida de los pacientes, especialmente de los ancianos.

Destacamos la importancia de realizar un seguimiento densitométrico y bioquímico del estado de la médula ósea para evaluar la dinámica, así como la efectividad de los fármacos utilizados, fundamentalmente los AINE.

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