Vasodilatadores: nitroglicerina y nitroprusiato de sodio

Nitrovazodilatatory - un grupo de medicamentos que tienen un efecto vasodilatador y difieren entre sí en la estructura química y el sitio primario de acción. Están unidos por el mecanismo de acción: con el uso de todos los nitrovazodilatadores en el cuerpo, se forma el óxido nítrico, que determina la actividad farmacológica de estos fármacos. En la práctica de anestesia, se usan tradicionalmente dos fármacos de este grupo: nitroglicerina y nitroprusiato de sodio. Otros nitrovazodilatadores (dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina) encuentran aplicación en la práctica terapéutica.

La nitroglicerina es un éster falso de glicerol y ácido nítrico. Estrictamente hablando, el término "nitroglicerina" no es del todo correcto, ya que la sustancia no es un compuesto nitro verdadero (con la estructura básica de C-NO2), sino nitrato, es decir trinitrato de glicerilo. Estas preparaciones, sintetizadas ya en 1846 por Sobrero, se han generalizado en la práctica clínica para el alivio de los ataques de angina y solo recientemente se han utilizado para corregir la hipertensión.

El nitroprusiato de sodio se utiliza como un medio para monitorear a corto plazo las reacciones hipertensivas graves desde mediados de la década de 1950, aunque el nitroprusiato sódico se sintetizó ya en 1850.

Nitroglicerina y nitroprusiato de sodio: un lugar en la terapia

La nitroglicerina es ampliamente utilizado en la práctica anestésica durante las operaciones de CABG y en el postoperatorio para la corrección de la hipertensión, hipotensión controlada, el tratamiento del síndrome de los pacientes DM CHD pequeñas, la corrección de la isquemia miocárdica durante la cirugía de revascularización coronaria.

Para corregir la presión arterial elevada durante la anestesia, la nitroglicerina se usa como una solución al 1% debajo de la lengua (1-4 gotas, 0.15-0.6 mg) o infusiones intravenosas a dosis de 1-2 mg / h (17-33 μg / min) o 1-3 μg / kg / min. La duración de la acción con ingreso sublingual es de aproximadamente 9 minutos, con IV / 11-13 minutos. El uso de nitroglicerina en una dosis de 1-4 gotas debajo de la lengua o en la nariz se acompaña inicialmente de un aumento a corto plazo de la presión arterial en 17 ± 5 mm Hg. Art. Luego hay una disminución en SBP, que en el 3er minuto es 17%; La DBP disminuye en un 8% y la PA media, en un 16% del valor de referencia. Al mismo tiempo, hay un 29% de disminución en el VO y el MOS, el trabajo del ventrículo izquierdo (HVI) en un 36%, la CVP en un 37% y la presión arterial pulmonar (DPA). Para el noveno minuto, los parámetros hemodinámicos se restauran a sus valores originales. Un efecto hipotensor más pronunciado tiene una inyección intravenosa única o infusión a una dosis de 2 mg / h (33 μg / min). La reducción de la PAS es de alrededor del 26%, BP media: 22% del valor inicial. Simultáneamente con una disminución en la presión arterial, hay una reducción significativa en la PVC (aproximadamente un 37%), la resistencia vascular pulmonar se reduce en un 36% y la HVI en un 44%. Entre los minutos 11 y 13 después del final de la infusión, los parámetros de la hemodinámica no difieren de los iniciales, y a diferencia del nitroprusiato de sodio, no hay tendencia al aumento pronunciado de la presión sanguínea. La "flebotomía" interna con la infusión de nitroglicerina a una dosis de 17 μg / min es de 437 ± 128 ml. Esto puede explicar el efecto positivo de la nitroglicerina en algunos pacientes en el tratamiento de la insuficiencia ventricular izquierda aguda con edema pulmonar.

La infusión de pequeñas dosis de nitroglicerina (2-5 μg / min) con infusión simultánea de dopamina (200 μg / min) y el reemplazo de bcc es un método bastante efectivo para tratar el síndrome de SV de bovino pequeño en pacientes con CI. La dinámica de la función del miocardio está determinada en gran medida por su estado inicial, la intensidad de la discinesia, es decir, estado de contractilidad En pacientes con miocardio persistente o discinesia inexplicable, la administración de nitroglicerina no conduce a un cambio significativo en su función. Al mismo tiempo con la discinesia en pacientes de intensidad media, y también con una marcada alteración de la función contráctil del miocardio de aplicación nitroglicerina puede conducir a un mayor deterioro de la contractilidad y la hemodinámica. Por lo tanto, si existe una sospecha de una alteración de la contractilidad del miocardio, con un shock cardiogénico debido a un infarto de miocardio, la nitroglicerina debe usarse con precaución o debe abandonarse por completo. El uso preventivo de nitroglicerina durante la cirugía no proporciona una acción protectora antiisquémica.

El uso de nitroglicerina en pacientes con hipovolemia (en operaciones en grandes vasos principales) conduce a una disminución significativa de CB. Para mantener la vollemia, es necesaria la infusión de grandes volúmenes de líquido, como resultado de lo cual, en el período postoperatorio en el contexto de la restauración del tono venoso, es posible el desarrollo de hipervolemia grave y complicaciones asociadas.

En algunas situaciones (con el pinzamiento de la aorta torácica, en la vigilia y la extubación) la aplicación de nitroglicerina para reducir la presión arterial es a menudo ineficaz y anestesiólogo debe recurrir a otros fármacos hipotensores (nitroprusiato de sodio, nimodipina et al.).

El nitroprusiato de sodio es un potente y eficaces fármacos antihipertensivos, ampliamente utilizados para la corrección de la hipertensión durante la anestesia y la cirugía, en la vigilia y la extubación de pacientes, así como después de la operación. El nitroprusiato de sodio se puede utilizar también en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda, particularmente comenzando con signos de edema pulmonar, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva complicado. El inicio extremadamente rápido (dentro de 1 a 1,5 minutos) y la corta duración de la acción aseguran una buena controlabilidad de los medicamentos. Sodio infusión nitroprusiato a una dosis de 6 1 / kg / min causó un rápido (dentro de 1-3 min) disminuir la presión arterial por 22-24%, OPS - 20-25% de los valores iniciales (en comparación con la reducción de 12-13% , observado al usar NG). También se reduce PAP (30%), el consumo de oxígeno del miocardio (27%), así como MOS y RO (al valor inicial). PM normalizar rápidamente PP la presión arterial, y OPS MOS sin cambios sustanciales en los indicadores de la contractilidad miocárdica, dp / dt (tasa máxima de aumento de presión en la aorta) y Q (la relación de la duración de los períodos de expulsión (LVET) y predizgnaniya - PEP). Después de la aparición del efecto máximo deseado administración de parada de nitroprusiato de sodio o reducir la dosis, el ajuste de la tasa de infusión para mantener la presión de la sangre a un nivel deseado.

En comparación con nitroprusiato de sodio nitroglicerina es más eficaz y preferible corrección PM para el pinzamiento de la presión arterial en la aorta torácica durante la cirugía para los aneurismas aórticos tarjeta de enlace descendente. El nitroprusiato sódico se considera un fármaco de elección para la estabilización de la presión arterial en pacientes con un aneurisma dividido de la aorta torácica. En estos casos, la dosis de nitroprusiato sódico se selecciona para estabilizar la PAS a un nivel de 100-120 mm Hg. Art. Con el objetivo de prevenir una mayor disección de la aorta durante la preparación del paciente para la cirugía. Desde PM provoca un aumento en la velocidad de eyección ventricular izquierda (LVET acortamiento) y, a menudo el desarrollo de taquicardia, se utiliza a menudo en combinación con beta-bloqueantes (propranolol / v, de 0,5 mg, y aún más la presión de pulso de 1 mg cada 5 minutos sin disminuye a 60 mm Hg, esmolol, labetalol), así como también a los antagonistas del calcio (nifedipina, nimodipina).

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

A diferencia de los antagonistas del calcio y los adrenobloqueantes beta, donde la superficie de la membrana celular es el sitio de aplicación, los nitratos orgánicos actúan intracelularmente. El mecanismo de acción de todos los nitrovazodilatadores es aumentar el contenido en las células del músculo liso del óxido nítrico. El óxido nítrico tiene un potente efecto vasodilatador (factor de relajación endotelial). La corta duración de su acción (T1 / 2 es menor a 5 segundos) causa la corta duración de la acción de los nitrovazodilatadores. En la célula, el óxido nítrico activa la guanilato ciclasa, una enzima que proporciona la síntesis de cGMP. Esta enzima controla la fosforilación de varias proteínas implicadas en la regulación de la fracción de calcio intracelular libre y la contracción de la musculatura lisa.

Nitroglicerina diferencia de nitroprusiato de sodio, que es vasodilatador mixto ha venodilatatiruyuschee acción preventiva. Esta diferencia se debe al hecho de que la escisión de nitroglicerina para el componente activo, el óxido de nitrógeno, se lleva a cabo enzimáticamente. La escisión de nitroprusiato de sodio con la formación de óxido de nitrógeno se produce espontánea En algunas partes de la cama vascular, especialmente en las arterias distales y arteriolas, es una cantidad relativamente pequeña de enzima requerida para la escisión de nitroglicerina, de modo que la acción de la nitroglicerina en la cama arteriolar significativamente menos pronunciada en comparación con nitroprusiato de sodio y se muestra a la uso de grandes dosis Cuando la concentración de nitroglicerina en plasma es de alrededor de 1-2 ng / ml, provoca venodilatatsiyu, y a una concentración de 3 ng / ml - expansión tanto de la venosa y arterial cama.

Los principales efectos terapéuticos de la nitroglicerina se deben a la relajación de los músculos lisos de vasos sanguíneos predominantemente. También tiene un efecto relajante en los músculos lisos de los bronquios, el útero, la vejiga, los intestinos y los conductos biliares.

La nitroglicerina tiene una acción antianginal (antiisquémica) pronunciada, y en grandes dosis es antihipertensiva.

Se sabe que en pacientes con enfermedad arterial coronaria, cualquier aumento en el consumo de oxígeno por el miocardio (actividad física, reacción emocional) conduce inevitablemente a la hipoxia del miocardio y, por lo tanto, al desarrollo de un ataque de angina de pecho. La alteración del suministro de sangre al miocardio a su vez conduce a una disminución de su contractilidad. En este caso, como regla general, hay un aumento en la presión diastólica final del ventrículo izquierdo (CPLD) debido a un aumento en el volumen residual de sangre en la cavidad del VI al final de la sístole. Este volumen aumenta significativamente al final de la diástole debido a la afluencia de sangre entrante. Con un aumento en la CLD, la presión sobre la pared del VI aumenta, lo que altera aún más la nutrición del músculo cardíaco al comprimir las arteriolas. Y la resistencia en las arterias coronarias aumenta progresivamente desde el epicardio al endocardio. Insuficiente suministro de sangre de las capas subendocárdicas del miocardio conduce al desarrollo de la acidosis metabólica y la contractilidad reducida. Los barorreceptores a través del cuerpo trata de corregir la posición del aumento del tono del sistema nervioso simpático, lo que conduce al desarrollo de taquicardia y aumento de la contractilidad, pero sólo en las capas exteriores del miocardio, el suministro de sangre que todavía es más o menos adecuada. Esto causa una reducción desigual en las capas endocardíaca y epicárdica del miocardio, lo que además viola su contractilidad. Por lo tanto, se desarrolla un círculo vicioso peculiar.

La nitroglicerina causa la deposición de sangre en grandes vasos capacitivos, lo que reduce el retorno venoso y la precarga en el corazón. En este caso, hay una disminución más pronunciada de CTDL en comparación con la presión diastólica en la aorta. La reducción de KDDLZH reduce la compresión del tejido de la zona de infarto de los vasos coronarios subendocárdicas, que se acompaña de una reducción en el consumo de oxígeno del miocardio y mejorar la zona de miocardio subendocárdica flujo sanguíneo. Es este mecanismo el que explica su efecto antianginoso en el desarrollo de un ataque de angina de pecho.

Nitroglicerina puede aumentar el suministro de oxígeno a las áreas de isquemia miocárdica debido a la expansión de las arterias coronarias y colaterales eliminación de espasmo de la arteria coronaria. Los estudios sobre las arterias coronarias aisladas muestran que en contraste con la adenosina (un vasodilatador arterial potente) nitroglicerina en altas dosis (8-32 mg / kg) causa la relajación de los músculos lisos de las principales arterias coronarias (pero arteriolas no coronarias), la supresión de la autorregulación coronaria, como se evidencia por un aumento en el flujo sanguíneo coronario y la saturación de oxígeno de la hemoglobina en la sangre del seno coronario. Después de parar la infusión de nitroglicerina en la sangre y reducir la concentración de la reducción del nitrato en el flujo sanguíneo coronario se observa por debajo del nivel inicial y la normalización de la saturación de hemoglobina de sangre del seno coronario. Sin embargo, la disminución en el volumen intravascular en pacientes con KDDLZH normal o ligeramente elevada, la reducción excesiva de la presión arterial y CO puede reducir la presión de perfusión coronaria y agravar la isquemia de miocardio, el flujo sanguíneo miocárdico como más dependiente de la presión de perfusión.

La nitroglicerina dilata los vasos pulmonares y causa un aumento en la derivación de sangre en los pulmones con una disminución de Pa02 en un 30% del valor inicial.

La nitroglicerina dilata los vasos cerebrales e interrumpe la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. El aumento del volumen intracraneal puede causar un aumento en la presión intracraneal.

Todos los nitrovasodilatadores inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP y adrenalina y una disminución del factor plaquetario 4.

El nitroprusiato de sodio tiene un efecto directo sobre la musculatura lisa de los vasos, causando la expansión de las arterias y venas. A diferencia de la nitroglicerina, el nitroprusiato de sodio no tiene un efecto antianginoso. Reduce el suministro de oxígeno al miocardio, puede causar una disminución en el flujo sanguíneo del miocardio en las zonas de isquemia del miocardio en pacientes con CI y un aumento en el segmento ST en pacientes con infarto de miocardio.

Nitroprusiato de sodio provoca una expansión de los vasos cerebrales, cerebral autorregulación del flujo sanguíneo penalizado y aumenta la presión intracraneal y la presión del líquido cefalorraquídeo, incluso la perfusión de la médula más perturbador. Al igual que la nitroglicerina, causa la expansión de los vasos pulmonares y una derivación intrapulmonar pronunciada de la sangre con una disminución de Pa02 en un 30-40% del valor inicial. Por lo tanto, la aplicación de nitroprusiato de sodio, especialmente en pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca, para prevenir una reducción significativa en PaO2 debe aumentar el porcentaje de oxígeno en la mezcla de inspiración y aplicar presión positiva al final de la espiración (PEEP) dentro de 5-8 mm de columna de agua.

En algunos casos, la ingesta de nitratos puede asociarse con el desarrollo de la tolerancia, es decir debilitamiento y, a veces, la desaparición de sus efectos clínicos. El mecanismo de desarrollo de la tolerancia sigue sin estar claro. En gran medida, este fenómeno tiene importancia clínica con la terapia regular de nitrato. En promedio, la adicción a los nitratos es tanto más pronunciada, cuanto más larga y continua se mantiene la concentración de drogas en la sangre. En algunos pacientes, la adicción a los nitratos puede desarrollarse muy rápidamente, durante varios días o incluso horas. Por ejemplo, a menudo con la inyección IV de nitratos en unidades de cuidados intensivos, los primeros signos de debilitamiento del efecto aparecen incluso 10-12 horas después del inicio de la inyección.

La adaptación a los nitratos es un fenómeno más o menos reversible. Si la adicción se ha convertido en nitrato, luego de la retirada de la droga, la sensibilidad a ella generalmente se recupera en unos pocos días.

Se muestra que si durante un día el período libre de la acción del nitrato es de 6-8 horas, el riesgo de desarrollar adicción es relativamente pequeño. Este principio se basa en el principio de prevenir el desarrollo de la adicción a los nitratos, un método de su uso intermitente.

Farmacocinética

Al ingerir nitroglicerina se absorbe rápidamente en el tracto digestivo, la mayor parte se escinde ya en el primer paso a través del hígado y solo una cantidad muy pequeña ingresa al torrente sanguíneo sin cambios. La nitroglicerina no se une a las proteínas plasmáticas. Al igual que otros ésteres de ácido nítrico orgánico, la nitroglicerina se somete a nitrogenación bajo la acción de la nitrato reductasa de glutatión, principalmente en el hígado y los eritrocitos. Los dinitritos y mononitritos resultantes en forma de glucurónidos se excretan parcialmente del cuerpo por los riñones o se desnitrogenan adicionalmente para formar glicerol. Los dinitritos tienen una acción vasodilatadora mucho más débil que la nitroglicerina. T1 / 2 NG es solo de unos pocos minutos (2 minutos después de la introducción IV y 4.4 minutos con administración oral).

El nitroprusiato de sodio es un compuesto inestable que, para obtener un efecto clínico, debe administrarse mediante el método de infusión intravenosa constante. La molécula de nitroprusiato de sodio se descompone espontáneamente en 5 iones de cianuro (CN-) y el grupo nitroso activo (N = O). Los iones cianuro entran en tres tipos de reacciones: se unen a la metahemoglobina con la formación de cianomhemoglobina; bajo la influencia de la Rhodanasa en el hígado y los riñones, se unen al tiosulfato con la formación de tiocianato; entrar en un compuesto con citocromo oxidasa, prevenir la oxidación del tejido. El tiocianato se excreta lentamente por los riñones. En pacientes con función renal normal, su T1 / 2 es de 3 días, en pacientes con insuficiencia renal, significativamente más.

Contraindicaciones

Los medicamentos de este grupo no deben usarse en pacientes con anemia e hipovolemia severa debido a la posibilidad de desarrollar hipotensión y agravar la isquemia miocárdica.

La introducción de NIP está contraindicada en pacientes con presión intracraneal elevada, atrofia óptica. Se debe usar con precaución en pacientes de edad avanzada, así como en aquellos que sufren de hipotiroidismo, insuficiencia renal. No se recomienda administrar medicamentos a niños y mujeres embarazadas.

Tolerancia y efectos secundarios

Con el uso a largo plazo de un efecto secundario común, la nitroglicerina es la aparición de dolores de cabeza (debido a la expansión de los vasos cerebrales y al estiramiento de los tejidos sensibles que rodean las arterias meníngeas). En anestesia, esto no es significativo, ya que los medicamentos se usan en pacientes durante la anestesia.

Los efectos secundarios que ocurren con la administración a corto plazo de nitroglicerina y NNT, se deben principalmente a la vasodilatación excesiva, que conduce a la hipotensión. En caso de sobredosis o hipersensibilidad a estos medicamentos, así como hipovolemia, después de tomar nitratos, el paciente debe adoptar una posición horizontal con la pierna levantada de la cama para asegurar un retorno venoso de la sangre al corazón.

La hipotensión causada por nitroprusiato de sodio a veces se acompaña de taquicardia compensadora (un aumento en la frecuencia cardíaca es de aproximadamente 20%) y un aumento en la actividad de la renina.

Plasma. Estos efectos se observan con mayor frecuencia en condiciones de hipovolemia concomitante. El nitroprusiato sódico causa el desarrollo del síndrome de robo del flujo sanguíneo coronario.

Como nitroglicerina y nitroprusiato de sodio en operaciones en la aorta toracoabdominal puede causar el desarrollo de síndrome de robo, lesión de la médula espinal, la médula espinal reducción de la presión de perfusión por debajo de la sujeción de la aorta y su isquemia promover, aumentar la frecuencia de los trastornos neurológicos. Por lo tanto, estos medicamentos no se usan para corregir la PA durante tales operaciones. Se da preferencia a los anestésicos de inhalación (isoflurano, halotano) en combinación con antagonistas del calcio (nifedipino, nimodipino).

Un aumento en el nivel de renina y catecolaminas en plasma con nitroprusiato de sodio es la causa de un marcado aumento en la presión sanguínea después del cese de su infusión. El uso combinado de acción corta beta-bloqueantes tales como esmolol, permite corregir una taquicardia en desarrollo cuando se utiliza para reducir la dosis y reducir el riesgo de desarrollar hipertensión después del cese de la infusión de nitroprusiato de sodio.

Los efectos indeseables significativamente menos frecuentes se deben a la acumulación en la sangre de productos metabólicos de nitroprusiato de sodio: cianuros y tiocianatos. Esto puede conducir a una infusión a largo plazo de medicamentos (más de 24 horas), a su uso en grandes dosis o en pacientes con insuficiencia renal. El estado de intoxicación se manifiesta por el desarrollo de acidosis metabólica, arritmias y aumento del oxígeno en la sangre venosa (como resultado de la incapacidad de los tejidos para absorber oxígeno). El primer signo de intoxicación es la taquifilaxis (la necesidad de aumentar constantemente la dosis de medicamentos para lograr el efecto antihipertensivo necesario).

El tratamiento del envenenamiento por cianuro consiste en conducir la ventilación con oxígeno puro, en / en la administración de tiosulfato de sodio (150 mg / kg durante 15 minutos), que oxida la hemoglobina a metahemoglobina. El tiosulfato sódico y la metahemoglobina, que se unen activamente al cianuro, reducen su cantidad en la sangre, disponible para la interacción con la citocromo oxidasa. En casos de envenenamiento por cianuro, también se usa oxicobalamina, que reacciona con cianuro libre para formar cianocobalamina (vitamina B12). Oksikobalamina (0.1 g en 100 ml de una solución al 5% de glucosa) se administra iv, luego se agrega lentamente una solución de tiosulfato sódico (12.5 g en 50 ml de una solución al 5% de glucosa) a / in.

Para tratar la metahemoglobinemia, evolucionando con grandes dosis nitrovasodilatadores, usando una solución de 1% de azul de metileno (2,1 mg / kg para 5 min), la reducción de la metahemoglobina a hemoglobina.

Interacción

Nivel más profundo de anestesia, el uso previo de neurolépticos, otros antihipertensivos, AntiAd renergicheskih-PM, Ca2 + bloqueadores, benzodiazepinas puede potenciar significativamente la hipotensor y los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina y el nitroprusiato de sodio.

El nitroprusiato de sodio no interactúa directamente con los relajantes musculares, pero una disminución en el flujo sanguíneo muscular en la hipotensión arterial causada por él, ralentiza indirectamente el desarrollo del SML y aumenta su duración. El inhibidor de la fosfodiesterasa eufillin promueve un aumento en la concentración de cGMP, potenciando así el efecto hipotensor del nitroprusiato de sodio.

Advertencias

El uso de nitroglicerina causa una disminución en la RaO2 en promedio en un 17% del valor inicial. Por lo tanto, en pacientes con oxigenación alterada de los pulmones, insuficiencia cardíaca, para evitar una disminución significativa de Pa02, es necesario aumentar el porcentaje de oxígeno en la mezcla inhalada y aplicar PEEP dentro de 5-8 mm de la columna de agua. Se debe tener precaución con la nitroglicerina en pacientes con presunta violación de la contractilidad miocárdica, pacientes con presión arterial baja, infarto de miocardio, shock cardiogénico, hipovolemia, etc.

La infusión de medicamentos debe realizarse bajo control directo (invasivo) de la presión arterial debido a la posibilidad de una caída brusca de la presión arterial. En el caso de una caída brusca de la presión arterial en un anestesiólogo a mano debe ser vazopressory.

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