Zelboraf

El medicamento Zelboraf es una molécula pequeña para uso interno y, además, es un inhibidor de la quinasa.

Indicaciones Zelboraf

El medicamento está indicado para el tratamiento de formas metastásicas o inoperables de melanoma, en cuyo caso debe encontrarse una mutación BRAF V600 en sus células.

Forma de liberación

Disponible en comprimidos de 240 mg. Un blíster contiene 8 comprimidos. El envase contiene 7 blísteres.

Farmacodinámica

El vemurafenib es un inhibidor de moléculas pequeñas de uso interno. Inhibe la forma activa de la enzima BRAF quinasa. Diversas mutaciones en el gen BRAF provocan la activación constitutiva de la proteína BRAF, lo que puede provocar una señalización excesiva, acompañada de proliferación celular en ausencia de los estímulos típicos que inducen el crecimiento. Como potente inhibidor selectivo del oncogén BRAF, el vemurafenib ralentiza la señalización a lo largo de la vía asociada a MAPK. Entre las sustancias BRAF originales, la metiletilcetona se considera la más estudiada.

La fosforilación de esta sustancia bajo la influencia de BRAF crea una forma activa de pMEK, que fosforila una quinasa extracelular controlada por comando de tipo ERK. La pERK resultante pasa al núcleo, incluyendo excitadores transcripcionales que estimulan la proliferación celular y su supervivencia. Estudios preclínicos in vitro han demostrado que vemurafenib es un potente inhibidor de la fosforilación y la activación de las formas de MEK junto con ERK. Esto permite que el fármaco ralentice la proliferación de células tumorales que expresan proteínas debido a una mutación BRAF V600.

Farmacocinética

La farmacocinética de vemurafenib se determinó mediante un análisis no compartimental: se estudiaron las fases I y III de acción (20 pacientes que tomaron el fármaco a una dosis de 960 mg dos veces al día durante 15 días y 204 pacientes que lo tomaron durante 22 días y alcanzaron el estado estacionario durante este período). La concentración máxima media y el AUCo-hh fueron de 60 μg/ml y 600 μg h/ml, respectivamente.

Cuando se toma vemurafenib en dosis de 960 mg dos veces al día (2 comprimidos de 240 mg), la concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente a las 4 horas. Con el uso repetido del fármaco a esta dosis, se produce una acumulación de la sustancia, caracterizada por una significativa variabilidad individual. Las pruebas de fase II mostraron que la concentración media 4 horas después de la administración del fármaco aumentó de 3,6 μg/ml (día 1) a 49 μg/ml (día 15). Por lo tanto, el rango fue de 5,4 a 118 μg/ml.

Los alimentos con alto contenido de grasa aumentan la biodisponibilidad relativa de una dosis única de la sustancia (960 mg). La diferencia entre la concentración máxima y los valores de AUC con el estómago lleno y vacío fue de 2,6 y 4,7, respectivamente. El indicador de concentración máxima aumentó de 4 a 8 horas cuando se tomó una dosis única del fármaco con alimentos.

En estado estacionario (que se alcanza el día 15 en aproximadamente el 80 % de los pacientes), las concentraciones plasmáticas medias de vemurafenib se mantienen estables (niveles de dosificación prematutinos y post mortem de 2 a 4 horas), como lo indica una razón media de 1,13. También se observó una considerable variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas del fármaco en estado estacionario, independientemente de la reducción de la dosis.

La tasa de absorción después de la administración del fármaco en pacientes con melanoma metastásico es de 0,19 h'1 (con una variabilidad individual igual al 101%).

El volumen de distribución del principio activo en pacientes con melanoma metastásico es de 91 l (variabilidad individual del 64,8%). El fármaco se une bien a las proteínas plasmáticas in vitro (el índice es superior al 99%).

El 95 % (en promedio) de la dosis del fármaco se excreta en 18 días. Aproximadamente el 94 % se excreta en las heces y menos del 1 % en la orina. Dado que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo del principio activo in vitro, también se observan productos de degradación por conjugación (glucuronidación con glicosilación) en los pacientes. Sin embargo, el fármaco permanece prácticamente inalterado en el plasma sanguíneo (95 %). Aunque los procesos metabólicos no contribuyen a la formación de la cantidad necesaria de productos de degradación en el plasma, no se puede descartar la importancia del metabolismo para el proceso de excreción.

La tasa de depuración de vemurafenib en personas con melanoma metastásico es de 29,3 l/día (la variabilidad interindividual es del 31,9 %). La vida media interindividual de vemurafenib es de 56,9 h (rango 5-95 %: 29,8-119,5 h).

Dosificación y administración

Se recomienda tomar 960 mg (4 comprimidos de 240 mg cada uno) 2 veces al día, por lo que la dosis diaria es de 1920 mg. El medicamento debe tomarse por la mañana y por la noche, con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre dosis. Cada dosis puede tomarse con el estómago vacío o con alimentos. El comprimido debe tragarse entero, sin triturarlo ni masticarlo. Se recomienda tomarlo con agua.

El uso de Zelboraf debe continuar hasta que aparezcan síntomas de progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables del medicamento.

Si olvida una dosis, puede tomarla un poco más tarde para mantener la pauta (2 veces al día), pero el intervalo entre la dosis olvidada y la nueva debe ser de al menos 4 horas. No puede tomar dos dosis a la vez. Tampoco se recomienda reducir la dosis del medicamento a menos de 480 mg 2 veces al día.

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Uso Zelboraf durante el embarazo

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción del fármaco, podría producirse daño embrionario. Sin embargo, el fármaco no se ha probado en mujeres embarazadas. No se observaron signos de teratogenicidad de Zelboraf durante los ensayos preclínicos en ratas.

Por lo tanto, se recomienda tomar Zelboraf solo cuando los riesgos para el feto sean menores que los beneficios para la mujer. Tanto hombres como mujeres en edad reproductiva deben usar un método anticonceptivo fiable durante todo el tratamiento, así como durante al menos seis meses después de su finalización.

Contraindicaciones

Entre las principales contraindicaciones:

• intolerancia individual al vemurafenib, así como a otros elementos del medicamento en la anamnesis;
• insuficiencia hepática o renal grave;
• falta de un equilibrio adecuado entre agua y electrolitos (incluido el magnesio), que no se puede corregir;
• SUIQT;
• antes de comenzar a tomar el medicamento, el intervalo QT corregido es >500 ms;
• uso de medicamentos que provocan prolongación del intervalo QT;
• período de lactancia;
• niños y adolescentes menores de 18 años (no se ha confirmado la seguridad y eficacia del medicamento).

Efectos secundarios Zelboraf

Los efectos secundarios más comunes son: fatiga intensa, erupciones cutáneas, artralgia, fotosensibilidad, diarrea, calvicie, náuseas y picazón en la piel con papilomas. Se observaron casos frecuentes de carcinoma de células escamosas, que generalmente se extirpó quirúrgicamente.

Tumores (benignos o malignos o de tipo no especificado), incluidos pólipos con quistes: lo más frecuente es que se trate de la forma seborreica de queratosis; también suelen aparecer melanomas neoformados de tipo primario y basalioma; ocasionalmente se observa carcinoma de células escamosas, que no se localiza en la piel.

Metabolismo: Los más comunes son pérdida de peso y pérdida de apetito.

Nerses: Principalmente problemas gustativos, dolores de cabeza y polineuropatía; también son frecuentes los mareos y la parálisis de Bell.

Órganos visuales: principalmente uveítis; ocasionalmente – oclusión de la vena retiniana.

Sistema vascular: ocasionalmente se observa vasculitis.

Sistema respiratorio: a menudo se observa tos.

Órganos digestivos: los vómitos o el estreñimiento son síntomas muy comunes.

Tejidos subcutáneos y cutáneos: se observan principalmente erupciones papulares y maculopapulares, queratosis actínica, piel seca, hiperqueratosis, quemaduras solares, eritema, síndrome palmoplantar; también son manifestaciones bastante comunes la foliculitis, la queratosis pilar y la paniculitis (incluido el eritema nodoso); en algunos casos, el síndrome de Lyell y el eritema exudativo maligno.

Sistema musculoesquelético: los dolores más frecuentemente observados son en las extremidades, articulaciones, músculos, espalda y además dolores musculoesqueléticos y artritis.

Alergia: Pueden presentarse reacciones de intolerancia como eritema, shock anafiláctico, erupción cutánea generalizada y disminución de la presión arterial. Si se produce una reacción de intolerancia grave, se debe suspender el uso de Zelboraf.

Otros: Las manifestaciones frecuentes incluyen fiebre, edema periférico y trastorno asténico.

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Sobredosis

Los signos de sobredosis incluyen picazón y erupciones en la piel, así como aumento de la fatiga.

En este caso, es necesario suspender el medicamento y, en su lugar, iniciar un tratamiento de soporte. Si se presentan efectos secundarios, se realiza el tratamiento sintomático adecuado. Cabe destacar que no existe un antídoto específico para este medicamento.

Interacciones con otras drogas

Con base en pruebas de interacción fármaco-fármaco in vivo en pacientes con melanoma metastásico, se descubrió que vemurafenib era un inhibidor moderado del CYP1A2 y un inductor del CYP3A4.

Como resultado de la combinación del componente activo de Zelboraf con fármacos con intervalos de tratamiento cortos y que se metabolizan con CYP1A2 y CYP3A4, sus niveles de concentración pueden variar, por lo que no se recomienda su combinación. Si esto no es posible, es necesario prever una reducción de la dosis del fármaco sustrato de CYP1A2.

La combinación con vemurafenib aumenta el AUC de la cafeína (sustrato del CYP1A2) 2,6 veces, mientras que el AUC del midazolam (sustrato del CYP3A4) disminuye un 39 % con esta combinación. Al combinarse con dextrometorfano (sustrato del CYP2D6) y su producto de degradación (dextrofano), su AUC aumentó como resultado de un efecto de aproximadamente el 47 % sobre la farmacocinética del dextrometorfano. Cabe destacar que no puede ser mediado por la inhibición del CYP2D6.

Como resultado de la administración combinada con vemurafenib, es posible un aumento del AUC de S-warfarina (sustrato del CYP2C9) en un 18%, por lo que es necesario combinarlo con warfarina con precaución, monitorizando adicionalmente los valores de INR.

Los datos in vitro indican que vemurafenib es un sustrato del CYP3A4 y su concentración puede verse alterada al administrarse conjuntamente con inductores o inhibidores potentes del CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol con itraconazol, claritromicina, iephazadona y atazanavir, saquinavir, ritonavir, nelifnavir e indinavir, y telitromicina y voriconazol) y los inductores del CYP3A4 (como fenitoína con carbamazepina, rifabutina con rifampicina y rifapentina con fenobarbital) deben administrarse conjuntamente con precaución.

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Condiciones de almacenaje

El medicamento debe conservarse en un lugar protegido de la luz solar, fuera del alcance de los niños y de la humedad. La temperatura no debe superar los 30 °C.

Duracion

Zelboraf está aprobado para su uso durante 2 años a partir de la fecha de fabricación del medicamento.