Zelboraf

El medicamento Zelboraf es una molécula pequeña de uso interno y, además, es un inhibidor de la quinasa.

Indicaciones Zelboraf

El medicamento está indicado para la eliminación de formas metastásicas o inoperables de melanoma, mientras que una mutación del tipo BRAF V600 se debe encontrar en sus células.

Forma de liberación

Se produce en tabletas con un volumen de 240 mg. Una ampolla contiene 8 tabletas. El paquete contiene 7 de estas ampollas.

Farmacodinámica

Vemurafenib es un inhibidor de bajo peso molecular de uso interno. Suprime la forma activa de la enzima BRAF-quinasas. Que ocurren en el mutaciones del gen BRAF provocan diferente activación constitutiva de la actividad de la proteína tipo BRAF, lo que resulta en un crecimiento excesivo de señalización junto con la multiplicación de las células puede ocurrir a pesar de que no hay patógenos comunes que provocan el crecimiento. Siendo un potente inhibidor selectivo del oncogen del tipo BRAF, la sustancia vemurafenib ralentiza la señalización a lo largo de la vía conectada a la MAPK. Entre los materiales de partida BRAF, la más estudiada es la metiletilcetona.

La fosforilación de esta sustancia bajo la influencia de BRAF crea una forma activa de pMEC, y además fosforila el tipo de quinasa ERK inducida por quinasas extracelulares. El pERK formado como resultado de este proceso pasa al núcleo, incluidos los patógenos transcripcionales que estimulan la reproducción celular y su supervivencia. Las pruebas preclínicas in vitro demostraron que la sustancia de vemurafenib es un potente inhibidor de la fosforilación, así como la activación de las formas MEK junto con ERK. Esto permite que el medicamento disminuya la multiplicación de células tumorales, que, debido a la mutación BRAF V600, expresan proteínas.

Farmacocinética

Sustancia Farmacocinética vemurafenib determina usando análisis nekompartmentnogo - se investigó I y fase III de acción (20 pacientes que utilizaron el medicamento a una dosis de 960 mg dos veces al día durante 15 días, y 204 pacientes que toman medicación 22 días, y alcanza el equilibrio ... Estado para este período). La concentración máxima media y AUCo-hh son 60 μg / ml, respectivamente, y 600 μg / ml, respectivamente.

Cuando vemurafenib se usa a una dosis de 960 mg 2 r / día. (2 tabletas con un volumen de 240 mg) la concentración máxima en el plasma sanguíneo alcanza aproximadamente 4 horas. En caso de uso múltiple del fármaco en esta dosificación, hay acumulación de una sustancia caracterizada por una notable variabilidad individual. La prueba de fase II mostró que la concentración promedio después de 4 horas después del uso de drogas aumentó de 3,6 μg / ml (1 día) a 49 μg / ml (día 15). Por lo tanto, el rango fue de 5.4-118 μg / ml.

Los alimentos que contienen una gran cantidad de grasa aumentan la biodisponibilidad relativa de una dosis única de la sustancia (960 mg). La diferencia entre la concentración máxima y el AUC para el estómago lleno y el ayuno fue de 2.6 y 4.7, respectivamente. La concentración máxima se aumentó de 4 a 8 horas, cuando se consumió una sola dosis de medicamento con alimentos.

En el estado de equilibrio (que se produce en el día 15 aproximadamente el 80% de los pacientes) vemurafenib mediana del nivel en el plasma sanguíneo se mantiene estable (el nivel de concentración de usar la dosificación por la mañana y después de 2-4 h) - se observa en relación a la media, la tasa de los cuales - 1.13. También se observó una notable variabilidad individual con respecto al contenido de fármaco en el plasma sanguíneo en un estado de equilibrio, independientemente de la reducción de la dosis.

La tasa de absorción después del uso de drogas en pacientes con una forma metastásica de melanoma es de 0,19 h-1 (la variación individual es del 101%).

El volumen de distribución de la sustancia activa en pacientes con una forma metastásica de melanoma es de 91 litros (la variabilidad individual es del 64,8%). El fármaco se une bien a las proteínas plasmáticas in vitro (más del 99%).

La dosis del 95% (promedio) del medicamento se excreta del cuerpo por 18 días. Alrededor del 94% se excreta junto con las heces, e incluso menos del 1% del fármaco se excreta en la orina. Debido a que CYP3A4 es la principal enzima responsable del proceso de intercambio de sustancias activas in vitro, los productos de degradación de la conjugación (glucuronidación junto con glicosilación) también se observan en los pacientes. Sin embargo, en el plasma sanguíneo el fármaco permanece prácticamente sin cambios (95%). Aunque los procesos metabólicos no contribuyen a la formación de la cantidad requerida de productos de degradación en el plasma, no se puede excluir la importancia del metabolismo para el proceso de excreción.

El coeficiente de purificación de vemurafenib en personas con una forma metastásica de melanoma es de 29,3 l / día. (la variabilidad individual es 31.9%). Los índices de las vidas medias individuales de vemurafenib son 56.9 horas (la diferencia entre 5-95% es 29.8-119.5 h).

Dosificación y administración

Se recomienda el uso de 960 mg (4 tabletas con un volumen de 240 mg) 2 r / día, por lo que la dosis diaria es de 1920 mg. El uso de la droga se requiere por las mañanas y por la noche; el intervalo entre dosis debe ser de aproximadamente 12 horas. Cada dosis se puede usar con el estómago vacío o con alimentos. Trague la tableta por completo, sin triturarla ni masticarla. Lavar con agua

El uso de Zelboraf debe continuarse hasta que aparezcan los síntomas de progresión de la enfermedad o un efecto tóxico inaceptable del medicamento.

Si omite la siguiente dosis, puede tomar esta dosis un poco más tarde para mantener el régimen (2 r./día), pero la brecha entre la dosis olvidada y la nueva debe ser de al menos 4 horas. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Además, no se recomienda reducir la dosis del medicamento a menos de 480 mg 2 r / día.

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Uso Zelboraf durante el embarazo

Si se tiene en cuenta el mecanismo de acción de las drogas, se puede dañar el embrión. Pero no hubo pruebas para mujeres embarazadas. En el proceso de pruebas preclínicas en ratas, los signos de teratogenicidad de Zelboraf no se encontraron.

Por lo tanto, se recomienda tomar Zelboraf solo cuando, por su uso, los riesgos para el feto sean menores que los beneficios para la mujer. Los hombres y las mujeres en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos confiables durante todo el curso de tratamiento, así como al menos seis meses después de su finalización.

Contraindicaciones

Entre las principales contraindicaciones:

• intolerancia individual a vemurafenib, así como otros elementos de medicamentos en la anamnesis;
• forma grave de insuficiencia hepática o renal;
• falta del intercambio correcto de agua y electrolito (incluido el magnesio), que no se puede corregir;
• SuiqT;
• antes del inicio del uso de drogas, el intervalo QT es> 500 ms;
• el uso de drogas, que provocan el alargamiento de los valores del intervalo QT;
• período de lactancia;
• niños con adolescentes menores de 18 años (la seguridad y eficacia del medicamento no ha sido confirmada).

Efectos secundarios Zelboraf

La mayoría de los efectos secundarios ocurren: fatiga severa, erupciones en la piel, artralgias, así como fotosensibilización, diarrea, calvicie, náuseas, picazón en la piel con papilomas. A menudo había casos de carcinoma de células escamosas, que generalmente se eliminaba mediante cirugía.

Tumores (tipo benigno o maligno o no especificado), incluidos los pólipos con quistes: con mayor frecuencia es la forma seborreica de la queratosis; a menudo se desarrollan nuevos melanomas de tipo primario y células basales; El carcinoma de células escamosas ocurre ocasionalmente, no en la piel.

Metabolismo: con mayor frecuencia, pérdida de peso y apetito.

Los órganos de la Asamblea Nacional: básicamente - problemas con la percepción del gusto, dolores de cabeza y polineuropatía; también mareos y parálisis de Bell son comunes.

Órganos visuales: principalmente uveítis; Ocasionalmente - bloqueo de venas retinianas.

Sistema vascular: vasculitis ocasionalmente observada.

Sistema respiratorio: a menudo se observa tos.

Órganos de digestión: los síntomas muy frecuentes son vómitos o estreñimiento.

El tejido subcutáneo y la piel: principalmente observado y papular erupción Makulo-papular, forma actínica queratosis, piel seca, hiperqueratosis, quemaduras de sol, eritema, síndrome mano-pie; también son manifestaciones bastante frecuentes la foliculitis, la queratosis pilar y, además de la paniculitis (incluida la eritema nudosa); en algunos casos, el síndrome de Lyell y el eritema exudativo maligno.

Sistema musculoesquelético: la mayoría de las veces hay sensaciones dolorosas en las extremidades, las articulaciones, los músculos, la espalda y, además, el dolor musculoesquelético y la artritis.

Alergia: pueden observarse reacciones de intolerancia como eritema, shock anafiláctico, erupción generalizada, disminución de la presión arterial. Si hay una reacción severa de intolerancia, Zerboraf debe suspenderse.

Otro: las manifestaciones frecuentes son fiebre, hinchazón periférica, así como trastorno asténico.

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Sobredosis

Los signos de una sobredosis son picazón y erupciones en la piel, así como un aumento de la fatiga.

En tal caso, es necesario cancelar el uso del medicamento y, en cambio, brindar un tratamiento de apoyo. En caso de efectos secundarios, se realiza una terapia sintomática adecuada. Debe tenerse en cuenta que no existe un antídoto específico para este medicamento.

Interacciones con otras drogas

De acuerdo con el ensayo in vivo para interactuar con otros fármacos (en pacientes con melanoma metastásico), reveló que vemurafenib - inhibidor CYP1A2 un moderado categorías que actúan, así como inductores de la categoría CYP3A4.

Como resultado de la combinación del componente activo de Zelboraf con agentes que tienen un breve intervalo de curación y se metabolizan con CYP1A2, así como con CYP3A4, su concentración puede variar, por lo que no se recomienda combinarlos. Si esto no es posible, se debe proporcionar con anticipación una reducción en la dosificación de la preparación, que es el sustrato de CYP1A2.

Combinación con vemurafenib plantea 2,6 veces indicador cafeína AUC (este sustrato CYP1A2 tipo), pero AUC midazolam (este sustrato CYP3A4 tipo) con un compuesto tal por el contrario se reduce en un 39 por ciento. Cuando se combina con dextrometorfano (CYP2D6 este tipo de sustrato), así como su producto de degradación (dextrorfano), su AUC se incrementó en aproximadamente un efecto 47% en la farmacocinética del dextrometorfano. Cabe señalar que no es capaz de ser mediado por la supresión de CYP2D6.

Como resultado, combinado con el vemurafenib recepción puede aumentar AUC S-warfarina (este sustrato CYP2C9 tipo) en un 18%, sin embargo, se debe combinar con la warfarina, el seguimiento de más indicadores INR.

La información obtenida de acuerdo con un estudio in vitro, reveló que vemurafenib - un tipo de sustrato CYP3A4, de modo que en combinación con inductores o inhibidores del CYP3A4 fuerte puede cambiar el tipo de concentración. Los inhibidores potentes de tipo CYP3A4 (tales como ketoconazol con itraconazol, y claritromicina, iefazadon y atazanavir y adición saquinavir, ritonavir, nelifnavir y Indinavir, y con ellos, telitromicina y voriconazol), así como inductores de tipo CYP3A4 (tales como fenitoína carbamazepina, rifampicina, rifabutina y rifapentina con fenobarbital) debe tener cuidado de usar simultáneamente con vemurafenib.

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Condiciones de almacenaje

Mantenga el medicamento en un lugar que esté cerrado a la luz del sol, para acceder a los niños, así como a la humedad. Condiciones de temperatura - no más de 30 ° С.

Duracion

Zelboraf puede usarse durante 2 años a partir de la fecha de fabricación del medicamento.