Alveolitis fibrosante idiopática - Causas y patogenia

Causas de la alveolitis fibrosante idiopática

Las causas de la alveolitis fibrosante idiopática no se han establecido definitivamente. Los siguientes posibles factores etiológicos se encuentran actualmente en debate:

• Infección viral: los llamados virus latentes o "lentos", principalmente el virus de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. También se postula la posible participación de los adenovirus y del virus de Epstein-Barr (Egan, 1995). Existe una perspectiva sobre el doble papel de los virus en el desarrollo de la alveolitis fibrosante idiopática: los virus son los principales desencadenantes del daño tisular pulmonar y, además, la replicación viral ocurre en el tejido ya dañado, lo que contribuye naturalmente a la progresión de la enfermedad. También se ha establecido que los virus interactúan con genes que regulan el crecimiento celular y, por lo tanto, estimulan la producción de colágeno y la fibroformación. Los virus también pueden intensificar la inflamación crónica existente.
• Factores ambientales y profesionales: existe evidencia de una conexión entre la alveolitis fibrosante idiopática y el contacto profesional prolongado con polvo de metal y madera, latón, plomo, acero y algunos tipos de polvo inorgánico como amianto y silicato. No se descarta la influencia etiológica de factores etiológicos agresivos. Sin embargo, cabe destacar que los factores profesionales mencionados anteriormente causan neumoconiosis y, en relación con la alveolitis fibrosante idiopática, probablemente puedan considerarse factores desencadenantes.
• Predisposición genética: la presencia de formas familiares de la enfermedad confirma la influencia de este factor. Se asume que la predisposición genética a la alveolitis fibrosante idiopática se basa en el polimorfismo hereditario de genes que codifican proteínas implicadas en el procesamiento y la presentación de antígenos a los linfocitos T. En los últimos años, se ha atribuido un papel importante en el desarrollo de la alveolitis fibrosante idiopática a un defecto genético: la deficiencia de α1-antitripsina (que contribuye a la destrucción de los tabiques interalveolares, el tejido intersticial y el desarrollo de enfisema pulmonar) y a una disminución de la función supresora de los linfocitos T (que favorece el desarrollo de reacciones autoinmunes).

Patogenia de la alveolitis fibrosante idiopática

Los principales procesos patológicos que ocurren en la alveolitis fibrosante idiopática son la inflamación difusa del tejido intersticial de los pulmones y el posterior desarrollo de un proceso fibrótico intenso y generalizado.

El tejido intersticial pulmonar es la matriz de tejido conectivo de la pared alveolar, compuesta principalmente por colágeno tipo I y rodeada por membranas basales epiteliales y endoteliales. Las paredes alveolares son comunes a dos alvéolos adyacentes; el epitelio alveolar recubre la pared a ambos lados. Entre las dos láminas de revestimiento epitelial se encuentra el intersticio, que contiene haces de fibras colágenas, reticulares y elásticas, así como células: histiocitos, linfocitos, neutrófilos, fibroblastos y una red de capilares sanguíneos. El epitelio alveolar y el endotelio capilar se encuentran sobre la membrana basal.

Actualmente se conocen los siguientes factores patogénicos principales de la alveolitis fibrosante idiopática.

Desarrollo de procesos autoinmunes persistentes en el intersticio pulmonar

Bajo la influencia de un factor etiológico desconocido, se expresan antígenos en las membranas celulares de los alvéolos y el tejido intersticial pulmonar. Los siguientes pueden actuar como autoantígenos:

• Proteína del tejido pulmonar con un peso de 70-90 kDa. Se localiza en las células epiteliales de los alvéolos, en particular en los alveolocitos de tipo 2.
• colágeno nativo.

Se producen anticuerpos contra autoantígenos. En el 80 % de los pacientes con alveolitis fibrosante idiopática, se detectan en sangre autoanticuerpos contra proteínas del tejido pulmonar y colágeno de tipo I, II, III y IV. Posteriormente, se forman inmunocomplejos en los pulmones (autoantígenos + autoanticuerpos), y se desarrolla un proceso inmunitario-inflamatorio en el intersticio pulmonar, que adquiere una evolución persistente.

Proliferación y activación de los macrófagos alveolares

Actualmente, el macrófago alveolar se considera la célula inflamatoria central. Los macrófagos alveolares se activan mediante inmunocomplejos y desempeñan la siguiente función en el desarrollo de la alveolitis fibrosante idiopática:

• participar activamente en el desarrollo del proceso inflamatorio en el tejido intersticial de los pulmones, produciendo interleucina-1 y quimioatrayentes para los leucocitos neutrófilos, provocando su acumulación y aumento de actividad, y también liberando leucotrieno B4, que tiene un pronunciado efecto proinflamatorio;
• Promueven el crecimiento y la proliferación de fibroblastos y otras células mesenquimales, así como el desarrollo de fibrosis en el tejido intersticial pulmonar. Los macrófagos alveolares secretan factores de crecimiento (plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento transformante), así como fibronectina. Bajo la influencia de estos factores, se activan y proliferan los fibroblastos, y la fibronectina ejerce un efecto quimiotáctico sobre ellos. Los fibroblastos activados sintetizan intensamente colágeno de la matriz, elastina, un inhibidor de las enzimas proteolíticas, lo que provoca el desarrollo de fibrosis.
• liberan radicales de oxígeno que tienen un efecto dañino sobre el parénquima pulmonar.

Activación y proliferación de neutrófilos, eosinófilos y mastocitos.

Además de la activación de los macrófagos alveolares, hay activación y proliferación de otras células que juegan un papel importante en la patogénesis de la IFA:

• Activación de los leucocitos neutrófilos: los neutrófilos se acumulan en los tabiques alveolares, directamente en los alvéolos, y se consideran las principales células efectoras en la alveolitis fibrosante idiopática. Los neutrófilos liberan diversos factores dañinos: proteasas (colagenasa, elastasa) y radicales de oxígeno.
• activación de los eosinófilos, acompañada de la liberación de una serie de sustancias que tienen un efecto proinflamatorio y dañino (leucotrienos, proteasas, radicales de oxígeno, proteína catiónica de eosinófilos, proteína básica grande, etc.);
• acumulación y activación de mastocitos: en áreas de fibrosis, el número de mastocitos aumenta considerablemente, lo que indica su papel en la formación de la fibrosis; además, los mastocitos se degranulan y liberan una serie de mediadores inflamatorios: leucotrienos, histamina, prostaglandinas proinflamatorias, etc.

Daño a las células epiteliales alveolares

El trabajo de Adamson et al. (1991) estableció que el daño a las células epiteliales alveolares promueve el desarrollo de tejido conectivo subyacente y fibrosis intersticial. Esto se debe a que, junto con el daño a los alveolocitos, se producen procesos de regeneración, y las células epiteliales en regeneración, principalmente alveolocitos tipo 2, producen factores fibrosogénicos: factor de transformación y factor de necrosis tumoral.

El papel de los linfocitos en el desarrollo y progresión de la enfermedad.

Los linfocitos participan en la patogénesis de la siguiente manera:

• Se produce un desequilibrio en la proporción de linfocitos T cooperadores y linfocitos T supresores, con una marcada disminución de la actividad de estos últimos. Como resultado, se activan los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B, creando así condiciones favorables para la producción de autoanticuerpos y el desarrollo de reacciones autoinmunes.
• Los linfocitos T citotóxicos se activan significativamente; se forman a partir de células precursoras T en reposo bajo la influencia de la interleucina-2 producida por los linfocitos T cooperadores y el factor de diferenciación de linfocitos T. Los linfocitos T citotóxicos activados interactúan directamente con los autoantígenos en el tejido intersticial, favorecen el proceso inflamatorio y estimulan el desarrollo de fibrosis. El interferón gamma producido por los linfocitos T también activa los macrófagos, cuyo papel en el desarrollo de la prueba ELISA se describió anteriormente.
• El papel de los linfocitos en el desarrollo de la fibrosis pulmonar aumenta. Normalmente, secretan un factor inhibidor de la migración, que inhibe la síntesis de colágeno entre un 30 y un 40 %. Mediante ELISA, la producción de este factor se reduce significativamente o se detiene por completo. Además, los linfocitos producen una gran cantidad de linfocinas, que promueven la proliferación de fibroblastos y activan la capacidad de los macrófagos alveolares para sintetizar colágeno.

Alteraciones del sistema "actividad proteolítica - antiproteólisis"

La alta actividad de las enzimas proteolíticas es característica de la alveolitis fibrosante idiopática. Los neutrófilos son la principal fuente de proteasas: secretan colagenasa, que degrada el colágeno, y elastasa. Las células que participan en el proceso de fibrosis (macrófagos alveolares, monocitos, fibroblastos y eosinófilos) también poseen actividad colagenolítica. La degradación intensiva del colágeno, principalmente bajo la influencia de la colagenasa de los neutrófilos, estimula una mayor resíntesis de colágeno patológico en el tejido intersticial pulmonar. El sistema antiproteolítico es incapaz de inactivar niveles elevados de proteasas, especialmente de colagenasa, dado que el efecto inhibidor de la α1-antitripsina se dirige principalmente a la elastasa y, en mucha menor medida, a la colagenasa.

Como resultado del desequilibrio en el sistema proteasa-antiproteasa, se crean las condiciones para la descomposición del colágeno y, en mayor medida, para el desarrollo de fibrosis en el tejido intersticial de los pulmones.

Activación de la peroxidación lipídica

La activación de la peroxidación lipídica (LPO) es muy característica de la alveolitis fibrosante idiopática. Como resultado de una LPO intensa, se forman radicales libres de oxígeno y peróxidos, que tienen un efecto perjudicial sobre el tejido pulmonar, aumentan la permeabilidad de las membranas lisosomales y promueven la liberación de enzimas proteolíticas, estimulando así el desarrollo de fibrosis. Junto con la activación de la LPO, la actividad del sistema antioxidante que la inhibe se reduce significativamente.

Como resultado de la acción de los factores patogénicos mencionados anteriormente, se desarrolla daño e inflamación de las células epiteliales y endoteliales del parénquima pulmonar, seguido de la proliferación de fibroblastos y el desarrollo de fibrosis.

Patomorfología

La clasificación moderna de Katzenstein (1994, 1998) distingue 4 formas morfológicas:

1. La neumonía intersticial común es la forma más común (90% de los casos de alveolitis fibrosante idiopática). En las primeras etapas del proceso patológico, el cuadro morfológico se caracteriza por edema, infiltración pronunciada de las paredes alveolares por linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos, y la aparición de cúmulos de fibroblastos que sintetizan colágeno. En etapas posteriores de la enfermedad, se encuentran detritos proteicos, mucina, macrófagos y cristales de colesterol en el interior de los alvéolos dañados. Se forman campos de aire quísticamente dilatados, revestidos de epitelio alveolar cuboide. Los alveolocitos de tipo 1 son reemplazados por alveolocitos de tipo 2. El parénquima pulmonar normal es reemplazado por tejido conectivo grueso. El examen macroscópico revela compactación, arrugamiento del tejido pulmonar y una imagen de "pulmón en panal".
2. Neumonía intersticial descamativa: la frecuencia de esta forma es del 5% entre todas las formas de alveolitis fibrosante idiopática. El principal signo patomorfológico de esta forma es la presencia de un gran número de macrófagos alveolares en la cavidad alveolar. Los alvéolos están revestidos por alveolocitos hiperplásicos de tipo 2. Los tabiques interalveolares están infiltrados por linfocitos, eosinófilos y fibroblastos, pero la fibrosis se manifiesta con menor intensidad en comparación con otras formas de alveolitis fibrosante idiopática. La neumonía intersticial descamativa se caracteriza por una buena respuesta al tratamiento con glucocorticoides y una tasa de mortalidad no superior al 25%.
3. Neumonía intersticial aguda: esta forma fue descrita por primera vez por Hamman y Rich en 1935 y es la que estos investigadores suelen denominar (síndrome de Hamman-Rich). Sus cambios morfológicos son, en cierta medida, similares a los de la forma intersticial habitual (inflamación y edema pronunciados del intersticio pulmonar, daño difuso a los alvéolos, proliferación de alveolocitos tipo 2 y desarrollo de fibrosis intersticial). Sin embargo, la enfermedad se caracteriza por una evolución fulminante grave, un pronóstico muy desfavorable y una mortalidad que alcanza el 90 %.
4. Neumonía/fibrosis intersticial inespecífica: descrita por Katzenstein y Fiorell en 1994, representa el 5% de todas las formas de alveolitis fibrosante idiopática. Esta forma se caracteriza por la homogeneidad del cuadro morfológico; la intensidad de la inflamación y la fibrosis en el intersticio pulmonar se expresan de forma bastante uniforme, es decir, se encuentran en la misma etapa de desarrollo, a diferencia, por ejemplo, de la forma más común de alveolitis fibrosante idiopática, la neumonía intersticial común, en la que la inflamación predomina en las etapas iniciales y la fibrosis intensa en las etapas posteriores. Probablemente, debido a estas características morfológicas, la neumonía intersticial inespecífica se caracteriza por un curso subagudo; en el 80% de los pacientes se observa estabilización o incluso regresión del proceso patológico, con una tasa de mortalidad del 11-17%.

Resumiendo el cuadro morfológico de la alveolitis fibrosante idiopática, según lo sugerido por MM Ilkovich y LN Novikova (1998), los cambios en el parénquima pulmonar en esta enfermedad pueden presentarse en tres etapas (fases) interrelacionadas: edema intersticial (en menor medida, alveolar), inflamación intersticial (alveolitis) y fibrosis intersticial, donde la alveolitis desempeña un papel central. Los cambios patomorfológicos más pronunciados se detectan en las partes periféricas (subpleurales) de los pulmones.

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