Alveolitis fibrosante idiopática: causas y patogenia

Causas de alveolitis fibrosante idiopática

Las causas de la alveolitis fibrosante idiopática no se han establecido completamente. Los siguientes posibles factores etiológicos se están discutiendo actualmente:

• infección por virus: los llamados virus latentes, "lentos", principalmente el virus de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. También se asume el posible papel de los adenovirus, el virus de Epstein-Barr (Egan, 1995). Hay un punto de vista sobre el doble papel de los virus en el desarrollo de la alveolitis fibrosante idiopática - virus son los desencadenantes principales de daño del tejido pulmonar y, además, hay una replicación del virus en el tejido ya dañado, lo que contribuye de forma natural a la progresión de la enfermedad. También se establece que los virus interactúan con los genes que regulan el crecimiento celular y, por lo tanto, estimulan la producción de colágeno y la formación de fibro-ovocitos. Los virus también pueden aumentar la inflamación crónica ya existente;
• factores ambientales y ocupacionales - no hay evidencia de comunicación alveolitis fibrosante idiopática con la exposición prolongada a polvo de madera y metal, latón, plomo, acero, ciertos tipos de polvo inorgánico - asbesto, silicato. El papel etiológico de los factores etiológicos agresivos no está descartado. Sin embargo, debe hacerse hincapié en que los factores profesionales mencionados anteriormente causan neumoconiosis, y en relación con neumonitis intersticial aguda pueden probablemente ser considerado como una factores de partida (de activación);
• La predisposición genética - el papel de este factor se confirma por la presencia de formas familiares de la enfermedad. Se supone que la base de una predisposición genética a la neumonitis intersticial aguda es polimorfismo hereditario de genes que codifican proteínas implicadas en el procesamiento y prezentatsiiantigenov linfocitos T. En los últimos años en el desarrollo de la idiopática alveolitis fibrosante papel importante defecto genético - la escasez de a1-antitripsina (que promueve las particiones de degradación mezhalveolyarnyh, tejido intersticial, el desarrollo de enfisema pulmonar), y una disminución de la función T-supresor de linfocitos T (que favorece el desarrollo de reacciones autoinmunes).

Patogenia de la alveolitis fibrosante idiopática

Los principales procesos patológicos que ocurren en la alveolitis fibrosante idiopática son la inflamación difusa del tejido pulmonar intersticial y el posterior desarrollo de un proceso fibrótico intenso y generalizado.

Pulmonar tejido intersticial - un conectivos paredes alveolares matriz consiste principalmente de colágeno de tipo I y rodeado por epitelial y endotelial de la membrana basal. Las paredes alveolares son comunes para dos alvéolos adyacentes, el epitelio alveolar cubre la pared desde dos lados. Entre las dos hojas es el revestimiento epitelial del intersticio, que son haces de colágeno, retículo y fibras elásticas y células dispuestas - histiocitos, linfocitos, leucocitos polimorfonucleares, los fibroblastos y la red de capilares sanguíneos. El epitelio alveolar y el endotelio de los capilares se encuentran en la membrana basal.

En la actualidad, se conocen los siguientes factores patogénicos principales de la alveolitis fibrosante idiopática.

Desarrollo de procesos autoinmunes persistentes en el intersticio pulmonar

Bajo la influencia de un factor etiológico desconocido sobre las membranas celulares de los alveolos y el tejido pulmonar intersticial, se produce la expresión del antígeno. Los siguientes pueden servir como autoantígenos:

• una proteína de tejido pulmonar que pesa 70-90 kDa. Se localiza en células epiteliales de alvéolos, en particular en alveolocitos de tipo 2;
• colágeno nativo

Para autoantígenos, se producen anticuerpos. En el 80% de los pacientes con alveolitis fibrosante idiopática, se detectan autoanticuerpos contra la proteína del tejido pulmonar y los tipos colágenos I, P, III y IV en la sangre. Además, se forman complejos inmunes en los pulmones (autoantígenos + autoanticuerpos), el proceso inmune-inflamatorio se desarrolla en el intersticio pulmonar, adquiriendo un flujo persistente.

Proliferación y activación de macrófagos alveolares

Actualmente, el macrófago alveolar se considera la célula central de la inflamación. Los macrófagos alveolares son activados por complejos inmunes y desempeñan el siguiente papel en el desarrollo de alveolitis fibrosante idiopática;

• participar activamente en el desarrollo de la inflamación en el tejido intersticial pulmonar, produciendo la interleuquina-1 y quimioatrayente para los neutrófilos, provocando su acumulación y aumento de la actividad, así como la asignación de leucotrieno B4 que tiene efectos pro-inflamatorios pronunciados;
• promover el crecimiento y la proliferación de fibroblastos y otras células mesenquimales, el desarrollo de la fibrosis en el tejido pulmonar intersticial. Los macrófagos alveolares liberan factores de crecimiento (plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento transformante), así como fibronectina. Bajo la influencia de factores de crecimiento hay una activación y proliferación de fibroblastos, la fibronectina tiene un efecto quimiotáctico sobre los fibroblastos. Los fibroblastos activados sintetizan intensamente la matriz de colágeno, la elastina, el inhibidor de enzimas proteolíticas y, por lo tanto, provocan el desarrollo de fibrosis;
• Aislar los radicales de oxígeno que tienen un efecto perjudicial sobre el parénquima pulmonar.

Activación y proliferación de leucocitos neutrófilos, eosinófilos, mastocitos

Además de la activación de los macrófagos alveolares, la activación y proliferación de otras células que juegan un papel importante en la patogénesis de ELISA:

• activación de los leucocitos neutrófilos - los neutrófilos se acumulan en los septos alveolares, directamente en los propios alvéolos, se consideran las principales células efectoras en la alveolitis fibrosante idiopática. Los neutrófilos liberan una serie de factores dañinos: proteasas (colagenasa, elastasa), radicales de oxígeno;
• la activación de eosinófilos - acompañado por la liberación de una serie de sustancias que tienen el efecto de dañar y proinflamatorias; (leucotrienos, proteasa, radicales de oxígeno, la proteína catiónica de eosinófilos, gran proteína básica, y otros.)
• acumulación y activación de mastocitos: en las áreas de fibrosis, el número de mastocitos aumenta dramáticamente, lo que indica su papel en la fibrosis; Además, las células cebadas degranuliruyut y secretan una serie de mediadores de la inflamación - leucotrienos, histamina, prostaglandinas proinflamatorias, etc.

Daño a las células alveolares epiteliales

El trabajo de Adamson et al. (1991) encontraron que el daño a las células del epitelio alveolar promueve el desarrollo del tejido conectivo subyacente y la fibrosis intersticial. Esto es debido al hecho de que junto con alveolocytes daños ir regeneración y células epiteliales regenerativas, principalmente alveolocytes de tipo 2 producen factores fibrozogennye: factor de crecimiento transformante, factor de necrosis tumoral ..

La participación de los linfocitos en el desarrollo y progresión de la enfermedad

Los linfocitos participan en la patogénesis de la siguiente manera:

• se desarrolla un desequilibrio en la relación de T-helpers y T-supresores con una clara disminución en la actividad de este último. Como resultado, los linfocitos T auxiliares y los linfocitos B se activan y, en consecuencia, se crean condiciones favorables para la producción de autoanticuerpos y el desarrollo de reacciones autoinmunes;
• los linfocitos T citotóxicos se activan significativamente; se forman a partir de precursores de células T en reposo por la acción de interleuquina-2, producida por células T auxiliares, y el factor de diferenciación de las células-T. Los linfocitos T citotóxicos activados interactúan directamente con autoantígenos en el tejido intersticial, apoyan el proceso inflamatorio y estimulan el desarrollo de la fibrosis. El interferón gamma producido por los linfocitos T también activa los macrófagos, cuyo papel en el desarrollo de ELISA se menciona anteriormente;
• el papel de los linfocitos en el desarrollo de la fibrosis pulmonar aumenta. Normalmente, los linfocitos liberan un factor inhibidor de la migración que inhibe la síntesis de colágeno en un 30-40%. Con ELISA, la producción de este factor se reduce significativamente o se interrumpe por completo. Junto con esto, los linfocitos producen una gran cantidad de linfoquinas que promueven la proliferación de fibroblastos y activan la capacidad de los macrófagos alveolares para sintetizar colágeno.

Violaciones en el sistema "actividad proteolítica - antiproteolisis"

Para la alveolitis fibrosante idiopática, una alta actividad de las enzimas proteolíticas es característica. Las fuentes de proteasas son principalmente neutrófilos: liberan colágeno, escisión de colágeno y elastasa. La actividad collagenolítica también es poseída por células que participan en el proceso de fibrosis: macrófagos alveolares, monocitos, fibroblastos, eosinófilos. La degradación intensiva del colágeno, principalmente bajo la influencia de la colagenasa de los neutrófilos, estimula la resíntesis mejorada del colágeno patológico en el tejido intersticial pulmonar. Sistema Antiproteoliticheskaya es incapaz de inactivar altos niveles de proteasas, especialmente colagenasa, además, que efecto inhibidor de a1-antitripsina dirigido principalmente a la elastasa, y en un grado mucho menor - por la colagenasa.

Como resultado de un desequilibrio en el sistema de proteasa-antiproteasa, se crean condiciones para la escisión del colágeno y, aún más, para el desarrollo de fibrosis en el tejido pulmonar intersticial.

Activación de la peroxidación lipídica

La activación de la peroxidación lipídica (LPO) es extremadamente característica de la alveolitis fibrosante idiopática. Como resultado de la formación de la peroxidación lipídica intensiva de radicales libres de oxígeno, peróxidos que tienen un efecto perjudicial sobre el tejido pulmonar, aumento de la permeabilidad de las membranas lisosomales y facilitar la salida de estas enzimas proteolíticas, estimular el desarrollo de fibrosis. Junto con la activación de LPO, la actividad del sistema antioxidante que inhibe la LPO se reduce significativamente.

Como resultado de los factores patogénicos antes mencionados, se produce daño e inflamación de las células epiteliales y endoteliales del parénquima pulmonar, seguido de la proliferación de fibroblastos y el desarrollo de fibrosis.

Patomorfología

La clasificación moderna de Katzenstein (1994,1998) identifica 4 formas morfológicas:

1. Usual neumonía intersticial - la forma más común (90% de todos los casos de alveolitis fibrosante idiopática). En las primeras etapas del proceso patológico patrón morfológico se caracteriza por edema, infiltración severa de las paredes alveolares de linfocitos, monocitos, células plasmáticas, eosinófilos, y la aparición de grupos de fibroblastos que sintetizan colágeno. En etapas posteriores de la enfermedad dentro de la alveolar dañado detectó la proteína detritus, mucina, los macrófagos, los cristales de colesterol campo extendido quística de neumático forrado sustitución epitelio alveolar en forma de paralelepípedo formado ocurre alveolocytes 1 alveolocytes diabetes tipo 2. Parénquima pulmonar normal es reemplazado por tejido conectivo fibroso. El examen macroscópico revela contracción sello de tejido pulmonar y la pintura "panal de abeja".
2. Neumonía intersticial descamativa: la frecuencia de esta forma es del 5% en todas las formas de alveolitis fibrosante idiopática. La principal característica patomorfológica de esta forma es la presencia en la cavidad de los alveolos de un gran número de macrófagos alveolares, los alvéolos están revestidos con alveolocitos hiperplásicos de tipo 2. Los septos interalveolares están infiltrados por linfocitos, eosinófilos, fibroblastos, pero la fibrosis es menos pronunciada en comparación con otras formas de alveolitis fibrosante idiopática. La neumonía intersticial descamativa se caracteriza por una buena respuesta al tratamiento con glucocorticoides, la letalidad no supera el 25%.
3. Neumonía intersticial aguda: esta forma fue descrita por primera vez por Hamman y Rich en 1935 y es esta forma que comúnmente se llama con el nombre de estos investigadores (el síndrome de Hamman-Rich). Los cambios morfológicos en esta forma hasta cierto punto son similares a la forma usual intersticial (inflamación expresada y edema intersticial pulmonar, daño alveolar difuso, alveolocytes proliferación tipo 2, el desarrollo de fibrosis intersticial). Sin embargo, la enfermedad se caracteriza por un curso fulminante grave, tiene un pronóstico muy precario, la letalidad alcanza el 90%.
4. La neumonía / fibrosis intersticial inespecífica es descrita por Katzenstein y Fiorell en 1994 y representa el 5% de todas las formas de alveolitis fibrosante idiopática. Esta forma se caracteriza por la homogeneidad del patrón morfológico, la intensidad de la inflamación y la fibrosis en el intersticio pulmonar es bastante uniforme, es decir. Se encuentran en la misma etapa de desarrollo en comparación con, por ejemplo, la forma más común de la alveolitis fibrosante idiopática, neumonía intersticial usual, en la que la inflamación está dominado en las primeras etapas, más tarde - una intensa fibrosis. Probablemente, en relación con tales características morfológicas, la neumonía intersticial no específica se caracteriza por flujo subagudo, en el 80% de los pacientes se observa estabilización o incluso se observa una regresión del proceso patológico, la letalidad es del 11-17%.

Generalizando imagen morfológica fibrosante idiopática alveolitis posible, según lo sugerido por M. Ilkovich y Novikova LN (1998), cambios en el parénquima pulmonar en este trastorno representado como tres pasos interrelacionados (fases): (menos alveolar) edema intersticial , inflamación intersticial (alveolitis) y la fibrosis intersticial, la alveolitis miembro central. Los cambios patomorfológicos más pronunciados se revelan en las secciones periféricas (subpleurales) de los pulmones.

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