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Anemia de Fanconi: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

 
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Último revisado: 04.07.2025
 
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La anemia de Fanconi fue descrita por primera vez en 1927 por el pediatra suizo Guido Fanconi, quien reportó a tres hermanos con pancitopenia y defectos físicos. El término anemia de Fanconi fue propuesto por Naegeli en 1931 para describir la combinación de anemia de Fanconi familiar y defectos físicos congénitos. Hoy en día, el diagnóstico de anemia de Fanconi no requiere la presencia de malformaciones congénitas ni de anemia de Fanconi per se. La anemia de Fanconi es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente con una incidencia de 1 por cada 360.000 nacimientos, con una proporción de 1,1:1 a favor de los niños.

Hasta la fecha, se conocen más de 1.200 casos de anemia de Fanconi, y su número está aumentando rápidamente como resultado de la introducción de métodos de diagnóstico de laboratorio que permiten establecer un diagnóstico de la enfermedad en los hermanos de un paciente con anemia de Fanconi incluso antes de la manifestación de la anemia aplásica, así como en pacientes con malformaciones características, pero sin anomalías hematológicas.

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Causas de la anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi es una enfermedad autosómica recesiva con penetrancia variable y heterogeneidad genética. La portación heterocigótica se presenta con una frecuencia de 1:300. El cariotipo de linfocitos y fibroblastos de pacientes con anemia de Fanconi revela anomalías cromosómicas en un gran porcentaje de casos. Se cree que los genes defectuosos responsables de la reducción de las propiedades reparadoras del organismo se localizan en los cromosomas 22 y 20.

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Patogenia de la anemia de Fanconi

En la médula ósea se detecta disminución de la celularidad, supresión de todos los gérmenes hematopoyéticos (eritroides, mieloides, megacariocíticos) y proliferación del tejido adiposo. El defecto de la hematopoyesis en la anemia de Fanconi se localiza a nivel de las células madre. Las células hematopoyéticas presentan un mayor tiempo de maduración. La longevidad de los eritrocitos en niños con anemia de Fanconi se reduce significativamente (entre 2,5 y 3 veces).

Síntomas de la anemia de Fanconi

La edad promedio al momento del diagnóstico de anemia de Fanconi es de 7,9 años para los niños y de 9 años para las niñas, y el 75 % de los casos se diagnostican entre los 3 y los 14 años. La preocupación por la anemia de Fanconi no debe limitarse en absoluto a la edad: la edad al momento del diagnóstico varía considerablemente, desde el nacimiento hasta los 48 años y desde el nacimiento hasta los 32 años para las mujeres y los hombres, respectivamente.

La apariencia clásica de un paciente con anemia de Fanconi es baja estatura, microcefalia, microftalmia, tono de piel oscuro ("bronceado permanente"), áreas de hiper e hipopigmentación en la piel y las membranas mucosas, y malformación del primer dedo. En la anemia de Fanconi, diversos órganos y sistemas se ven afectados por defectos congénitos y anomalías del desarrollo en un grado desigual. Alrededor del 6% de los pacientes no presentan ninguna anomalía. Estos casos se describieron previamente en la literatura con el nombre de anemia de Estren-Dameshek, en honor a los autores que en 1947 describieron dos familias con anemia hipoplásica constitucional sin defectos del desarrollo. El diagnóstico de anemia de Fanconi debe confirmarse mediante pruebas de hipersensibilidad cromosómica, especialmente porque las anomalías del desarrollo pueden ser comunes a la anemia de Fanconi y otras anemias aplásicas hereditarias, como la disqueratosis congénita. La gravedad de las malformaciones puede variar mucho incluso dentro de una misma familia: hay muchos casos conocidos de anemia de Fanconi entre hermanos, uno de los cuales no tenía malformaciones, mientras que el otro sí.

Signos de laboratorio de la anemia de Fanconi

La aplasia de tres líneas es la manifestación más típica de la anemia de Fanconi, pero la observación de homocigotos hematológicamente intactos inicialmente ha demostrado que la trombocitopenia o la leucopenia suelen preceder al desarrollo de pancitopenia. Las primeras anomalías hematológicas en la anemia de Fanconi se detectan habitualmente tras infecciones víricas respiratorias, vacunaciones y, en ocasiones, hepatitis, como es habitual en las anemias aplásicas idiopáticas. Incluso en la fase preanémica, la anemia de Fanconi se caracteriza por una macrocitosis pronunciada, acompañada de un aumento significativo de la hemoglobina fetal. La punción de médula ósea suele mostrar depleción de elementos celulares hematopoyéticos, predominando los linfocitos, se encuentran células plasmáticas, mastocitos y elementos estromales, un cuadro clínico indistinguible de la anemia aplásica idiopática. Los aspirados de médula ósea suelen revelar dismielopoyesis y diseritropoyesis, en particular megaloblastoidismo, lo que llevó a Fanconi a denominar esta anemia «perniciosiforme». Las biopsias de médula ósea en las primeras etapas de la enfermedad revelan áreas hipercelulares de hematopoyesis residual activa, que desaparecen a medida que la enfermedad progresa.

Uno de los fenómenos fundamentales característicos de las células sanguíneas de pacientes con anemia de Fanconi es su tendencia a formar anomalías cromosómicas específicas (roturas, intercambios de hermanas, endorreduplicaciones) durante el cultivo celular in vitro. La incubación de linfocitos estimulados con PHA de pacientes con anemia de Fanconi con agentes alquilantes bifuncionales que causan la reticulación del ADN entre las bases de guanidina ubicadas en una y dos cadenas complementarias (mostaza nitrogenada, preparaciones de platino, mitomicina y, especialmente, diepoxibutano) aumenta drásticamente el número de aberraciones. Este fenómeno, llamado efecto clastogénico, subyace al diagnóstico moderno y al diagnóstico diferencial de la anemia de Fanconi, ya que las aberraciones espontáneas pueden estar ausentes en pacientes con anemia de Fanconi o presentes en pacientes con otros síndromes, en particular con el síndrome de Nijmegen. Bajo la influencia de agentes alquilantes bifuncionales, el ciclo celular se ralentiza: las células de los pacientes con anemia de Fanconi se detienen en la fase G2 del ciclo mitótico, lo que sirvió de base para el desarrollo de otra prueba diagnóstica para la anemia de Fanconi utilizando el método de fluorimetría de flujo.

La edad de aparición de la anemia de Fanconi en una misma familia suele ser concordante, pero también puede variar significativamente, incluso en gemelos idénticos. Anteriormente, en ausencia de tratamiento específico (andrógenos o trasplante de médula ósea) y únicamente con transfusiones de sangre, la enfermedad progresaba de forma constante: el 80 % de los pacientes fallecía por complicaciones de la pancitopenia en los dos años siguientes al diagnóstico de anemia aplásica, y casi todos los pacientes fallecían a los cuatro años. Cabe mencionar que se han registrado varios casos de mejoría espontánea e incluso recuperación completa de los parámetros hematológicos.

Las segundas presentaciones hematológicas más comunes de la anemia de Fanconi son la leucemia aguda y los síndromes mielodisplásicos. Aproximadamente el 10% de los pacientes con anemia de Fanconi, cuyos casos clínicos se describen en la literatura, desarrollaron posteriormente leucemia aguda. En todos los casos, con la excepción de 2, la leucemia fue mieloide. Incluso se han diagnosticado casos de anemia de Fanconi en pacientes con citopenia residual muchos años después de una quimioterapia exitosa para la LMA. La frecuencia de los síndromes mielodisplásicos es algo menor (alrededor del 5%), y solo en una quinta parte de estos pacientes se detectó la evolución de SMD a LMA, y varios pacientes con SMD sobrevivieron más de 10 años. Según estudios del Registro Internacional de Anemia de Fanconi, el riesgo de desarrollar LMA o SMD en pacientes con anemia de Fanconi es del 52 % a los 40 años. Con frecuencia se detectan anomalías cariotípicas (monosomía 7, trisomía 21, deleción 1), lo que permite clasificar la LMA y el SMD en pacientes con anemia de Fanconi como secundarios. Curiosamente, aunque el riesgo de desarrollar SMD/LMA en pacientes con anomalías cromosómicas es aproximadamente 10 veces mayor que en aquellos sin ellas, la presencia de aberraciones cromosómicas no implica necesariamente el desarrollo de SMD. Los clones portadores de anomalías pueden desaparecer espontáneamente o reemplazarse entre sí.

Además de las anomalías hematológicas, los pacientes con anemia de Fanconi son propensos a desarrollar tumores. El riesgo de desarrollar tumores malignos en pacientes con anemia de Fanconi es del 10%, de los cuales el 5% son tumores hepáticos y el 5% son otros tumores. Los tumores son menos comunes en niños: la edad promedio de diagnóstico de tumores hepáticos es de 16 años, y para otros tumores, de 23 años. Los tumores hepáticos (carcinoma hepatocelular, hepatoma, adenoma, etc.), así como la peliosis ("lagos de sangre"), son más comunes en hombres (ratio 1,6:1), y el uso de andrógenos aumenta el riesgo de su aparición. Al mismo tiempo, los tumores extrahepáticos son más comunes en mujeres (ratio 3:1), incluso después de excluir los tumores ginecológicos. Las formas más comunes de cáncer en la anemia de Fanconi son los carcinomas de células escamosas de la lengua y el cáncer de esófago, que representan más del 30% de todos los tumores extrahepáticos en la anemia de Fanconi; otros tumores son 5-7 veces menos comunes.

Tratamiento de la anemia de Fanconi

Como ya se mencionó, el tratamiento sintomático de la anemia aplásica en la anemia de Fanconi no puede cambiar radicalmente el pronóstico de la enfermedad. Hasta la fecha, el primer y único grupo de fármacos que puede mejorar el pronóstico a corto y mediano plazo en la anemia de Fanconi son los andrógenos. Shahidi y Diamond los utilizaron con éxito por primera vez para tratar la anemia de Fanconi en 1959. En Occidente, el andrógeno más popular con efectos secundarios relativamente aceptables es la oximetolona (dosis de 2-5 mg/kg); en Ucrania, se sigue utilizando la metandrostenolona (dosis de 0,2-0,4 mg/kg). Con el tratamiento con andrógenos, se logra una respuesta hematológica de calidad variable en aproximadamente el 50% de los pacientes. El efecto de los andrógenos se manifiesta después de 1-2 meses, seguido de un aumento en el nivel de leucocitos y, por último, un aumento en el número de plaquetas; a menudo, se necesitan de 6 a 12 meses para alcanzar una estabilización en la respuesta plaquetaria. Al suspender los andrógenos, la enfermedad recae en casi todos los pacientes; la ausencia de recaída de pancitopenia tras la suspensión de los andrógenos se ha descrito solo en un pequeño número de pacientes y, por regla general, se asoció con el inicio de la pubertad. Por ello, tras alcanzar la máxima mejoría hematológica, la dosis de andrógenos debe reducirse cuidadosamente, sin suspenderla por completo. El uso de andrógenos aumenta significativamente la esperanza de vida en los pacientes que respondieron al tratamiento: la mediana de la esperanza de vida es de 9 años tras el diagnóstico frente a 2,5 años, respectivamente, en aquellos pacientes en los que el tratamiento con andrógenos fue ineficaz. Anteriormente, para prevenir el cierre prematuro de las zonas de crecimiento, se prescribía prednisolona en dosis de 5-10 mg en días alternos junto con los andrógenos; sin embargo, los glucocorticosteroides no tienen un valor independiente en el tratamiento de la anemia de Fanconi.

Actualmente, el único método de curación definitiva del síndrome hematológico en la anemia de Fanconi es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). En total, se han realizado más de 250 trasplantes de células hematopoyéticas en todo el mundo para la anemia de Fanconi.

El problema del tratamiento de la leucemia y los síndromes mielodisplásicos en pacientes con anemia de Fanconi es particularmente difícil, ya que la mayor sensibilidad de los tejidos de estos pacientes a muchos agentes quimioterapéuticos y la reserva reducida de médula ósea predisponen al desarrollo de toxicidad visceral y hematológica grave. Hasta la fecha, la gran mayoría de más de 100 pacientes con anemia de Fanconi con leucemia y síndromes mielodisplásicos han fallecido. Por regla general, la muerte se produce dentro de los 2 meses posteriores al diagnóstico de leucemia, aunque los casos de diagnóstico de anemia de Fanconi muchos años después del tratamiento exitoso de la leucemia aguda indican al menos la posibilidad teórica de una quimioterapia exitosa. Un pronóstico más optimista es en pacientes con LMA y SMD que se sometieron a TPH alogénico sin quimioterapia previa.

¿Cuál es el pronóstico de la anemia de Fanconi?

Sin un trasplante de médula ósea exitoso, la anemia de Fanconi tiene un pronóstico grave. Los pacientes sufren más y mueren con mayor frecuencia, no por anemia, sino por infecciones oportunistas causadas por neutropenia e inmunodeficiencia, o por un aumento del sangrado debido a la trombocitopenia. Los niños con anemia de Fanconi tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia no linfoide (5-10%).

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