Anemia de Fanconi: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La anemia de Fanconi fue descrita por primera vez en 1927 por el pediatra suizo Guido Fanconi, quien informó sobre 3 hermanos con pancitopenia y vicios físicos. El término "anemia de Fanconi" fue propuesto por Negeli en 1931 para referirse a la combinación de la anemia familiar de Fanconi y las malformaciones físicas congénitas. Hoy, para establecer el diagnóstico de anemia de Fanconi, no es necesario que no haya malformaciones ni anemia de Fanconi per se. La anemia de Fanconi es una rara enfermedad autosómica recesiva, su frecuencia es de 1 para 360,000 niños nacidos con una proporción de 1.1: 1 a favor de los niños.

Ahora se sabe acerca de los más de 1.200 casos de anemia de Fanconi y su número está creciendo rápidamente como resultado de la introducción de los métodos de diagnóstico de laboratorio para establecer el diagnóstico de la enfermedad en los hermanos de los pacientes con anemia de Fanconi antes de la manifestación de la anemia aplástica, así como en pacientes con malformaciones característicos, pero no hematológica anomalías.

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Causas de Anemia Fanconi

La anemia de Fanconi es una enfermedad autosómica recesiva con penetrancia variable y heterogeneidad genética. El transporte heterocigoto ocurre a una frecuencia de 1: 300. Cuando se cariotipan linfocitos y fibroblastos de pacientes con anemia de Fanconi, se detectan anormalidades cromosómicas en un gran porcentaje de casos. Se cree que los genes defectuosos responsables de reducir las propiedades reparadoras del organismo se encuentran en los cromosomas 22 y 20.

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Patogenia de la anemia de Fanconi

En la médula ósea, la celularidad reducida, la opresión de todos los gérmenes de la hemopoyesis (eritroide, mieloide, megacariocítico), se revela proliferación de tejido graso. La hemopoyesis defectuosa en la anemia de Fanconi se localiza a nivel de la célula madre. Las células hemopoyéticas tienen un mayor tiempo de maduración. La vida útil de los eritrocitos en niños con anemia de Fanconi se reduce significativamente (en 2,5-3 veces).

Síntomas de Anemia Fanconi

La edad promedio del diagnóstico de anemia de Fanconi es 7.9 años para los niños y 9 para las niñas, con 75% de la anemia de Fanconi diagnosticada entre los 3 y 14 años de edad. Vigilancia contra la anemia de Fanconi, en cualquier caso no debería ser limitado rango de edad: las variaciones en la edad de los pacientes en los que se estableció el diagnóstico, extremadamente amplio - desde el nacimiento hasta 48 años, desde el nacimiento hasta 32 años para mujeres y hombres respectivamente.

Classic aparición paciente Fanconi anemia - bajo crecimiento, microcefalia, microftalmia, tono de piel oscura ( "constantes Tan") porciones de hiper e hipopigmentación de la piel y membranas mucosas y los dedos feos I. Con la anemia de Fanconi, varios órganos y sistemas se ven afectados por malformaciones congénitas y anomalías del desarrollo en un grado desigual. Alrededor del 6% de los pacientes no tienen ninguna anomalía en absoluto. Anteriormente, estos casos se describen en la literatura como la anemia Oestrich-Dameshek - en nombre de los patrocinadores, quienes en 1947 describieron la familia 2 con anemia aplásica constitucional sin malformaciones. Anemia de Fanconi Diagnóstico necesariamente debe ser confirmada por pruebas de cromosomas de hipersensibilidad, especialmente a causa de la anomalía puede ser común para la anemia de Fanconi y otra anemias aplásica heredado, por ejemplo, disqueratosis congénita. La gravedad de las malformaciones es muy variable, incluso dentro de la misma familia: conocemos muchos casos de anemia de Fanconi entre hermanos, uno de los cuales no tenían malformaciones, y la otra era.

Signos de laboratorio de la anemia Fanconi

Trohrostkovaya aplasia sirve la manifestación más común de la anemia de Fanconi, pero la observación de los homocigotos inicialmente intactas hematológico mostró que a menudo trombotsito- o leucopenia preceden al desarrollo de pancitopenia. Anormalidades hematológicas primeros en descubrir la anemia de Fanconi, naturalmente, después de las infecciones respiratorias virales, vacunas de hepatitis a veces - como es típico para la anemia aplástica idiopática. Para la anemia de Fanconi, incluso la macrocitosis pronunciada es típica incluso en la fase preanémica, acompañada de un aumento significativo en el nivel de hemoglobina fetal. Punteada de la médula ósea por lo general es elementos celulares hematopoyéticas unificadas predominan los linfocitos, se producen plasmática, mastocitos, y los elementos del estroma - cuadro clínico, indistinguible de la anemia aplástica idiopática. A menudo, aspirado de médula ósea y descubre dizeritropoez dismielopoez en particular megaloblastoidnost por el cual la anemia de Fanconi llamó a esta "pernitsioziformnoy". En muestras de biopsia de médula ósea, las primeras etapas de la enfermedad revelan áreas hipercelulares de hemopoyesis residual activa que desaparecen a medida que la enfermedad progresa.

Una de las características fenómenos básicos de células de la sangre de los pacientes con anemia de Fanconi, - que es su tendencia a la formación de anomalías cromosómicas específicas - discontinuidades de enfermería intercambios endorreduplicación cultivando las células in vitro. La incubación de los linfocitos estimulados con PHA de los pacientes con anemia de Fanconi con agentes alquilantes bifuncionales que causan la reticulación del ADN entre bases de guanidina, situados tanto en uno y dos cadena complementaria - nitrógeno mostaza, fármacos de platino, mitomicina C y especialmente diepoxibutano - aumenta dramáticamente el número de aberraciones. Este fenómeno, llamado efecto clastogénico, es la base del diagnóstico moderno y diagnóstico diferencial de la anemia de Fanconi desde aberración espontánea puede tanto estar ausente en pacientes con anemia de Fanconi, y presente en los pacientes con otros síndromes, en particular, el síndrome Nijmegen. Bajo la influencia de agentes alquilantes bifuncionales es ralentizar el ciclo celular: los pacientes con células de anemia de Fanconi se detienen en la fase G2 del ciclo mitótico, que fue la base para el desarrollo de otra prueba de diagnóstico para la anemia de Fanconi por fluorometría de flujo.

Edad en la primera aparición de la anemia de Fanconi en la misma familia a menudo concordante, pero puede variar considerablemente, incluso gemelos idénticos. En el pasado, en ausencia de un tratamiento específico (andrógenos o trasplante de médula ósea) y llevar a cabo única enfermedad transfusión ha progresado de manera constante 80% de los pacientes murió por complicaciones pancitopenia dentro de 2 años después del diagnóstico de la anemia aplásica y prácticamente todos los pacientes murió después de 4 años. Cabe mencionar que ha habido varios casos de mejoría espontánea e incluso restauración completa de los parámetros hematológicos.

El segundo desarrollo más frecuente de la presentación hematológica de la anemia de Fanconi es la leucemia aguda y los síndromes mielodisplásicos. Aproximadamente el 10% de los pacientes con anemia de Fanconi, cuyos casos clínicos están descritos en la literatura, desarrollaron posteriormente leucemia aguda. En todos los casos, a excepción de 2, las leucemias eran mieloides. Incluso hay casos del diagnóstico de anemia de Fanconi en un paciente con citopenia residual muchos años después de la exitosa quimioterapia AML. Un poco más baja la incidencia de síndromes mielodisplásicos es de alrededor del 5%, y solo un quinto de estos pacientes ha seguido la evolución de los SMD en la LMA y varios pacientes con SII han vivido más de 10 años. Según los estudios del International Fanconi Anemia Register, el riesgo de desarrollar AML o MDS en pacientes con anemia de Fanconi es de 52% a 40 años. A menudo, se identifican anomalías cariotípicas (monosomía 7, trisomía 21, deleción 1) que nos permiten clasificar la LMA y el SMD en pacientes con anemia de Fanconi como secundarios. Curiosamente, aunque el riesgo de desarrollar MDS / AML en pacientes con anomalías cromosómicas es aproximadamente 10 veces mayor que sin ellos, la presencia de aberraciones cromosómicas no significa necesariamente el desarrollo de MDS. Los clones que tienen anomalías pueden desaparecer o alternarse espontáneamente.

Además de las anomalías hematológicas, la anemia de Fanconi se caracteriza por una tendencia a desarrollar tumores. El riesgo de desarrollar tumores malignos en pacientes con anemia de Fanconi es del 10%, de los cuales el 5% recae en los tumores hepáticos y el 5% en otros tumores. Los tumores son menos comunes en los niños: la edad promedio para el diagnóstico de los tumores hepáticos es de 16 años y los tumores restantes, de 23 años. (. El carcinoma hepatocelular, hepatoma, adenomas, etc.), los tumores de hígado, y peliosis ( "lagos sangre") son más comunes en varones (relación 1,6: 1), con el uso de andrógenos aumenta el riesgo de su ocurrencia. Al mismo tiempo, los tumores extrahepáticos son más comunes en las mujeres (proporción 3: 1) incluso después de la exclusión de los tumores ginecológicos. La forma más común de cáncer con anemia de Fanconi - carcinoma cheshuychatokletochnye y cáncer de lengua del esófago, que representan más del 30% de los tumores extrahepáticos con anemia de Fanconi, los tumores restantes son 5-7 veces menos.

Tratamiento de la anemia de Fanconi

Como ya se ha indicado, el tratamiento sintomático de la anemia aplástica de la anemia de Fanconi no es capaz de cambiar radicalmente el pronóstico de la enfermedad. El primer y único hasta la fecha el grupo de fármacos que mejoran el pronóstico a corto y medio plazo con anemia de Fanconi son los andrógenos. Por primera vez se han utilizado con éxito para el tratamiento de la anemia de Fanconi Shahidi y Diamond en 1959, en el más popular de andrógenos West con efectos secundarios aceptables con respecto a servir oksimetalon (dosis 2-5 mg / kg), en Ucrania sigue utilizando methandrostenolone (dosis 0 2-0.4 mg / kg). En el tratamiento de los andrógenos, se logra una respuesta hematológica de calidad variable en aproximadamente el 50% de los pacientes. El efecto de los andrógenos se manifiesta después de 1-2 meses, y luego elevarse ocurre nivel de leucocitos, y en el último a su vez aumenta el número de plaquetas, con una meseta para lograr la respuesta de las plaquetas a menudo requiere 6-12 meses. En caso de cancelación de los andrógenos en prácticamente todos los pacientes hay una recaída, ninguna recaída después de la interrupción de los andrógenos pancitopenia descritos en sólo un pequeño número de pacientes y, por regla general, se ha asociado con el inicio de la pubertad. Es por ello que se debe tener cuidado para disminuir tras alcanzar una dosis máxima de mejora hematológica de andrógenos sin cancelar por completo. Aplicación andrógenos aumenta significativamente la esperanza de vida de los pacientes que respondieron al tratamiento: tiempo medio de supervivencia de 9 años después del diagnóstico frente a 2,5 años, respectivamente, para aquellos pacientes en los que el tratamiento con andrógenos no fue efectivo. Anteriormente, a fin de evitar demoras en el cierre de las zonas de crecimiento junto con andrógenos prednisolona administrada a una dosis de 5,10 mg cada dos días, pero el valor independiente en el tratamiento de glucocorticosteroides anemia de Fanconi no tienen.

Por el momento, el único método para la cura final del síndrome hematológico en la anemia de Fanconi es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TSCC). En total, se han realizado más de 250 trasplantes de células hemopoyéticas para la anemia de Fanconi.

De particular dificultad es el problema del tratamiento de leucemias y síndromes mielodisplásicos en pacientes con anemia de Fanconi, debido a que el aumento de la sensibilidad de los tejidos de estos pacientes para muchos agentes quimioterapéuticos y reserva de médula ósea reducida predisponen al desarrollo de la toxicidad visceral y hematológica grave. Hasta la fecha, la gran mayoría de los más de 100 pacientes con anemia de Fanconi, leucemia y síndromes mielodisplásicos murió. Por lo general, la muerte ocurre dentro de 2 meses después del establecimiento del diagnóstico de leucemia, aunque los casos de anemia de Fanconi diagnóstico muchos años después del tratamiento con éxito de la leucemia aguda parecen ser al menos la posibilidad teórica de una quimioterapia con éxito. Más optimista es el pronóstico en pacientes con AML y MDS, que se sometieron a TSCT alogénico sin quimioterapia previa.

¿Cuál es el pronóstico de la anemia de Fanconi?

Sin un trasplante exitoso de médula ósea, la anemia de Fanconi tiene un pronóstico serio. Al mismo tiempo, los pacientes sufren más y mueren con mayor frecuencia no por anemia, sino por infecciones oportunistas causadas por neutropenia y un defecto de inmunidad o aumento del sangrado debido a trombocitopenia. Los niños con anemia de Fanconi tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia no linfoide (5-10%).