Anemia hemolítica autoinmune

La anemia hemolítica autoinmune es causada por anticuerpos que interactúan con los glóbulos rojos a temperaturas de 37 °C (anemia hemolítica por anticuerpos calientes) o temperaturas <37 °C (anemia hemolítica por crioaglutininas).

La hemólisis suele ser extravascular. La prueba de Coombs (antiglobulina directa) establece el diagnóstico y puede sugerir la causa de la hemólisis. El tratamiento depende de la causa de la hemólisis e incluye glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa, inmunosupresores, esplenectomía, evitar las transfusiones sanguíneas o suspender el tratamiento farmacológico.

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Causas de la anemia hemolítica autoinmune

La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es la forma más común de anemia hemolítica autoinmune (AHAI), y afecta con mayor frecuencia a mujeres con este tipo de anemia. Los autoanticuerpos suelen reaccionar a una temperatura de 37 °C. Pueden ocurrir espontáneamente o en combinación con algunas otras enfermedades (LES, linfoma, leucemia linfocítica crónica). Ciertos fármacos (p. ej., metildopa, levodopa) estimulan la producción de autoanticuerpos contra antígenos Rh (AHAI tipo metildopa). Algunos fármacos estimulan la producción de autoanticuerpos contra el complejo de membrana antibiótico-eritrocito como parte de un mecanismo transitorio de hapteno; el hapteno puede ser estable (p. ej., altas dosis de penicilina, cefalosporinas) o inestable (p. ej., quinidina, sulfonamidas). En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, la hemólisis ocurre predominantemente en el bazo, el proceso suele ser intenso y puede ser mortal. La mayoría de los autoanticuerpos en este tipo de hemólisis son IgG, una porción significativa son panaglutininas y tienen especificidad limitada.

Medicamentos que pueden causar anemia hemolítica por anticuerpos calientes

Autoanticuerpos	Estable	Mecanismo inestable o desconocido
Cefalosporinas Diclofenaco Ibuprofeno Interferón Levodopa Ácido mefenámico Metildopa Procainamida Tenipósido Tioridazina Tolmetina	Cefalosporinas Penicilinas Tetraciclina Tolbutamida	Anfotericina B Antazolina Cefalosporinas Clorpropamida Diclofenaco Dietilestilbestrol Doxepina Hidroclorotiazida Isoniazida Ácido beta-aminosalicílico Probenecid Quinidina Quinina Rifampicina Sulfonamidas Tiopental Tolmetina

La enfermedad por crioaglutininas (enfermedad por anticuerpos fríos) es causada por autoanticuerpos que reaccionan a temperaturas inferiores a 37 °C. A veces se observa en infecciones (especialmente neumonía por micoplasma o mononucleosis infecciosa) y trastornos linfoproliferativos; alrededor de 1/3 de todos los casos son idiopáticos. La enfermedad por crioaglutininas es la principal forma de anemia hemolítica en pacientes de edad avanzada. Las infecciones suelen causar la forma aguda de la enfermedad, mientras que las formas idiopáticas tienden a ser crónicas. La hemólisis se produce principalmente en el sistema fagocítico mononuclear extravascular del hígado. La anemia suele ser moderada (hemoglobina > 75 g/L). Los anticuerpos en esta forma de anemia son IgM. El grado de hemólisis es más pronunciado cuanto mayor sea la temperatura (más cercana a la temperatura corporal normal) a la que estos anticuerpos reaccionan con los eritrocitos.

La criohemoglobinuria paroxística (HCP, síndrome de Donath-Landsteiner) es un tipo raro de enfermedad por crioaglutininas. La hemólisis se desencadena por el enfriamiento, que puede ser incluso local (por ejemplo, al beber agua fría o lavarse las manos con agua fría). Las autohemolisinas IgG se unen a los eritrocitos a bajas temperaturas y causan hemólisis intravascular tras el calentamiento. Esto ocurre con mayor frecuencia tras una infección vírica inespecífica o en personas sanas, y se observa en pacientes con sífilis congénita o adquirida. La gravedad y la velocidad de desarrollo de la anemia varían y puede tener una evolución fulminante.

Síntomas de la anemia hemolítica autoinmune

Los síntomas de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes se deben a la presencia de anemia. En casos graves, se presenta aumento de la temperatura corporal, dolor torácico, desmayos y signos de insuficiencia cardíaca. Es típica una esplenomegalia moderada.

La enfermedad por crioaglutininas se presenta en formas agudas o crónicas. Pueden presentarse otros síntomas criopáticos (p. ej., acrocianosis, fenómeno de Raynaud, trastornos oclusivos asociados al frío). Los síntomas de HPN pueden incluir dolor intenso de espalda y piernas, cefalea, náuseas, diarrea, orina de color marrón oscuro y esplenomegalia.

Diagnóstico de la anemia hemolítica autoinmune

Se sospecha AHAI en pacientes con anemia hemolítica, sobre todo si los síntomas son graves y se presentan otros rasgos característicos. Las pruebas de laboratorio de rutina suelen confirmar la presencia de hemólisis extravascular (p. ej., ausencia de hemosiderinuria, niveles normales de haptoglobina), a menos que la anemia sea repentina y grave o se deba a HPN. La esferocitosis y una CHCM elevada son características típicas.

La AHAI se diagnostica mediante la detección de autoanticuerpos mediante la prueba de antiglobulina directa (Coombs). Se añade suero de antiglobulina a los eritrocitos lavados del paciente; la presencia de aglutinación indica la presencia de inmunoglobulina, generalmente IgG, o componente C3 del complemento unido a la superficie del eritrocitos. La sensibilidad de la prueba para la AHAI es de aproximadamente el 98 %. Si el título de anticuerpos es muy bajo o si los anticuerpos son IgA e IgM, es posible que se obtengan resultados falsos negativos. En general, la intensidad de la prueba de antiglobulina directa se correlaciona con el número de moléculas de IgG o componente C3 del complemento unidas a la membrana del eritrocitos y, aproximadamente, con el grado de hemólisis. La prueba de antiglobulina indirecta (Coombs) consiste en mezclar el plasma del paciente con eritrocitos normales para detectar la presencia de anticuerpos en el plasma. Una prueba de antiglobulina indirecta positiva y una prueba directa negativa suelen indicar la presencia de aloanticuerpos causados por el embarazo, transfusiones previas o reactividad cruzada con lectinas, en lugar de la presencia de hemólisis autoinmune. Cabe señalar que la detección de anticuerpos calientes por sí sola no determina la presencia de hemólisis, ya que 1/10.000 donantes de sangre normales dan positivo para estos anticuerpos.

Para establecer el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune mediante la prueba de Coombs, es necesario diferenciar entre la anemia hemolítica por anticuerpos calientes y la enfermedad por crioaglutininas, así como determinar el mecanismo responsable de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes. Este diagnóstico suele realizarse mediante la reacción directa a la antiglobulina. Existen tres opciones posibles:

1. La reacción es positiva con anti-IgG y negativa con anti-C3. Este patrón es típico en la anemia hemolítica autoinmune idiopática, así como en la anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos o metildopa, generalmente en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes.
2. La reacción es positiva con anti-IgG y anti-C3. Este patrón es típico en casos de LES o anemia hemolítica autoinmune idiopática con anticuerpos calientes y, con menor frecuencia, en casos asociados a fármacos.
3. La reacción es positiva con anti-C3 y negativa con anti-IgG. Esto se observa en la anemia hemolítica autoinmune idiopática con anticuerpos calientes, cuando hay IgG de baja afinidad, en casos individuales asociados a fármacos, en la enfermedad por crioaglutininas y en la criohemoglobinuria paroxística.

Otras pruebas diagnósticas utilizadas en la anemia hemolítica autoinmune suelen ser inconcluyentes. En la enfermedad por crioaglutininas, los glóbulos rojos se aglutinan en los frotis de sangre, y los analizadores automáticos suelen detectar un VCM elevado y niveles de hemoglobina falsamente bajos. Tras calentar las manos y recalcular los resultados, los valores se normalizan. El diagnóstico diferencial entre la anemia hemolítica por anticuerpos calientes y la enfermedad por crioaglutininas se puede realizar determinando la temperatura a la que la prueba de antiglobulina directa es positiva. Una prueba positiva a una temperatura > 37 °C indica anemia hemolítica por anticuerpos calientes, mientras que una prueba positiva a bajas temperaturas indica enfermedad por crioaglutininas.

Si se sospecha la presencia de HCU, se debe realizar la prueba de Donath-Landsteiner, específica para HCU. Se recomiendan pruebas de laboratorio para sífilis.

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Tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune

En la anemia hemolítica inducida por fármacos con anticuerpos calientes, la retirada del fármaco reduce la intensidad de la hemólisis. En la anemia hemolítica autoinmune de tipo metildopa, la hemólisis suele detenerse en un plazo de 3 semanas, pero una prueba de Coombs positiva puede persistir durante más de un año. En la anemia hemolítica autoinmune asociada a hapteno, la hemólisis se detiene tras la depuración del fármaco en el plasma sanguíneo. Los glucocorticoides tienen un efecto moderado en la hemólisis inducida por fármacos, mientras que las infusiones de Ig son más eficaces.

Los glucocorticoides (p. ej., prednisolona 1 mg/kg por vía oral dos veces al día) son el tratamiento de elección para la anemia hemolítica por anticuerpos calientes autoinmunes idiopática. Cuando la hemólisis es grave, la dosis inicial recomendada es de 100 a 200 mg. La mayoría de los pacientes tienen una buena respuesta al tratamiento, que se mantiene después de 12 a 20 semanas de tratamiento en un tercio de los casos. Cuando se logra la estabilización del recuento de glóbulos rojos, la dosis de glucocorticoides debe reducirse gradualmente de forma gradual. Los pacientes con hemólisis recurrente después de la interrupción de los glucocorticoides o con un fracaso inicial de este tratamiento deben someterse a una esplenectomía. Después de la esplenectomía, se observa una buena respuesta en un tercio a la mitad de los pacientes. En caso de hemólisis fulminante, la plasmaféresis es eficaz. En hemólisis menos grave pero no controlada, las infusiones de inmunoglobulina proporcionan un control temporal. La terapia inmunosupresora a largo plazo (incluida la ciclosporina) puede ser eficaz en caso de recurrencia de la enfermedad después de la terapia con glucocorticoides y la esplenectomía.

La presencia de anticuerpos panaglutinantes en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes dificulta la compatibilidad de la sangre del donante. Además, las transfusiones suelen provocar la suma de la actividad de aloanticuerpos y autoanticuerpos, lo que estimula la hemólisis. Por lo tanto, se deben evitar las transfusiones de sangre siempre que sea posible. De ser necesario, se deben realizar transfusiones de sangre en pequeñas cantidades (100-200 ml en 1-2 horas) bajo control de la hemólisis.

En casos agudos de enfermedad por crioaglutininas, solo se administra terapia de soporte, ya que la anemia es autolimitada. En casos crónicos, el tratamiento de la enfermedad subyacente suele controlar la anemia. Sin embargo, en variantes idiopáticas crónicas, la anemia moderada (hemoglobina de 90 a 100 g/l) puede persistir de por vida. Debe evitarse el enfriamiento. La esplenectomía no produce un efecto positivo. La eficacia de los inmunosupresores es limitada. El uso de transfusiones de sangre requiere precaución; si es necesario, la sangre debe calentarse en calentadores termostáticos. La eficacia de las transfusiones es baja, ya que la vida útil de los glóbulos rojos alogénicos es significativamente menor que la de los autólogos.

En caso de HCP, el tratamiento consiste en limitar estrictamente la exposición al frío. La esplenectomía no es eficaz. Se ha demostrado la eficacia de los inmunosupresores, pero su uso debe limitarse a casos de progresión del proceso o variantes idiopáticas. El tratamiento de la sífilis existente puede curar la HCP.