Cáncer de próstata metastásico - Tratamiento

Por definición, el cáncer de próstata localmente avanzado y metastásico no responde a un tratamiento radical. Históricamente, la mayoría de los pacientes presentaban esta forma de la enfermedad. Sin embargo, con la llegada de la era del cribado del PSA, la situación ha mejorado. A pesar de ello, todavía hay muchos hombres en el mundo a quienes se les diagnostica la enfermedad en una etapa avanzada.

El cáncer de próstata localmente avanzado significa que se ha diseminado más allá de la cápsula sin metástasis a distancia ni en ganglios linfáticos regionales. El cáncer de próstata metastásico se refiere a metástasis en ganglios linfáticos, metástasis óseas o metástasis en tejidos blandos.

El principal método de tratamiento para pacientes con formas localmente avanzadas y metastásicas de cáncer de próstata es la terapia hormonal.

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Tratamiento hormonal para el cáncer de próstata

La eficacia del tratamiento hormonal (castración quirúrgica y administración de estrógenos) en pacientes con cáncer de próstata metastásico se demostró por primera vez en 1941.

Desde entonces, la terapia hormonal ha sido uno de los principales métodos para tratar a pacientes con formas avanzadas de cáncer de próstata. Actualmente, su uso no se limita a pacientes con formas metastásicas de la enfermedad; también se está considerando su uso como monoterapia o como parte de un tratamiento multimodal para el cáncer de próstata no metastásico.

Base molecular del control hormonal de la próstata

El crecimiento, la actividad funcional y la proliferación de las células prostáticas son posibles con la estimulación adecuada de los andrógenos. El principal andrógeno circulante en la sangre es la testosterona. Aunque no posee propiedades oncogénicas, es necesaria para el crecimiento de las células tumorales.

La principal fuente de andrógenos en el cuerpo masculino son los testículos; entre el 5 % y el 10 % de los andrógenos son sintetizados por las glándulas suprarrenales. Más de la mitad de la testosterona en sangre está ligada a la hormona sexual, y aproximadamente el 40 % a la albúmina. La testosterona, funcionalmente activa y libre, representa solo el 3 %.

Tras la difusión pasiva a través de la membrana celular, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona por acción de la enzima 5-α-reductasa. Aunque los efectos fisiológicos de la testosterona y la dihidrotestosterona son similares, esta última es 13 veces más activa. El efecto biológico de ambas sustancias se produce al unirse a los receptores de andrógenos ubicados en el citoplasma celular. Posteriormente, el complejo ligando-receptor se desplaza al núcleo celular, donde se une a zonas promotoras específicas de los genes.

La secreción de testosterona se regula bajo la influencia del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. La LHRH secretada por el hipotálamo estimula la secreción de LH y FSH en la hipófisis anterior. La acción de la LH estimula la secreción de testosterona por las células de Leydig intersticiales de los testículos.

La retroalimentación negativa con el hipotálamo es proporcionada por los andrógenos y estrógenos que circulan en la sangre, formados a partir de andrógenos como resultado de la biotransformación.

La síntesis de andrógenos en las glándulas suprarrenales se regula a través del eje hipotálamo (factor liberador de corticotropina), hipófisis (hormona adrenocorticotrópica) y glándulas suprarrenales (andrógenos) mediante un mecanismo de retroalimentación. Casi todos los andrógenos secretados por las glándulas suprarrenales se encuentran unidos a la albúmina; su actividad funcional es extremadamente baja en comparación con la testosterona y la dihidrotestosterona. El nivel de andrógenos secretados por las glándulas suprarrenales se mantiene estable después de la orquiectomía bilateral.

La privación de andrógenos en las células de la próstata termina con su apoptosis (muerte celular programada).

Creación de bloqueo androgénico

Actualmente, se utilizan dos principios principales para crear un bloqueo de andrógenos:

• supresión de la secreción de andrógenos por los testículos mediante castración médica o quirúrgica;
• inhibición de la acción de los andrógenos circulantes en la sangre a nivel de interacción con los receptores en las células de la próstata (antiandrógenos).

La combinación de estos dos principios se refleja en el concepto de “bloqueo androgénico máximo (o completo)”.

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Disminución de los niveles de testosterona en sangre (castración)

Orquiectomía bilateral

La orquiectomía bilateral produce una disminución de los niveles de testosterona a menos de 50 ng/dl en un corto período (según los resultados de la operación, este nivel se considera castración). 24 horas después de la castración quirúrgica, la concentración de testosterona disminuye un 90 %. Por ello, la orquiectomía bilateral se considera el método de referencia para el bloqueo androgénico, y la eficacia de los demás métodos se evalúa en comparación con esta operación.

Esta operación puede realizarse de forma ambulatoria con anestesia local mediante uno de dos métodos: orquiectomía total u orquiectomía subcapsular con preservación del epidídimo y la capa visceral de la membrana vaginal. La orquiectomía subcapsular permite a las pacientes evitar el impacto psicológico negativo de un escroto vacío, pero requiere la atención de un urólogo para extirpar completamente el tejido intratesticular que contiene células de Leydig. Si la operación se realiza técnicamente correctamente, los resultados de la orquiectomía con propoi y la orquiectomía subcapsular son idénticos.

Recientemente, se puede observar una disminución en la prevalencia de la castración quirúrgica, asociada a la naturaleza diatónica de la enfermedad en etapas tempranas, así como al uso de métodos de tratamiento farmacológico equivalentes en efectividad a la castración.

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Estrógenos

Los estrógenos tienen un mecanismo de acción multicomponente:

• Disminución de la secreción de LHRH debido al mecanismo de retroalimentación:
• inactivación de andrógenos;
• inhibición directa de la función de las células de Leydig:
• efecto citotóxico directo sobre el epitelio prostático (probado sólo in vitro).

El estrógeno más utilizado es el dietilestilbestrol. Su uso es limitado debido a su alta cardiotoxicidad y al riesgo de complicaciones vasculares (propiedades trombogénicas de los metabolitos estrogénicos), incluso en dosis bajas (1 mg), a pesar de su eficacia comparable a la de la castración quirúrgica.

Actualmente, el interés en la terapia con estrógenos se basa en tres posiciones.

• En comparación con los agonistas del receptor LHRH, los estrógenos son menos costosos y no causan efectos secundarios peligrosos (osteoporosis, deterioro cognitivo).
• Los estrógenos son muy eficaces en pacientes con cáncer de próstata refractario a los andrógenos.
• Se han descubierto nuevos receptores de estrógeno de clase beta, presumiblemente relacionados con la oncogénesis de la próstata.

Para prevenir la toxicidad cardiovascular de los estrógenos, se propone la administración parenteral de fármacos (para evitar la formación de metabolitos tóxicos debido al efecto de primer paso hepático), así como fármacos cardioprotectores. Sin embargo, estudios han demostrado que el uso de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, basándose en su efecto angioprotector, no reduce el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

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Inhibidores de la liberación de hormonas

Los agonistas del receptor de la hormona liberadora de hormona liberadora (LHRH) (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina) son análogos sintéticos de la LHRH. Su mecanismo de acción consiste en la estimulación inicial de los receptores hipofisarios de LHRH y la secreción de LH y FSH, lo que aumenta la producción de testosterona por las células de Leydig. Tras 2-4 semanas, el mecanismo de retroalimentación suprime la síntesis de LH y FSH hipofisarias, lo que provoca una disminución de los niveles sanguíneos de testosterona hasta niveles de castración. Sin embargo, el uso de agonistas del receptor de LHRH no consigue este objetivo en aproximadamente el 10 % de los casos.

Un metanálisis de 24 estudios grandes que incluyeron aproximadamente 6.600 pacientes encontró que la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata tratados solo con agonistas del receptor LHRH no fue diferente de la de los pacientes que se sometieron a una orquiectomía bilateral.

El aumento inicial de la concentración de LH y, en consecuencia, de testosterona en sangre, comienza 2-3 días después de la inyección de estos fármacos y dura hasta 10-20 días. Este aumento puede provocar una exacerbación potencialmente mortal de los síntomas de la enfermedad, especialmente en pacientes con formas generalizadas. Entre estos síntomas se incluyen dolor óseo, retención urinaria aguda, insuficiencia renal por obstrucción de los uréteres, compresión de la médula espinal y complicaciones cardiovasculares graves debido a la tendencia a la hipercoagulabilidad. Existen diferencias entre el aumento clínico y el bioquímico (aumento de los niveles de PSA). Los pacientes con un gran daño óseo sintomático (alrededor del 4-10% de los pacientes con enfermedad en estadio M1) son los más susceptibles al aumento clínico.

Al usar agonistas del receptor LHRH, es necesario prescribir simultáneamente fármacos antiandrogénicos, lo que previene los efectos secundarios descritos del aumento de los niveles de testosterona. Los antiandrógenos se utilizan durante 21 a 28 días.

En pacientes con alto riesgo de compresión de la médula espinal, es necesario utilizar agentes que produzcan una disminución rápida de los niveles de testosterona en sangre (castración quirúrgica, antagonistas de LHRH).

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora

La administración de antagonistas del receptor de LHRH (cetrorelix) produce una rápida disminución de los niveles de testosterona debido al bloqueo de los receptores de LHRH en la hipófisis: en las 24 horas posteriores a la administración, la concentración de LH disminuye al 84 %. Por ello, no es necesario administrar fármacos antiandrógenos debido a la ausencia del fenómeno de "brote".

La eficacia de la monoterapia con antagonistas de LHRH es comparable a la de los agonistas de LHRH administrados en combinación con antiandrógenos.

La posibilidad de un uso generalizado de fármacos de este grupo se ve dificultada por diversos factores. La mayoría de los antagonistas del receptor LHRH pueden causar reacciones alérgicas graves mediadas por histamina, incluso tras una administración previa exitosa. Por ello, estos fármacos se prescriben a pacientes que han rechazado la castración quirúrgica y para quienes otras opciones farmacológicas de tratamiento hormonal son imposibles.

El personal médico vigila al paciente durante 30 minutos después de la administración del medicamento debido al alto riesgo de reacciones alérgicas.

Inhibidores de la síntesis de andrógenos

El ketoconazol es un antifúngico oral que inhibe la síntesis de andrógenos en las glándulas suprarrenales y de testosterona en las células de Leydig. El efecto tras la administración del fármaco se produce muy rápidamente, a veces en menos de 4 horas. El efecto del ketoconazol también es rápidamente reversible, por lo que es necesaria una pauta de dosificación constante (400 mg cada 8 horas) para mantener los niveles bajos de testosterona.

El ketoconazol es un fármaco bastante bien tolerado y eficaz; se prescribe a pacientes en los que el tratamiento hormonal de primera línea ha resultado ineficaz.

A pesar del rápido desarrollo del efecto, el tratamiento a largo plazo con ketoconazol en pacientes sin modulación hormonal concomitante (quirúrgica, castración farmacológica) conduce a un aumento gradual de los niveles de testosterona en sangre hasta valores normales en 5 meses.

Actualmente, el uso de ketoconazol se limita a un grupo de pacientes con cáncer de próstata refractario a los andrógenos.
Los efectos secundarios del tratamiento con ketoconazol incluyen ginecomastia, letargo, debilidad general, disfunción hepática, visión borrosa y náuseas.
Dada la supresión de la función suprarrenal, el ketoconazol suele prescribirse en combinación con hidrocortisona (20 mg 2 veces al día).

Tratamiento antiandrógeno

Los antiandrógenos bloquean los receptores intracelulares con mayor afinidad que la testosterona, provocando así la apoptosis de las células de la próstata.

Los antiandrógenos administrados por vía oral se dividen en dos grupos principales:

• antiandrógenos con estructura esteroide (ciproterona, medroxiprogesterona);
• antiandrógenos no esteroides (flutamida, bicalutamida, nilutamida).

Los antiandrógenos esteroides también tienen un efecto supresor sobre la glándula pituitaria, por lo que el nivel de testosterona disminuye, mientras que con el uso de medicamentos no esteroides el nivel de testosterona permanece normal o ligeramente elevado.

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Antiandrógenos esteroides

La ciproterona es uno de los primeros y más conocidos fármacos del grupo de los antiandrógenos, con acción bloqueadora directa sobre los receptores androgénicos, que además reduce la concentración sanguínea de testosterona debido a su supresión central (propiedades progestágenas). La ciproterona se administra por vía oral; la dosis recomendada es de 100 mg 2-3 veces al día.

En monoterapia, la eficacia de la ciproterona es comparable a la de la flutamida.

Los efectos secundarios de la ciproterona son causados por hipogonadismo (disminución de la libido, impotencia, aumento de la fatiga). Hasta un 10 % de los pacientes pueden experimentar complicaciones cardiovasculares graves, lo que limita el uso de este fármaco. La ginecomastia es un efecto secundario en menos del 20 % de los hombres que toman ciproterona. La literatura médica menciona raras observaciones de hepatotoxicidad fulminante.

Antiandrógenos no esteroides (antiandrógenos "puros")

El bloqueo de los receptores de andrógenos con antiandrógenos aumenta la concentración de LH y testosterona aproximadamente 1,5 veces gracias al mecanismo de retroalimentación positiva con el hipotálamo. La ausencia de disminución en los niveles de testosterona permite evitar diversos efectos secundarios causados por el hipogonadismo: pérdida de la libido, problemas de salud y osteoporosis.

Aunque no se realizó una comparación directa de los tres fármacos utilizados (bicalutamida, flutamida y nilutamida) en monoterapia, la gravedad de los efectos secundarios farmacológicos es prácticamente la misma: ginecomastia, mastodinia y sofocos. Sin embargo, el bcalutamilo es algo más seguro que la nilutamida y la flutamida.

La ginecomastia, la mastodinia y los sofocos se deben a la aromatización periférica del exceso de testosterona a estradiol.
La toxicidad gastrointestinal (principalmente diarrea) es más frecuente en pacientes que toman flutamil. Todos los antiandrógenos presentan hepatotoxicidad en diversos grados (desde formas leves hasta fulminantes), por lo que es necesario un control periódico de la función hepática.

A pesar de que el mecanismo de acción de los antiandrógenos "puros" no implica una disminución de los niveles de testosterona, la preservación a largo plazo de la función eréctil sólo es posible en uno de cada cinco pacientes.

Nilutamida: Actualmente no existen estudios respecto al uso de este fármaco como monoterapia para el cáncer de próstata en comparación con otros antiandrógenos o la castración.

Estudios recientes sobre el uso de nilutamida como fármaco de segunda línea para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata refractario a los andrógenos han demostrado una buena respuesta a la terapia.

Los efectos secundarios no farmacológicos de la nilutamida incluyen deterioro visual (adaptación prolongada a la oscuridad después de una luz brillante, aproximadamente el 25% de los pacientes), neumonía intersticial (hasta fibrosis pulmonar) posible en el 1% de los pacientes, hepatotoxicidad, náuseas y sensibilización al alcohol.

La vida media de la nilutamida es de 56 horas. La eliminación se produce mediante la participación del sistema hepático del citocromo P450. La dosis recomendada es de 300 mg una vez al día durante un mes, seguida de una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez al día.

La flutamida es el primer fármaco de la familia de los antiandrógenos puros. Es un profármaco. La vida media de su metabolito activo, la 2-hidroxiflutamida, es de 5 a 6 horas, lo que requiere una pauta de dosificación de 3 veces al día (250 mg 3 veces al día). La 2-hidroxiflutamida se excreta por vía renal. A diferencia de los antiandrógenos esteroides, no presenta efectos secundarios por retención de líquidos ni complicaciones tromboembólicas.

El uso de flutamida como monoterapia en comparación con orquiectomía y bloqueo androgénico máximo no afecta la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata avanzado.

Efectos secundarios no farmacológicos: diarrea, hepatotoxicidad (raramente - formas fulminantes).

La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo con una vida media prolongada (6 días). Se prescribe una vez al día y se caracteriza por una alta adherencia al tratamiento.

La bicalutamida presenta la mayor actividad y el mejor perfil de seguridad entre los antiandrógenos puros. La farmacocinética del fármaco no se ve afectada por la edad ni por la insuficiencia renal o hepática leve o moderada.

En la mayoría de los pacientes, el nivel de testosterona en sangre se mantiene sin cambios. El uso de bicalutamida a una dosis de 150 mg en pacientes con formas localmente avanzadas y metastásicas de la enfermedad tiene una eficacia comparable a la de la castración quirúrgica o médica. Además, presenta una tolerancia mucho mejor en cuanto a la actividad sexual y física. Sin embargo, la incidencia de ginecomastia (66,2 %) y mastodinia (72,8 %) en este grupo de pacientes es alta.

No se recomienda el uso de bicalutamida en pacientes con enfermedad limitada porque se asocia con una disminución de la expectativa de vida.

Tras la administración de fármacos que inducen la privación androgénica, el efecto es más o menos evidente en la mayoría de los pacientes. Dado que el objetivo del tratamiento hormonal son las células prostáticas sensibles a los andrógenos, un efecto incompleto o nulo indica la presencia de una población de células refractarias a los andrógenos. El PSA, como marcador biológico, tiene cierta capacidad predictiva de la respuesta al tratamiento hormonal. Por ejemplo, en pacientes con una dinámica de disminución del PSA superior al 80 % tras un mes de terapia hormonal, la esperanza de vida es significativamente mayor. Indicadores como el nadir del PSA y los niveles de testosterona antes del tratamiento también tienen capacidad predictiva.

La probabilidad de transición a cáncer de próstata refractario a los andrógenos en un plazo de 24 meses es 15 veces mayor en pacientes cuyo nivel de PSA no ha alcanzado valores indetectables en sangre durante el tratamiento hormonal. Un aumento de 1 punto en la suma de Gleason aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer refractario a los andrógenos en un 70 %.

Al calcular la probabilidad de progresión de la enfermedad, es necesario considerar la dinámica del aumento del nivel de PSA antes del inicio del tratamiento y su disminución durante el tratamiento hormonal. Un aumento rápido del nivel de PSA antes del inicio del tratamiento y su disminución lenta son factores pronósticos desfavorables en relación con la esperanza de vida de los pacientes.

Casi todos los pacientes, sin excepción, que clínicamente ya no responden al tratamiento hormonal (transición a cáncer de próstata refractario a los andrógenos) necesitan un bloqueo androgénico, ya que, al permanecer refractarios a la ausencia de andrógenos, las células prostáticas son sensibles a ellos. Según algunos autores, los factores predictivos de la esperanza de vida en este grupo de pacientes son el estado somático general, la actividad de LDH y fosfatasa alcalina en suero sanguíneo, el nivel de hemoglobina y la gravedad de la respuesta al tratamiento de segunda línea. También son predictores una disminución del 50 % en el nivel de PSA durante la quimioterapia, la presencia o ausencia de enfermedades de los órganos internos y el nivel inicial de PSA.

Tratamiento hormonal combinado

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Bloqueo androgénico mínimo (bloqueo androgénico periférico)

Implica el uso simultáneo de un inhibidor de la 5-α-reductasa y un antiandrógeno no esteroideo. Las ventajas de este régimen de tratamiento son mantener la calidad de vida y la función sexual en un nivel aceptable.

Hasta que se obtengan los resultados finales de los ensayos clínicos, no se recomienda el uso de este régimen de tratamiento.

Bloqueo máximo de andrógenos

Considerando que después de una castración quirúrgica o médica se mantiene en la sangre un cierto nivel bajo de andrógenos secretados por las glándulas suprarrenales, resulta interesante el concepto de bloqueo androgénico máximo (una combinación de castración y antiandrógenos).

Sin embargo, el beneficio clínico de tal régimen de tratamiento es cuestionable en la práctica clínica diaria.

Revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios a gran escala completados recientemente han demostrado que la supervivencia a 5 años de los pacientes tratados con bloqueo androgénico máximo es menos del 5% mayor que la de los pacientes tratados con monoterapia (castración).

El uso de bloqueo androgénico máximo en pacientes con formas avanzadas de cáncer de próstata se asocia con una alta frecuencia y gravedad de efectos secundarios, así como con un aumento significativo en el costo del tratamiento.

Tratamiento hormonal continuo o intermitente

Después de algún tiempo desde el inicio del tratamiento de privación de andrógenos, las células del cáncer de próstata se vuelven refractarias a los andrógenos: la ausencia de andrógenos ya no desencadena la apoptosis de ciertas líneas celulares.

El concepto de terapia hormonal intermitente se basa en la suposición de que, al suspenderse, se produce un mayor desarrollo tumoral debido a la diferenciación de la línea celular androgénica. Esto permite que el fenómeno de la supresión androgénica se utilice repetidamente. Por ello, la transición del cáncer de próstata a refractario a los andrógenos puede retrasarse.

Además, el tratamiento hormonal intermitente puede mejorar la calidad de vida de los pacientes entre ciclos de tratamiento y reducir los costos del tratamiento.

La equivalencia de los enfoques intermitentes y continuos en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico, así como la recaída después del tratamiento radical, ha sido confirmada por una serie de estudios clínicos.

En un estudio, el nadir de PSA alcanzado tras 9 meses de tratamiento hormonal introductorio sirvió como factor pronóstico independiente para la supervivencia del paciente. Una disminución de los niveles de PSA tras el ciclo de tratamiento introductorio de menos de 0,2 ng/ml, menos de 4 ng/ml o más de 4 ng/ml correspondió a una mediana de supervivencia de 75, 44 y 13 meses, respectivamente, en pacientes con cáncer de próstata avanzado.

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Tratamiento hormonal inmediato o diferido

Actualmente no existe una opinión clara sobre el momento de inicio del tratamiento hormonal. Los regímenes propuestos previamente sugieren la posibilidad de iniciar la terapia tanto inmediatamente después del fracaso del tratamiento radical como tras la aparición de signos clínicos de metástasis.

Esta situación está asociada a la falta de posibilidad de extrapolar los resultados de los estudios clínicos debido a sus limitaciones a la práctica diaria.

La evolución del cáncer de próstata y el uso del tratamiento hormonal se caracterizan por una serie de hechos.

En primer lugar, incluso en hombres con hormonas intactas, el cáncer de próstata progresa durante un largo período. Los estudios demuestran que, tras una recaída del cáncer de próstata, la metástasis tarda 8 años en aparecer. Otros 5 años desde el momento de la metástasis hasta el fallecimiento del paciente.

En segundo lugar, en el 20% de los hombres sometidos a tratamiento hormonal para el cáncer de próstata, la causa de muerte no estará relacionada con esta enfermedad, mientras que en el resto, la causa de muerte es la transición del cáncer a una forma hormonorrefractaria. Un estudio prospectivo aleatorizado muestra que, 10 años después del inicio del tratamiento hormonal, solo el 7% del grupo de pacientes seguía vivo. La esperanza de vida media tras el inicio de la terapia hormonal es de 4,4 años; después de 8 años, aproximadamente el 4,5% de los pacientes seguía vivo.

En tercer lugar, el tratamiento hormonal no es inocuo. Independientemente de los efectos secundarios de la terapia, los hombres que reciben tratamiento hormonal para el cáncer de próstata envejecen mucho más rápido, lo que provoca una muerte prematura por causas relacionadas con la edad.

Por lo tanto, es necesario un enfoque racional sobre el momento de inicio del tratamiento hormonal en pacientes con cáncer de próstata.

Actualmente existe una postura muy clara respecto al tratamiento hormonal en pacientes con cáncer de próstata localizado. La esperanza de vida de este grupo de pacientes con terapia hormonal es significativamente menor que la de aquellos con una estrategia de tratamiento diferido. Esto se debe a que la administración de tratamiento hormonal conlleva un envejecimiento acelerado en aquellos pacientes cuyo riesgo de muerte por cáncer de próstata ya es bajo.

En tal situación, el nombramiento de un tratamiento hormonal debe discutirse en detalle con el paciente.

Cáncer de próstata con metástasis en ganglios linfáticos regionales

Un grupo de investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Vejiga evaluaron los resultados del tratamiento inmediato y retardado con fármacos hormonales en pacientes con enfermedad en estadio pN1-3 (examen histológico después de la RP).

El primer estudio mostró que, tras 7,1 años de seguimiento, la mortalidad fue mayor en el grupo de tratamiento diferido que en el grupo de terapia hormonal inmediata. Una actualización posterior de este estudio mostró que la mediana de supervivencia fue de 13,9 años en el grupo de tratamiento inmediato frente a 11,3 años en el grupo de tratamiento diferido. A pesar de la alta tasa de mortalidad por cáncer no prostático (55 % frente al 11 % en el grupo de tratamiento diferido), la terapia hormonal inmediata presentó una clara ventaja clínica.

Sin embargo, la interpretación clara y la objetividad de los resultados de este estudio son limitadas debido al pequeño grupo de pacientes estudiados (100 hombres), la falta de cálculo de la correlación entre la esperanza de vida y el grado de diferenciación de las células tumorales y la ausencia de un grupo de pacientes que recibieron únicamente tratamiento hormonal.

Un estudio del grupo de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Vejiga (302 pacientes con enfermedad en estadio pN1-3.M0 sin tratamiento primario de la lesión primaria) mostró que el tiempo medio de supervivencia de los pacientes que recibieron tratamiento hormonal inmediatamente después del diagnóstico fue de 7,8 años en comparación con los 6,2 años del grupo de pacientes con terapia retrasada.

Cáncer de próstata metastásico asintomático y localmente avanzado

Un estudio del Grupo de Investigadores del Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata del Consejo de Investigación Médica (934 pacientes), iniciado en 1997 (los resultados se evaluaron en 2004), demostró que, en este grupo, la administración inmediata de tratamiento hormonal tiene un efecto positivo tanto en la supervivencia específica del cáncer como en la gravedad de los síntomas asociados. Sin embargo, tras la observación a largo plazo de los pacientes, la supervivencia global no varió significativamente en función del momento de inicio del tratamiento hormonal.

Conclusiones

• El tratamiento hormonal no debe utilizarse en hombres con cáncer de próstata localizado porque no mejora la supervivencia general y sólo empeora la mortalidad por otras causas.
• En el caso de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, metastásico asintomático y sintomático pero no estadificado, el uso de tratamiento hormonal inmediato produce un aumento significativo de la supervivencia específica del cáncer sin afectar la supervivencia general.
• En pacientes con cáncer de próstata en estadio N+ después de RP, el tiempo de supervivencia promedio es significativamente más largo con el tratamiento hormonal inmediato; para los pacientes sin tratamiento primario, el aumento en el tiempo de supervivencia no es significativo.

Seguimiento de pacientes con cáncer de próstata que reciben tratamiento hormonal

• Los pacientes son examinados a los 3 y 6 meses del inicio del tratamiento. El alcance mínimo del examen consiste en la determinación del nivel de PSA, el tacto rectal y una evaluación exhaustiva de los síntomas para obtener evidencia de la eficacia del tratamiento y sus efectos secundarios.
• El seguimiento del paciente se realiza de forma individualizada, teniendo en cuenta los síntomas, los factores pronósticos y el tratamiento prescrito.
• Los pacientes con enfermedad en estadio M0 que han respondido bien al tratamiento son examinados (evaluación de síntomas, examen rectal digital, determinación de PSA) cada 6 meses.
• Los pacientes con enfermedad en estadio M1 que han respondido bien al tratamiento son evaluados (evaluación de síntomas, examen rectal digital, determinación de PSA, hemograma completo, creatinina, fosfatasa alcalina) cada 3 a 6 meses.
• En los casos en que existan signos de progresión de la enfermedad o mala respuesta al tratamiento, es necesario un enfoque individualizado de seguimiento.
• No se recomienda el uso rutinario de métodos de examen instrumental (ecografía, resonancia magnética, tomografía computarizada, osteogammagrafía) en una condición estable del paciente.

Complicaciones del tratamiento hormonal para el cáncer de próstata

Los efectos secundarios del tratamiento hormonal en pacientes con cáncer de próstata se conocen desde hace mucho tiempo (Tabla 33-19). Algunos afectan negativamente la calidad de vida de los pacientes, especialmente en los jóvenes, mientras que otros pueden aumentar significativamente el riesgo de problemas de salud asociados con la edad.

Efectos secundarios del tratamiento hormonal

Castración
Efectos secundarios	Tratamiento/prevención
Disminución de la libido	No
Impotencia	Inhibidores de la fosfodiesterasa-5, inyecciones intracavernosas, terapia de presión negativa local
Sofocos (55-80% de los pacientes)	Ciproterona, clonidina, venlafaxina
Ginecomastia, mastodinia (bloqueo androgénico máximo del 50%, castración del 10-20%)	Radioterapia profiláctica, mamectomía, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa
Aumento de peso	Ejercicio físico
Debilidad muscular	Ejercicio físico
Anemia (grave en el 13% de los pacientes con bloqueo androgénico máximo)	Preparaciones de eritropoyetina
Osteopenia	Ejercicio, suplementos de calcio y vitamina D, bifosfonatos.
Trastornos cognitivos	No
Patología cardiovascular (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)	Administración parenteral, anticoagulantes
Antiandrógenos
Esteroides
Efectos secundarios farmacológicos: disminución de la libido, impotencia, raramente ginecomastia.
No farmacológico
No esteroides
Efectos secundarios farmacológicos: mastodinia (40-72%), sofocos (9-13%), ginecomastia (49-66%)	Radioterapia profiláctica, mamectomía, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa
No farmacológico

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Osteoporosis

El riesgo de fracturas óseas en pacientes que reciben tratamiento hormonal para el cáncer de próstata es significativamente mayor que en la población general. El tratamiento hormonal durante 5 años multiplica por 1,5 el riesgo de fracturas, y durante 15 años, por más del doble.

El diagnóstico de la osteoporosis implica la realización de una absorciometría de rayos X para determinar la densidad ósea del fémur, que se realiza en todos los hombres que estén previstos para un tratamiento hormonal.

Hacer ejercicio con regularidad, dejar de fumar y tomar suplementos de calcio y vitamina D puede ayudar a aumentar la densidad mineral. Se deben recetar bifosfonatos (preferiblemente ácido zoledrónico) a todos los hombres con osteoporosis confirmada para prevenirla.

Sofocos

Los sofocos son una sensación subjetiva de calor en la parte superior del cuerpo y la cabeza, acompañada objetivamente de un aumento de la sudoración.

Presumiblemente, la causa de esta complicación es un aumento del tono de los centros adrenérgicos en el hipotálamo, desviaciones patológicas en la concentración de beta-endorfinas y la influencia de los péptidos asociados al gen de la calcitonina en los centros termorreguladores del hipotálamo.

El tratamiento de los sofocos sólo debe realizarse en pacientes que sean intolerantes a este efecto secundario del tratamiento hormonal.

La ciproterona (dosis inicial 50 mg/día, luego titulada a 300 mg/día) reduce significativamente la frecuencia de los sofocos debido a su efecto progestágeno.

El uso de estrógenos (dietilestilbestrol en dosis mínimas o estradiol transdérmico) es el más eficaz (más del 90 % de eficacia). Sin embargo, la mastodinia grave y las complicaciones tromboembólicas derivadas de la administración de estrógenos suelen limitar su uso.

Los antidepresivos (especialmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, venlafaxina) reducen la frecuencia de los sofocos en un 50%.

Función sexual

Aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben tratamiento hormonal conservan cierto grado de función sexual. La libido se ve más afectada. Solo alrededor del 5% de los pacientes conserva un alto nivel de interés sexual.

En un determinado grupo de pacientes, los inhibidores orales de la fosfodiesterasa tipo 5 y las inyecciones intracavernosas de alprostadil son eficaces.

Ginecomastia

La ginecomastia es causada por un exceso de estrógenos en el cuerpo (terapia con estrógenos, transformación periférica de andrógenos en estrógenos durante el tratamiento con medicamentos antiandrógenos); hasta el 66% de los pacientes que toman bicalutamida en una dosis de 150 mg. detectan ginecomastia, de los cuales hasta el 72% refieren dolor en las glándulas mamarias.

Para prevenir o eliminar la ginecomastia dolorosa, se investigó la posibilidad de usar radioterapia (10 Gy), la cual es ineficaz si la ginecomastia ya se ha manifestado. La liposucción y la mastectomía también se utilizan para tratar esta complicación. El tamoxifeno se utiliza para reducir la gravedad de la mastodinia.

Anemia

La anemia normocrómica y normocítica se presenta en el 90% de los pacientes que reciben tratamiento hormonal para el cáncer de próstata. Por lo general, se observa una disminución de aproximadamente el 10% en la concentración de hemoglobina. La concentración de hemoglobina disminuye después de un mes en la mayoría de los hombres (87%) y regresa a los valores basales después de 24 meses debido a mecanismos compensatorios.

Para el tratamiento de la anemia, independientemente de su etiología, se utilizan preparaciones de eritropoyetina recombinante. La anemia es reversible tras la interrupción de la terapia hormonal en el plazo de un año.

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