Carcinógenos: ¿qué son y para qué sirven?

El desarrollo de tumores es resultado de la interacción entre factores cancerígenos y el organismo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer está relacionado en un 80-90 % con factores ambientales. Los carcinógenos afectan constantemente al cuerpo humano a lo largo de la vida.

Los conceptos de agentes específicos causantes de tumores surgieron inicialmente en el campo de la patología profesional. Se desarrollaron gradualmente y experimentaron una evolución significativa. Inicialmente, durante el período de predominio de las ideas de R. Virchow sobre el papel de la irritación en el desarrollo del cáncer, se les atribuyeron diversos factores de daño crónico, tanto mecánicos como químicos. Sin embargo, desde principios del siglo XX, con el desarrollo de la oncología experimental, la química, la física y la virología, y gracias a estudios epidemiológicos sistemáticos, han surgido conceptos claros y específicos sobre los agentes cancerígenos.

El Comité de Expertos de la OMS dio la siguiente definición del concepto de carcinógeno: "Los carcinógenos son agentes capaces de provocar o acelerar el desarrollo de una neoplasia, independientemente del mecanismo de su acción o del grado de especificidad del efecto. Los carcinógenos son agentes que, por sus propiedades físicas o químicas, pueden provocar cambios o daños irreversibles en aquellas partes del aparato genético que realizan el control homeostático sobre las células somáticas" (OMS, 1979).

Actualmente está firmemente establecido que los tumores pueden ser causados por carcinógenos químicos, físicos o biológicos.

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Carcinógenos químicos

Los estudios experimentales sobre la inducción experimental de tumores por diversos agentes en animales, iniciados a principios del siglo XX por K. Yamagiwa y K. Ichikawa (1918), condujeron al descubrimiento de un número significativo de compuestos químicos de diversas estructuras, que recibieron el nombre general de sustancias blastomogénicas o cancerígenas.

Uno de los investigadores más destacados de este problema fue E. Kennaway, quien en la década de 1930 aisló el benzo(a)pireno, el primero de los carcinógenos químicos conocidos actualmente en el medio ambiente. En la misma década, T. Yoshida y R. Kinosita descubrieron un grupo de compuestos aminoazo cancerígenos, y W. Heuper fue el primero en demostrar la carcinogenicidad de las aminas aromáticas. En la década de 1950, P. Magee y J. Barnes, y posteriormente H. Druckrey et al., identificaron un grupo de compuestos N-nitroso cancerígenos. Simultáneamente, se demostró la carcinogenicidad de algunos metales y se revelaron las propiedades carcinógenas de compuestos naturales individuales (aflatoxinas) y fármacos. Estos estudios experimentales confirmaron los resultados de las observaciones epidemiológicas sobre la aparición de tumores en humanos.

Actualmente, todos los carcinógenos químicos conocidos se dividen en clases según su estructura química.

1. Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP).
2. Compuestos azo aromáticos.
3. Compuestos amino aromáticos.
4. Compuestos nitrosos y nitraminas.
5. Metales, metaloides y sales inorgánicas.

Dependiendo de la naturaleza de su efecto sobre el organismo, los carcinógenos químicos se dividen en tres grupos:

1. carcinógenos que causan tumores principalmente en el lugar de aplicación;
2. carcinógenos de acción selectiva a distancia, que provocan un tumor en uno u otro órgano;
3. carcinógenos de acción múltiple que provocan el desarrollo de tumores de diferentes estructuras morfológicas y en diversos órganos.

La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (Lyon, Francia), organismo especializado de la OMS, ha resumido y analizado información sobre factores cancerígenos. Más de 70 volúmenes publicados por la agencia contienen datos que indican que, de aproximadamente 1000 agentes sospechosos de carcinogenicidad, solo 75 sustancias, riesgos industriales y otros factores han demostrado causar cáncer en humanos. La evidencia más fiable proviene de observaciones epidemiológicas a largo plazo de grandes grupos de personas en numerosos países, que han demostrado que el contacto con sustancias en condiciones industriales causó la formación de tumores malignos. Sin embargo, la evidencia de la carcinogenicidad de cientos de otras sustancias como causantes de cáncer en humanos es indirecta, no directa. Por ejemplo, sustancias químicas como las nitrosaminas o el benz(a)pireno causan cáncer en experimentos con muchas especies animales. Bajo su influencia, células humanas normales cultivadas en un entorno artificial pueden transformarse en células malignas. Aunque esta evidencia no está respaldada por un número estadísticamente significativo de observaciones en humanos, el riesgo cancerígeno de estos compuestos es indudable.

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer ha compilado una clasificación detallada de los factores estudiados para la carcinogenicidad. De acuerdo con esta clasificación, todas las sustancias químicas se dividen en tres categorías. La primera categoría es sustancias que son carcinógenas para humanos y animales (amianto, benceno, bencidina, cromo, cloruro de vinilo, etc.). La segunda categoría es probable carcinógenos. Esta categoría se divide a su vez en el subgrupo A (carcinógenos de alta probabilidad), representado por cientos de sustancias que son carcinógenas para animales de dos o más especies (aflatoxina, benz(a)pireno, berilio, etc.), y el subgrupo B (carcinógenos de baja probabilidad), caracterizados por propiedades carcinógenas para animales de una especie (adriamicina, clorofenoles, cadmio, etc.). La tercera categoría es carcinógenos, sustancias o grupos de compuestos que no pueden clasificarse debido a la falta de datos.

La lista de sustancias mencionada es actualmente el documento internacional más convincente que contiene datos sobre los agentes cancerígenos y el grado de evidencia de su peligrosidad cancerígena para los seres humanos.

Independientemente de su estructura y propiedades físicas y químicas, todos los carcinógenos químicos comparten varias características de acción. En primer lugar, todos se caracterizan por un largo periodo de latencia. Es necesario distinguir entre el periodo de latencia verdadero, o biológico, y el clínico. La malignidad celular no comienza en el momento de su contacto con el carcinógeno. Los carcinógenos químicos experimentan procesos de biotransformación en el organismo, lo que resulta en la formación de metabolitos cancerígenos que, al penetrar en la célula, causan profundas alteraciones que se fijan en su estructura genética, causando la malignidad celular.

El período de latencia verdadero, o biológico, es el tiempo transcurrido desde la formación de metabolitos cancerígenos en el organismo hasta el inicio de la proliferación descontrolada de células malignas. Se suele utilizar el concepto de período de latencia clínica, que es significativamente más largo que el biológico. Se calcula como el tiempo transcurrido desde el inicio del contacto con un agente cancerígeno hasta la detección clínica de un tumor.

El segundo patrón significativo de acción de los carcinógenos es la relación “dosis-tiempo-efecto”: cuanto mayor sea la dosis única de la sustancia, más corto será el período de latencia y mayor la incidencia de tumores.

Otro patrón característico de la acción de los carcinógenos es la estadificación de los cambios morfológicos que preceden al desarrollo del cáncer. Estas etapas incluyen hiperplasia difusa desigual, proliferaciones focales y tumores benignos y malignos.

Los carcinógenos químicos se dividen en dos grupos según su naturaleza. La gran mayoría de los compuestos químicos cancerígenos son de origen antropogénico y su aparición en el medio ambiente está asociada a la actividad humana. Actualmente, se conocen numerosas operaciones tecnológicas en las que, por ejemplo, pueden formarse los carcinógenos más comunes: los hidrocarburos aromáticos policíclicos. Estos son principalmente procesos asociados con la combustión y el procesamiento térmico de combustibles y otros materiales orgánicos.

El segundo grupo son los carcinógenos naturales no asociados con actividades industriales ni humanas. Estos incluyen los productos de desecho de algunas plantas (alcaloides) o los hongos mohosos (micotoxinas). Por lo tanto, las aflatoxinas son metabolitos de los hongos mohosos microscópicos correspondientes que parasitan diversos productos alimenticios y piensos.

Anteriormente, se asumía que los hongos productores de aflatoxinas solo se encontraban en países tropicales y subtropicales. Según los conceptos modernos, el peligro potencial de estos hongos, y por ende de la contaminación de alimentos con aflatoxinas, es casi universal, con la excepción de países de clima frío como el norte de Europa y Canadá.

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Carcinógenos físicos

Entre ellos se incluyen los siguientes carcinógenos:

• diversos tipos de radiación ionizante (rayos X, rayos gamma, partículas elementales del átomo: protones, neutrones, partículas alfa, beta, etc.);
• radiación ultravioleta;
• traumatismo mecánico del tejido.

Cabe destacar que, incluso antes del descubrimiento de los carcinógenos químicos, en 1902 E. Frieben describió el cáncer de piel en humanos causado por rayos X, y en 1910 J. Clunet fue el primero en obtener tumores en animales mediante irradiación con rayos X. Años después, gracias a los esfuerzos de numerosos radiobiólogos y oncólogos, incluidos algunos nacionales, se estableció que los efectos tumorígenos son causados no solo por diversos tipos de radiación ionizante inducida artificialmente, sino también por fuentes naturales, como la radiación ultravioleta del sol.

En la literatura moderna, solo se consideran factores de radiación los agentes cancerígenos físicos del medio ambiente: la radiación ionizante de todos los tipos y clases y la radiación ultravioleta del sol.

Considerando la carcinogénesis como un proceso multietapa que comprende iniciación, promoción y progresión, se ha establecido que la radiación ionizante es un mutágeno débil en la activación de protooncogenes, lo cual puede ser importante en las etapas iniciales de la carcinogénesis. Al mismo tiempo, la radiación ionizante es altamente eficaz en la desactivación de genes supresores de tumores, lo cual es importante para la progresión tumoral.

Carcinógenos biológicos

La cuestión del papel de los virus en la etiología de los tumores surgió a principios del siglo XX. En 1910, P. Rous fue el primero en trasplantar un tumor en aves con un filtrado acelular y lo explicó por la presencia de un virus tumoral, confirmando así la postura de A. Borrel e incluso de autores anteriores sobre los virus como causa del cáncer.

Actualmente se sabe que el 30% de todos los cánceres son causados por virus, incluyendo los virus del papiloma humano. El virus del papiloma humano se detecta en el 75-95% de los casos de carcinoma de células escamosas del cuello uterino. Se han encontrado varios tipos de virus del papiloma humano en tumores de cáncer invasivo de la cavidad oral, orofaringe, laringe y cavidad nasal. Los virus del papiloma humano de los tipos 16 y 18 desempeñan un papel importante en la carcinogénesis del cáncer de cabeza y cuello, especialmente en el cáncer de orofaringe (54%) y el cáncer de laringe (38%). Los científicos están estudiando la relación entre el virus del herpes y los linfomas, el sarcoma de Kaposi y los virus de las hepatitis B y C y el cáncer de hígado.

Sin embargo, la incidencia del cáncer es un orden de magnitud menor que la frecuencia de las infecciones virales. Esto sugiere que la presencia de virus por sí sola no es suficiente para el desarrollo de un proceso tumoral. También son necesarios algunos cambios celulares o cambios en el sistema inmunitario del huésped. Por lo tanto, en la etapa actual del desarrollo de la oncología y la oncovirología, debe asumirse que los virus oncogénicos no son infecciosos desde un punto de vista clínico. Los virus, como los carcinógenos químicos y físicos, sirven solo como señales exógenas que afectan a los oncogenes endógenos (genes que controlan la división y diferenciación celular). El análisis molecular de los virus asociados con el desarrollo del cáncer ha demostrado que su función está asociada, al menos en parte, a cambios en la codificación de proteínas supresoras que regulan el crecimiento celular y la apoptosis.

Desde el punto de vista de la oncogenicidad, los virus pueden dividirse en "verdaderamente oncogénicos" y "potencialmente oncogénicos". Los primeros, independientemente de las condiciones de interacción con la célula, provocan la transformación de células normales en células tumorales; es decir, son patógenos naturales de neoplasias malignas. Entre estos se incluyen los virus oncogénicos que contienen ARN. El segundo grupo, que incluye los virus que contienen ADN, es capaz de provocar la transformación celular y la formación de tumores malignos solo en condiciones de laboratorio y en animales que no son portadores naturales ("huéspedes") de estos virus.

A principios de la década de 1960, L.A. Zilber había formulado la hipótesis virogenética en su forma final, cuyo postulado principal es la idea de la integración física de los genomas del virus y la célula normal, es decir, cuando un virus oncogénico entra en una célula infectada, el primero introduce su material genético en el cromosoma de la célula huésped, convirtiéndose en su parte integral - el "genoma" o "batería de genes", induciendo así la transformación de una célula normal en una célula tumoral.

El esquema moderno de la carcinogénesis viral es el siguiente:

1. el virus entra en la célula; su material genético queda fijado en la célula integrándose físicamente con el ADN de la célula;
2. El genoma viral contiene genes específicos, los oncogenes, cuyos productos son directamente responsables de la transformación de una célula normal en una célula tumoral; dichos genes, como parte del genoma viral integrado, deben comenzar a funcionar con la formación de ARN y oncoproteínas específicas.
3. Las oncoproteínas - productos de los oncogenes - afectan a la célula de tal forma que ésta pierde sensibilidad a las influencias que regulan su división y se vuelve tumoral y de acuerdo con otras características fenotípicas (morfológicas, bioquímicas, etc.).

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