Clasificación del cáncer de mama: principales opciones

La clasificación es el lenguaje que utilizan oncólogos, patólogos y radiólogos para consensuar un diagnóstico y un plan de tratamiento. Un mismo paciente puede tener varias etiquetas de clasificación: tipo morfológico (cómo se ve el tumor al microscopio), forma clínica (cómo se manifiesta), subtipo molecular (qué objetivos terapéuticos existen) y estadificación TNM. Solo una combinación de estas proporciona un pronóstico y un plan de tratamiento precisos. [1]

En los últimos años, se ha añadido un estadio pronóstico a la estadificación anatómica: el TNM, más la clasificación y el estado de los receptores de estrógeno, progesterona y HER2. Este "híbrido" refleja mejor el riesgo real que el tamaño y los ganglios linfáticos por sí solos, y ya se ha incluido en la octava edición oficial del AJCC. [2]

Es importante comprender que el cáncer de mama no es una sola enfermedad. Decenas de variantes se distinguen por su morfología, desde el común cáncer invasivo sin beneficio aparente (NST) hasta tipos específicos (lobulillar, mucinoso, tubular, metaplásico, etc.). La Organización Mundial de la Salud ha documentado esta lista en la 5.ª edición de su clasificación de tumores de mama. [3]

Finalmente, los subtipos moleculares y el fenotipo HER2-bajo han “divorciado” a los pacientes en diferentes vías terapéuticas: la terapia endocrina es la prioridad para los tumores con hormonas positivas, la terapia anti-HER2 para los tumores HER2-positivos, y la quimioterapia/inmunoterapia y los conjugados anticuerpo-fármaco para el subtipo triple negativo; el HER2-bajo ha abierto el acceso a medicamentos individuales en la etapa metastásica. [4]

Clasificación morfológica (histológica) según la OMS

La 5.ª edición de la Clasificación de Tumores de Mama de la OMS sirve de base: define una lista de carcinomas invasivos y lesiones in situ, estandarizando términos y criterios. La categoría más común es el carcinoma invasivo (NST); los "tipos especiales" incluyen el lobulillar, el tubular, el cribiforme, el mucinoso, el micropapilar, el metaplásico, el secretor y el adenoide quístico, entre otros. Una clasificación correcta no es necesaria para fines académicos: varios "tipos especiales" presentan un pronóstico y una sensibilidad al tratamiento diferentes. [5]

Se dedica una sección aparte a las lesiones preinvasivas: CDIS (carcinoma ductal in situ) y neoplasia lobulillar (ALH/LCIS). En el caso del CDIS, el patólogo debe especificar la arquitectura (cribiforme, micropapilar, sólida, papilar), el grado nuclear y la necrosis (comedón). Estos parámetros determinan el riesgo de recurrencia y la estrategia de tratamiento local. [6]

La neoplasia lobulillar se considera un marcador de mayor riesgo bilateral, más que una condición precancerosa obligatoria; la excepción es la variante pleiomórfica del CLIS, cuyo tratamiento es más agresivo. El informe también registra los márgenes de resección, que están directamente relacionados con el riesgo de recurrencia local tras la cirugía de preservación de órgano. [7]

La morfología también se evalúa mediante la clasificación de malignidad (sistema de Nottingham: tubularidad, atipia nuclear, mitosis). La clasificación se incluye en la estadificación pronóstica del AJCC y se utiliza para tomar decisiones sobre la intensificación o desescalada del tratamiento. [8]

Formas clínicas: cuando el tipo y el ritmo también son una clasificación

El cáncer de mama inflamatorio es un síndrome clínico y patológico que se caracteriza por enrojecimiento rápido, hinchazón y un aspecto de "piel de limón", que a menudo afecta ≥1/3 de la superficie mamaria, y calor en la piel. Según el AJCC, se clasifica como T4d independientemente del tamaño del nódulo. El diagnóstico es clínico, y la biopsia cutánea, que revela émbolos tumorales en los vasos linfáticos dérmicos, lo respalda; el tratamiento siempre se inicia de forma sistémica y sin demora. [9]

La enfermedad de Paget del pezón es un eccema del pezón/areola que a menudo oculta un proceso ductal subyacente (CDIS o cáncer invasivo). Se trata de una entidad clínica específica que determina la extensión del tratamiento local (escisión del complejo pezón-areola o mastectomía) y la necesidad de visualizar toda la glándula, incluso si los síntomas cutáneos parecen dermatitis. [10]

¿Por qué es importante esto en la clasificación? Porque la forma clínica marca el ritmo de la clasificación. El CMI y la enfermedad de Paget son situaciones en las que el retraso empeora los resultados, por lo que se destacan en las guías, y en el TNM tienen sus propios códigos posicionales. [11]

Subtipos moleculares e inmunohistoquímica sustitutiva

Los subtipos intrínsecos (luminal A/B, HER2 positivo, triple negativo) determinan la estrategia de terapia sistémica. En la práctica, se distinguen mediante criterios inmunohistoquímicos indirectos: ER/PR, HER2 y Ki-67 según el consenso de St. Gallen; los valores de corte para Ki-67 y PR se utilizan para distinguir el fenotipo luminal A del luminal B. [12]

Un tema aparte en los últimos años es el HER2 bajo. Esta no es una nueva categoría "interpretativa" en el informe del patólogo, sino un fenotipo clínicamente significativo: IHC 1+ o IHC 2+ con ISH negativo. En las actualizaciones de 2023, ASCO/CAP no introduce el HER2 bajo como diagnóstico independiente, pero enfatiza la necesidad de una evaluación semicuantitativa precisa, ya que estas pacientes podrían ser candidatas a trastuzumab deruxtecan en la etapa metastásica. [13]

Para el subtipo triple negativo en el contexto metastásico, las pruebas de PD-L1 (CPS) y BRCA1/2 son obligatorias: estos marcadores determinan el acceso a la inmunoterapia (pembrolizumab con un CPS ≥ 10) y a los inhibidores de PARP. Esto también forma parte de la clasificación, ya que modifica la línea terapéutica en sí. [14]

Finalmente, en la enfermedad hormono-positiva temprana, la estratificación del riesgo se complementa con pruebas multigénicas (Oncotype DX, MammaPrint, etc.): formalmente, no se trata de un "tipo de tumor", pero para el médico, representa un nivel adicional de clasificación que decide si se necesita quimioterapia además de la terapia hormonal. (Este enfoque está consagrado en recomendaciones y guías prácticas internacionales). [15]

Estadificación: Estadificación anatómica y pronóstica de la 8.ª edición del AJCC

El sistema de estadificación TNM del AJCC define la estadificación anatómica: T: tamaño/invasión de la piel y la pared torácica; N: estado de los ganglios linfáticos regionales (incluidas micrometástasis y células tumorales aisladas); M: metástasis a distancia. Esto sigue siendo la base de la cirugía y la radioterapia. [16]

Desde la octava edición, se ha introducido la estadificación pronóstica, añadiendo la clasificación TNM, ER/PR/HER2 y, en ocasiones, resultados de pruebas multigénicas. En la práctica, dos pacientes con estadio "T2N0" pueden tener diferentes estadios pronósticos y, en consecuencia, diferentes estrategias sistémicas. [17]

Para el cáncer inflamatorio, se ha asignado una categoría especial T4d, que lo clasifica automáticamente como estadio III en ausencia de metástasis: esto refleja la naturaleza agresiva de la forma clínica y la necesidad de terapia sistémica de inducción (neoadyuvante). [18]

La estadificación correcta es un “proyecto conjunto” entre el clínico, el radiólogo y el patólogo: el TNM clínico y patológico puede diferir; la etapa final se registra después de la cirugía y la obtención de la morfología completa de los ganglios y los márgenes de resección. [19]

Categorías T (tumor primario): tamaño e invasión

El principio básico para T es el diámetro máximo del componente invasivo (sin incluir el componente CDIS "puro" circundante si no es invasivo). En casos multifocales, se toma la lesión más grande y se añade el modificador (m). La enfermedad de Paget "pura" del pezón sin una lesión invasiva/in situ subyacente se codifica como Tis(Paget).

Tis - in situ: Tis(CDIS), Tis(Paget) (sin lesión invasiva/in situ demostrada en el parénquima).
T1 - ≤ 20 mm:

• T1mi - microinvasión ≤ 1 mm;
• T1a - > 1 a 5 mm; T1b - > 5 a 10 mm; T1c - > 10 a 20 mm.

T2 - > 20 a 50 mm.
T3 - > 50 mm (cualquier tamaño mayor de 5 cm se considera T3, incluso sin invasión de la piel o la pared torácica).
T4: invasión de la piel o la pared torácica (costillas, músculos intercostales y serrato anterior; no pectoral mayor; su afectación aislada no siempre se considera pared torácica).

• T4a - pared torácica; T4b - piel (úlcera, "cáscara de limón", nódulos);
• T4c - a + b; T4d - cáncer inflamatorio (enrojecimiento/hinchazón difuso rápido ≥ 1/3 de la superficie mamaria, diagnóstico clínico).

Sutilezas: Los tamaños se calculan según la porción invasiva; confundirla con el CDIS circundante es un error común. En casos de CDIS extenso y una pequeña "lengua" invasiva, el estadio T se determina según la "lengua". Si hay varias lesiones, no las sume; en su lugar, indique la más grande y añada (m).

N categorías (nodos regionales): niveles, "micro", ITC y centinela

Ganglios linfáticos regionales del tórax: niveles axilares I-III, intramamarios, intercostales anteriores (interpectorales/de Rotter), torácicos internos (paraesternales) y supraclaviculares (supraclaviculares). Los axilares se consideran regionales; los supraclaviculares, también llamados N (¡no M!).

Clasificación clínica (cN):

• cN0 - no hay signos clínicos/ecográficos de daño;
• cN1 - axilar móvil;
• cN2 - fijos/conglomerados de lesiones axilares o torácicas internas clínicamente positivas sin lesiones axilares(-);
• cN3 - supraclavicular o una combinación de torácico interno con axi(+) y otras combinaciones de alto nivel.

Patológico (pN) - basado en los resultados de la disección del ganglio linfático o pN(sn) - basado en la biopsia del ganglio centinela:

• pN0 - sin metástasis; se permiten ITC (células tumorales aisladas) ≤ 0,2 mm/≤ 200 células: escriba pN0(i+) (esto no es una metástasis y no cambia el estadio como N1).
• pN1mi - micrometástasis > 0,2 a 2 mm (o > 200 células) - ya es una categoría N “real”;
• pN1 - 1-3 ganglios axilares con macrometástasis o glándulas mamarias internas positivas en la gammagrafía/biopsia con axilar negativo;
• pN2 - 4-9 nódulos axi o nódulos mamarios internos clínicamente/patológicamente positivos con axi negativo;
• pN3 - ≥ 10 axi o supraclavicular o escenarios combinados (axi + torácico interno).

Sutilezas: pN(sn) indica que la evaluación se realizó mediante un ganglio centinela; N1mi ("micro") eleva el estadio por encima de i+. La celularidad tumoral aislada (i+ -) no se considera metástasis. Los ganglios mamarios internos detectados únicamente en imágenes se incluyen en el cN, y la confirmación patológica los cambia a pN.

Categorías M (metástasis a distancia) y grupos de estadios

M0: sin evidencia clínica de metástasis a distancia. En ocasiones, se utiliza cM0 en el informe.
M1: hay metástasis a distancia (ósea, pulmonar, hepática, cerebral, etc.) o metástasis cutáneas/subcutáneas fuera de la zona regional. Cualquier M1 indica automáticamente estadio IV.

Agrupación de estadios anatómicos (simplificados):

• 0 - Tis N0 M0 (DCIS/Paget sin lesión subyacente).
• I - T1 N0 M0 (incluido T1mi/a/b/c).
• II - T0-T2 N1 o T2 N0; T3 N0 generalmente IIB; existen variantes IIA/IIB por combinación.
• III - cualquier T con N2-N3, o T4 con cualquier N, M0 (esto incluye T4d inflamatoria).
• IV - cualquier T/N en M1.

El estadio pronóstico puede degradar o mejorar un grupo según la relación ER/PR/HER2 y la gradación. Por ejemplo, un T2N0 HER2 positivo puede tener un pronóstico diferente al de un T2N0 triple negativo, como se refleja en la tabla pronóstica del AJCC.

Prefijos, sufijos y situaciones especiales (a menudo olvidadas)

• La estadificación c/p/y/r/a antes del TNM ya se ha analizado. La estadificación ypTNM correcta después de la terapia neoadyuvante es crucial (p. ej., ypT0N0 = respuesta patológica completa, ypTisN0 = sin invasión, pero con CDIS residual).
• m después de T - multifocalidad (por ejemplo, pT2(m)): el tamaño se toma de la lesión invasiva más grande.
• (sn) a pN(sn) - estadificación del ganglio centinela; se puede combinar con mi/i+: pN0(i+)sn, pN1mi(sn).
• La LVI (invasión linfovascular) no está incluida en el TNM, pero siempre se indica en el informe: es un factor pronóstico independiente.
• El componente in situ no se "agrega" al tamaño T; el tamaño T es invasión, incluso si el DCIS circundante es muy extenso.
• Piel: Engrosamiento/eritema sin úlceras/nódulos no siempre = T4b; T4b requiere cambios obvios en la piel debido al tumor.
• Pared torácica: pared torácica verdadera (costillas, intercostales, serrato anterior); la afectación aislada del pectoral mayor por sí sola no produce T4a.
• El cáncer inflamatorio es un diagnóstico clínico (T4d) con un cuadro clásico (rápido, ≥ 1/3 de la superficie, “piel de limón”), incluso si no se encuentran émbolos en la piel.

Cómo leer un informe de patología: ¿Qué es la clasificación?

El conjunto mínimo incluye: tipo según la OMS, clasificación (G1-G3), tamaño y multifocalidad, márgenes de resección, ganglios linfáticos (número de ganglios afectados y recuento total), invasión linfovascular, estado de ER/PR/HER2 y Ki-67. Todos estos elementos forman parte de una matriz de clasificación única y no constituyen información de servicio. [20]

Para HER2, el informe contiene la puntuación IHC (0/1+/2+/3+) y, si es 2+, el resultado de la ISH. Según las actualizaciones de ASCO/CAP, es importante distinguir claramente IHC 0 de IHC 1+ para evitar privar a las pacientes elegibles de opciones en el proceso metastásico (la categoría HER2-bajo es terapéuticamente relevante). [21]

En el CDIS, siempre se observa el patrón arquitectónico y la presencia de necrosis; en el cáncer lobulillar, a veces se recomienda la resonancia magnética para determinar la verdadera extensión debido al crecimiento disperso. Estos detalles son importantes: modifican el alcance de la cirugía y las indicaciones de la radioterapia. [22]

Si el diagnóstico es triple negativo, se añaden al informe el estado de PD-L1 (en estadios avanzados) y BRCA1/2 (mutaciones germinales): de ellos depende el uso de inmunoterapia e inhibidores de PARP. [23]

Cómo la clasificación se convierte en tratamiento

El tipo morfológico ayuda a predecir los riesgos locales (por ejemplo, los tumores tubulares/mucinosos ER+ suelen ser "blandos"), la forma clínica determina la velocidad (el CMI y la enfermedad de Paget requieren una vía oncológica acelerada), el subtipo molecular selecciona las herramientas terapéuticas sistémicas (endocrinas, anti-HER2, conjugados inmunitarios y dirigidos), y el estadio determina el alcance de la intervención local. No se trata de historias paralelas, sino de un mapa único. [24]

Por ejemplo, para el cáncer luminal en etapa temprana, el enfoque estándar consiste en cirugía más terapia endocrina, con quimioterapia añadida según los factores de riesgo/perfil genético. Para el cáncer HER2-positivo, se administran regímenes anti-HER2 antes y después de la operación. Para el cáncer de mama triple negativo, el enfoque estándar es un enfoque neoadyuvante con la adición de pembrolizumab a la quimioterapia (y en la enfermedad metastásica, a la quimioterapia con un CPS de PD-L1 ≥ 10), lo cual está consagrado en las directrices actuales. [25]

En el contexto metastásico, el fenotipo HER2-bajo permite el uso de trastuzumab deruxtecan (con IHQ 1+ o 2+/ISH−), y en tumores hereditarios BRCA1/2, a inhibidores de PARP; en tumores triple negativos, se analiza adicionalmente PD-L1 para determinar la ubicación de la inmunoterapia. Esta es la aplicación práctica de la «clasificación 2025». [26]

En resumen: un informe debidamente completado + una estadificación precisa = un plan de tratamiento personalizado, no solo una marca de verificación en el historial clínico del paciente. Por eso, los médicos prestan tanta atención a los detalles de la clasificación y recomiendan revisar las láminas de referencia en casos controvertidos. [27]