Defectos en la adhesión leucocitaria

La adhesión entre leucocitos y endotelio, así como entre otros leucocitos y bacterias, es necesaria para el desempeño de las principales funciones fagocíticas: desplazamiento al foco de infección, comunicación intercelular y desarrollo de la reacción inflamatoria. Las principales moléculas de adhesión incluyen selectinas e integrinas. Los defectos en las propias moléculas de adhesión o en las proteínas implicadas en la transmisión de la señal de estas moléculas provocan defectos pronunciados en la respuesta antiinfecciosa de los fagocitos. En los últimos años se han descrito varios defectos similares, pero el primero de los descritos en este grupo y el más típico en sus manifestaciones clínicas es el defecto de adhesión leucocitaria tipo I.

Patogenia de los defectos de adhesión leucocitaria

La LAD I es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen de la cadena común de la familia de las integrinas beta-2 (CD18). El gen se denomina ITGB2 y se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Las integrinas son proteínas transmembrana presentes en la superficie de todos los leucocitos. Son necesarias para la firme adhesión de los leucocitos (principalmente neutrófilos) al endotelio y su posterior migración transendotelial al foco de infección. Un defecto en la cadena beta de las integrinas CD18 provoca la falta de expresión de todo el receptor, lo que resulta en una migración inadecuada de neutrófilos.

Síntomas de los defectos de adhesión leucocitaria

Hasta la fecha, se han descrito más de 600 casos de la enfermedad. Las infecciones afectan principalmente la piel y las membranas mucosas. Los pacientes tienen abscesos pararrectales, pioderma, otitis, estomatitis ulcerosa, gingivitis, periodontitis, lo que lleva a la pérdida de dientes. Los pacientes también sufren infecciones respiratorias, meningitis aséptica y sepsis. La primera manifestación de la enfermedad es a menudo la pérdida tardía del muñón del cordón umbilical (más de 21 días) y onfalitis. Las infecciones superficiales a menudo conducen a necrosis, con un signo característico de la enfermedad siendo la ausencia de formación de pus con neutrofilia pronunciada en la sangre periférica. A menudo se forman lesiones ulcerativas crónicas, a largo plazo que no cicatrizan. Los principales patógenos son S. aureus y bacterias gramnegativas. Algunos pacientes tienen infecciones fúngicas graves. La frecuencia de las infecciones virales no aumenta.

Las manifestaciones clínicas son significativamente menos graves en pacientes con algunas mutaciones de sentido erróneo, que presentan una baja expresión de CD18 (2,5-10%). Estos pacientes suelen recibir un diagnóstico más tardío y pueden no sufrir infecciones potencialmente mortales. Sin embargo, incluso en casos leves, se observa leucocitosis, mala cicatrización de heridas y enfermedad periodontal grave.

Los portadores de la mutación tienen una expresión de CD18 del 50%, lo que no es clínicamente evidente.

Diagnóstico de defectos de adhesión leucocitaria

El signo patognomónico de la enfermedad es la leucocitosis (15-160 x 10⁻¹ ^/ l) con un 50-90 % de neutrófilos. Las pruebas funcionales revelan alteraciones en la migración de neutrófilos (ventana cutánea), adhesión de granulocitos a plástico, vidrio, nailon, etc., así como una disminución significativa de la fagocitosis dependiente del complemento. Otras pruebas de función de los neutrófilos suelen ser normales.

El examen de citometría de flujo de neutrófilos revela la ausencia o reducción significativa de la expresión de CD18 y las moléculas asociadas CD11a, CD11b y CD11c en neutrófilos y otros leucocitos. Sin embargo, se han descrito varios casos de expresión normal de CD18 en presencia de su disfunción completa.

Tratamiento de los defectos de adhesión leucocitaria

El TPH es el tratamiento de elección. Además, los pacientes con síndrome de LAD, al menos el tipo I, son, en cierta medida, candidatos ideales para el trasplante, ya que las moléculas de adhesión desempeñan un papel clave en el rechazo del injerto. Por consiguiente, un defecto en estas moléculas complica el rechazo del injerto y asegura su adhesión. La comprensión de la esencia de la LAD I condujo, a principios de la década de 1990, al desarrollo de la profilaxis farmacológica del rechazo mediante anticuerpos monoclonales (MAb) contra LFA1, un método que ha demostrado su eficacia en pacientes con diversas indicaciones para el TPH. Así, la introducción de MAb anti-LFA1 provoca un defecto de adhesión artificial; es decir, emula el síndrome de LAD en el paciente, reduciendo la probabilidad de rechazo. Este método es especialmente eficaz en un grupo de pacientes con un alto potencial de rechazo a priori, por ejemplo, en linfohistiocitosis hemofagocítica. Además del TPH, un enfoque para el tratamiento de pacientes con LAD consiste en combatir las infecciones que requieren un tratamiento antibacteriano temprano y masivo. La terapia antibacteriana preventiva no reduce significativamente la incidencia de infecciones.

La terapia genética no tuvo éxito en dos pacientes.

Pronóstico

Sin TPH, el 75% de los niños con LAD I grave no sobreviven más allá de los 5 años de edad.

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