Depresión: medicamentos (antidepresivos)

Tratamiento farmacológico de la depresión

La eficacia de los antidepresivos en la depresión mayor se ha demostrado en numerosos estudios controlados con placebo que colectivamente abarcaron a decenas de miles de pacientes. En promedio, los antidepresivos son efectivos en 55-65% de los pacientes. En la última década, el arsenal de fondos para el tratamiento de la depresión se ha expandido significativamente. Se han logrado avances significativos en el desarrollo de nuevos productos con mayor seguridad y tolerabilidad.

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A principios del siglo XX, el método principal para tratar la depresión mayor era la terapia de "choque", que se llevaba a cabo mediante la administración de insulina, que causaba hipoglucemia o suero de caballo. En la década de 1930, se utilizó ECT, que fue un gran logro en este campo. La TEC ahora se considera un método muy eficaz y seguro para tratar la depresión mayor. Junto con otros métodos, este método se usa en depresión severa, depresión con síntomas psicóticos, episodios mixtos de trastorno bipolar, así como en caso de una amenaza inmediata a la vida debido a intento suicida o negativa a tomar alimentos y bebidas.

En los años 1940 y 1950 utilizados como antidepresivos psicoestimulantes (por ejemplo, D-anfetamina y metilfenidato), pero su uso se ha limitado debido a los efectos secundarios. Los psicoestimulantes todavía utilizados como adyuvantes (para mejorar el efecto de los antidepresivos), y, a veces como monoterapia en pacientes de edad avanzada o debilitados somáticamente, aunque la eficacia de este método no se ha demostrado en estudios controlados. A mediados de la década de 1950 se produjo un avance significativo en el tratamiento farmacológico de la depresión mayor, cuando se descubrió por casualidad que iproniazida - inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) utilizado para tratar la tuberculosis, es capaz de elevar el estado de ánimo. Las mismas propiedades se encontraron en la imipramina, que se desarrolló como una alternativa a la clorpromazina neuroléptica. Sin embargo, resultó que el medicamento no tiene propiedades antipsicóticas, pero puede usarse como antidepresivo. Para el tratamiento de la depresión, la imipramina comenzó a usarse en los EE. UU. En 19S8. En los años siguientes, apareció toda una serie de nuevos antidepresivos antimicrobianos (ATC) que tenían un efecto farmacológico y clínico similar. TCA relacionada con aminas secundarias (por ejemplo, desipramina, que es un metabolito de la imipramina, nortriptilina, o - un metabolito de la amitriptilina), demostró ser más seguro que las aminas terciarias, pero aún eran capaces de causar una serie de efectos secundarios graves. La fluoxetina (Prozac) - En 1982 trazodona godu, que se aplica ampliamente, siempre y cuando el primer fármaco del grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina no ha aparecido en 1988, se introdujo en la práctica clínica. La fluoxetina fue el primer medicamento del grupo SSRI aprobado por la FDA para tratar la depresión. Sin embargo, cinco años antes en Suiza, otro medicamento del grupo SSRI - fluvoxamina (luvox) comenzó a utilizarse. Los ISRS revolucionaron el tratamiento de la depresión mayor, ya que causaron significativamente menos efectos secundarios y fueron más convenientes de usar sin requerir una dosis de titulación tan larga como el TCA y el IMAO.

La importancia de los ISRS se ha convertido en un marco puramente médico, se han convertido en una parte integral de la cultura estadounidense y han generado una serie de cuestiones relacionadas con su uso. Gracias a estas drogas, la opinión pública ha mejorado la comprensión de que las enfermedades mentales graves tienen raíces biológicas, y el diagnóstico psiquiátrico y la necesidad de tratamiento psiquiátrico por parte de muchos han dejado de ser percibidos como un estigma. Al mismo tiempo, hubo preguntas: ¿con demasiada frecuencia no se recetan antidepresivos y la farmacoterapia previene otros métodos efectivos de tratamiento de los trastornos mentales?

En 1993, cuatro años después de la fluoxetina, sertralina (zoloft), seguida de paroxetina (paxil), fueron aprobados por la FDA y comenzaron a utilizarse en el tratamiento de la depresión mayor. Más tarde, la FDA aprobó el uso de estos dos medicamentos para el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). La fluvoxamina fue aprobada para su uso en los EE. UU. Solo para el tratamiento del TOC, pero en muchos países también se usa para tratar la depresión. Un poco más tarde, otro representante del grupo SSRI, citalopram (cipramil), se extendió ampliamente.

Recientemente, la práctica clínica ha introducido los llamados antidepresivos atípicos, que difieren en el mecanismo de acción de los ISRS. El bupropión (wellbutrin) - aminocetona monocíclica - apareció por primera vez en el mercado farmacéutico en 1989. Sin embargo, el mecanismo de su operación no está claro hasta ahora. La venlafaxina (Effexor) - inhibidor dual de la recaptación (serotonina y norepinefrina) - mecanismo de acción similar a los antidepresivos tricíclicos, pero, a diferencia de ellos, se ve privado de un número de efectos secundarios graves, incluyendo ningún efecto tóxico sobre el corazón. Nefazodona (serzon) - un medicamento, trazodona farmacológicamente relacionado, es un inhibidor débil de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina y potente antagonista de 5-HT2. El último de los antidepresivos aprobados recientemente - mirtazapina (Meron D) - antagonista de 5-HT2 - y 5-HT3 receptor y alfa 2 agonista de los receptores adrenérgicos. En muchos países (pero no en los Estados Unidos) se utilizan, inhibidores de la monoaminooxidasa reversibles tales como moclobemida, que, a diferencia de los inhibidores irreversibles de la MAO tradicionales, no requieren restricciones en la dieta.

Elegir un antidepresivo

En poco más de la mitad de los casos después del primer episodio de depresión mayor, la enfermedad reaparece, pero es imposible predecir su curso posterior en el debut de la depresión.

Al elegir un medicamento que se puede prescribir durante muchos años, es necesario tener en cuenta su efectividad, los efectos secundarios, las posibles interacciones con otros medicamentos, el costo del medicamento y el mecanismo de su acción. El objetivo del tratamiento es restablecer el estado de eutimia completa, y no solo mitigar los síntomas, que solo pueden considerarse como un efecto terapéutico parcial. El efecto de la monoterapia con el primer fármaco elegido puede no ser suficiente para cumplir el objetivo a largo plazo, pero antes de proceder con la terapia de combinación, uno debe tratar de encontrar un fármaco cuya monoterapia produzca el efecto deseado.

Los posibles efectos secundarios de los antidepresivos son una fuente constante de ansiedad, tanto para el paciente como para el médico. Muchos de ellos pueden predecirse, conociendo las características de la interacción de drogas con diferentes tipos de receptores.

Sin embargo, a veces los efectos secundarios tienen una importancia positiva. Por ejemplo, un paciente que sufre de depresión mayor y el síndrome del intestino irritable comórbida, la capacidad antidepresivo para bloquear los receptores M-colinérgica tendrá un impacto beneficioso, pero una acción sdementsiey holinoliticheskoe paciente de edad avanzada de la droga exacerbará deterioro cognitivo. La hipotensión ortostática es más peligrosa para las mujeres mayores con osteoporosis (ya que pueden romperse el muslo si se caen) que para los pacientes más jóvenes. Uno de los principales problemas asociados con la admisión a largo plazo de ATC es la posibilidad de un aumento en el peso corporal, que a veces es significativo. En los pacientes con dificultad para conciliar el sueño a menudo es tentador usar un antidepresivo con un fuerte efecto sedante, pero se debe tener en cuenta que esto es sólo una manifestación de la depresión, y por lo que necesita para el tratamiento de la enfermedad en su conjunto, en lugar de sus síntomas individuales. Entonces, un paciente que sufre de insomnio, al principio, tal tratamiento puede ayudar, pero luego, a medida que la depresión empeora, habrá problemas asociados con un despertar difícil por la mañana.

Entre los antidepresivos y las drogas de otros grupos, la interacción con medicamentos es posible. Esto generalmente ocurre a través de la inhibición de las enzimas del citocromo P450 que metabólicamente degradan otras drogas, y al desplazar a otra droga de la unión a las proteínas. Los problemas de interacción de drogas se discuten con más detalle a continuación.

El costo del tratamiento es relevante no solo para los pacientes, sino también para los médicos y el sistema de atención médica. Los TCA no exclusivos (genéricos) son mucho más baratos (por píldora) que los antidepresivos de la nueva generación. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el costo del medicamento es solo del 4 al 6% del costo del tratamiento en forma ambulatoria, y el uso de medicamentos más modernos que son más seguros y brindan mayor adherencia al tratamiento (cumplimiento) finalmente conduce a una reducción en los costos de tratamiento.

Hay varias etapas de tratamiento de la depresión mayor. Según Kupfer (1991), se distingue entre etapas de tratamiento agudas, prolongadas y de apoyo. Estadio agudo: el comienzo del tratamiento en la fase sintomática de la enfermedad. Implica el diagnóstico, la prescripción de medicamentos y la titulación de su dosis. La duración de esta etapa generalmente se calcula en semanas. Tan pronto como se logra una mejora o remisión significativa, se produce una etapa prolongada, que dura de 4 a 9 meses. El episodio de depresión que se desarrolló en esta etapa se considera una recaída y generalmente se considera como una continuación del mismo episodio, sobre el cual se inició el tratamiento de la etapa aguda. Al final de esta etapa, el paciente se encuentra en un estado de remisión después de este episodio depresivo completo. La terapia de apoyo se administra a los pacientes que necesitan continuar el tratamiento. Su duración no es limitada, el objetivo es evitar el desarrollo de un nuevo episodio. La terapia de apoyo está indicada en el curso recurrente de la depresión mayor, especialmente en aquellos casos en que el paciente ya ha sufrido tres o más episodios depresivos de cualquier gravedad o al menos dos episodios graves. Si en la etapa de terapia de mantenimiento hay un aumento en los síntomas, entonces se ve como un nuevo episodio de depresión, en lugar de una recaída del anterior.

Nomenclatura de antidepresivos. Los grupos de antidepresivos se llaman por su mecanismo de acción (por ejemplo, inhibidores de la MAO o ISRS) o estructura química (p. Ej., ATC o antidepresivos heterocíclicos). El efecto de la mayoría de los antidepresivos está asociado con la exposición a sistemas noradrenérgicos, serotoninérgicos o dopaminérgicos. Los antidepresivos difieren en la intensidad de la inhibición de la recaptación de diferentes monoaminas.

La relación del efecto de los antidepresivos sobre la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NA), expresada en forma logarítmica (según los datos obtenidos in vitro). Cuanto más larga es la columna, más selectivamente la droga afecta la captura de serotonina; cuanto más corta es la columna, más selectivamente el medicamento afecta la recaptación de norepinefrina.

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Depresores tricíclicos

En los últimos treinta años, la eficacia de los antidepresivos tricíclicos se ha confirmado repetidamente en ensayos controlados con placebo. Antes de la aparición de antidepresivos de nueva generación, los antidepresivos tricíclicos eran los fármacos de elección, y los medicamentos como la imipramina o la amitriptilina todavía se consideran en muchos estudios como el "estándar de oro" del tratamiento. Se sugiere que el principal mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos es la inhibición en el cerebro de la recaptación de norepinefrina con terminaciones presinápticas, aunque los fármacos de este grupo inhiben la recaptación de serotonina. La excepción es clomipramina (anafranil), que es un inhibidor de la recaptación de serotonina más potente y selectivo que otros antidepresivos tricíclicos. La clomipramina se usa principalmente en los Estados Unidos para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo, pero en los países europeos durante muchos años también se usa como antidepresivo. Los antidepresivos tricíclicos, relacionados con aminas secundarias, inhiben más selectivamente la recaptación de norepinefrina que sus precursores terciarios. Se sugiere que la inhibición de la recaptación de norepinefrina es la causa de la activación del comportamiento y la hipertensión en algunos pacientes que toman antidepresivos tricíclicos.

Antidepresivos tricíclicos: la única clase de antidepresivos, que se caracteriza por una relación entre el nivel del fármaco en el suero y la actividad antidepresiva. La concentración terapéutica de imipramina en plasma es más de 200 ng / ml (incluyendo imipramina y desipramina). Por el contrario, en nortriptilina, la ventana terapéutica está en el rango de 50-150 ng / ml; si la concentración es más alta o más baja que estos valores, entonces su efecto antidepresivo se debilita.

Los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos pueden limitar su uso en algunos pacientes. Algunos de ellos pueden debilitarse si comenzamos el tratamiento con una dosis pequeña y luego la aumentamos gradualmente. En el contexto del uso a largo plazo de la droga, la sedación generalmente pasa, mientras que la hipotensión ortostática generalmente no disminuye con el tiempo. Debe evitarse una abrupta abolición de los ATC debido al peligro del efecto de rebote provocado por el cese de la acción colinolítica y manifestado por el insomnio y la diarrea. Un problema más serio es que, en comparación con muchos antidepresivos de la nueva generación, los antidepresivos tricíclicos tienen un índice terapéutico bajo y tienen un efecto adverso en el corazón. Una sobredosis con una ingesta única de una dosis de 7-10 días del medicamento puede provocar un desenlace fatal. La cardiotoxicidad en caso de sobredosis es causada por el bloqueo de los canales de sodio rápidos, que es típico de los agentes antiarrítmicos de tipo 1a.

El tratamiento generalmente comienza con 25-50 mg / día de amitriptilina, desipramina o imipramina o con 10-25 mg / día de nortriptilina. En presencia de un trastorno de pánico comórbido, debe respetarse el límite inferior del intervalo de dosis indicado, ya que dichos pacientes son muy sensibles a los efectos secundarios. La dosis se aumenta gradualmente dentro de 7-14 días a la dosis terapéutica más baja. Después de 2-3 semanas, es posible un aumento adicional en la dosis. En niños y personas mayores de 40 años antes del nombramiento de antidepresivos tricíclicos, es necesario un ECG. Sin embargo, muchos médicos realizan un ECG para todos los pacientes que se supone deben recetar antidepresivos tricíclicos.

Se ha acumulado una cantidad considerable de información sobre los enfoques de la dosificación de TCA con la terapia de mantenimiento y su efectividad en la depresión recurrente. Contrariamente a la práctica de usar dosis relativamente altas en la etapa aguda del tratamiento y dosis más bajas en la etapa de terapia de mantenimiento, los estudios con ATC muestran que la dosis que es efectiva en la fase aguda se debe mantener posteriormente con terapia continua y de mantenimiento. Se muestra la efectividad de la terapia a largo plazo de ATC con depresión recurrente. En un estudio, se seleccionaron los pacientes, el número promedio de episodios depresivos mayores en el que fue de 4,2, con dos episodios que ocurrieron en los últimos 4 años. A todos los sujetos se les recetaron dosis terapéuticas de imipramina. Los pacientes con una buena respuesta al tratamiento fueron aleatorizados. En el 80% de los pacientes que continuaron tomando imipramina a la dosis terapéutica inicial después de la aleatorización, no hubo exacerbaciones en 3 años. En el mismo grupo donde, después de la aleatorización, los pacientes tomaron un placebo, el 90% de ellos desarrollaron recaídas o nuevos episodios depresivos.

Aunque la amoxapina y la maprotilina están relacionadas con los antidepresivos tetracíclicos, en gran medida son similares a los ATC. La maprotilina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina. La amoxapina se metaboliza con la formación de loxapina neuroléptica, por lo que puede afectar simultáneamente a los trastornos afectivos y psicóticos. Pero dado que es un tipo de combinación de antidepresivos y antipsicóticos con una proporción fija de su actividad, generalmente no es un medio de elección, ya que es imposible seleccionar individualmente la dosis de un metabolito que tenga actividad antipsicótica. Además, con el tratamiento prolongado con amoxapina, existe el riesgo de desarrollar discinesia tardía.

La clomipramina es un antidepresivo tricíclico con un efecto farmacológico único. A diferencia de otros antidepresivos tricíclicos, la clomipramina inhibe de forma más selectiva la recaptación de serotonina (aproximadamente 5 veces más fuerte que la norepinefrina). Muchos lo consideran un "inhibidor mixto de la recaptación", que tiene algunas ventajas en el tratamiento de los casos más graves de depresión. Sin embargo, no todos comparten esta vista. El grupo científico sobre el estudio de antidepresivos de la Universidad de Dinamarca en dos estudios diferentes comparó la efectividad de la clomipramina con la eficacia de paroxetina o citalopram. De acuerdo con los resultados de estos estudios, la clomipramina, un inhibidor de la recaptación mixta, superó a ambos ISRS en efectividad. En otro estudio, que comparó la eficacia de la imipramina y la paroxetina, no hubo diferencias significativas, aunque tal vez la dosis promedio de imipramina (150 mg / día) fue demasiado baja. La comparación de la eficacia de la fluoxetina y la imipramina en las condiciones hospitalarias no reveló diferencias.

Los antidepresivos tricíclicos tienen algunas ventajas sobre los antidepresivos de nueva generación, como la eficacia comprobada convincentemente, más de 35 años de experiencia, un costo por tableta más bajo, la capacidad de tomar el medicamento una vez al día. Sin embargo, pierden significativamente debido a los efectos secundarios y una seguridad relativamente baja. Los antidepresivos tricíclicos continúan desempeñando un papel importante en el tratamiento de la depresión mayor, aunque ya no son los medicamentos de primera elección.

Inhibidores de monoamina oxidasa

En los Estados Unidos en la actualidad, se utilizan principalmente inhibidores de la MAO no selectivos irreversibles que bloquean simultáneamente la MAO-A y la MAO-B. En otros países, se usan medicamentos reversibles y más selectivos, como la moclobemida. Debido al hecho de que estos medicamentos actúan selectivamente solo en una isoforma de la enzima, su ingesta no requiere restricciones dietéticas, necesarias cuando se usan preparaciones anteriores de este grupo. En el mercado de productos farmacéuticos de EE.UU. Inhibidores de la MAO hasta la fecha incluyen tres fármacos: se fenelzina (Nardil), tranilcipromina (Parnate), y isocarboxazid (Marplan). Todos ellos inhiben MAO-A, la metabolización de norepinefrina, serotonina y adrenalina, y MAO-B, la metabolización de feniletilamina, feniletanolamiin, tiramina y bencilamina. La dopamina es un sustrato para ambas isoformas de la enzima, pero en el sistema nervioso central se metaboliza predominantemente por MAO-B.

El efecto terapéutico de los inhibidores de MAO es proporcional a su capacidad para inhibir la actividad de las plaquetas de MAO. La dosis terapéutica de fenelzina es generalmente de 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarboxazida - 30-50 mg / sug. El tratamiento con fenelzina a menudo comienza con una dosis de 15 mg / sug durante 2-4 días, y luego se aumenta a 30 mg / sug y luego se agregan 15 mg cada semana con cada semana. El tratamiento con tranylcipromine generalmente comienza con una dosis de 10 mg / sug durante 2-4 días, después de lo cual se aumenta a 20 mg / día, y después de 7 días, es posible un aumento adicional de la dosis. La dosis inicial de isocarboxazida, por regla general, es de 10 mg / día, luego se aumenta a 30-50 mg / día.

Los efectos secundarios de los inhibidores de la MAO incluyen hipotensión ortostática, somnolencia, insomnio, hinchazón, taquicardia, palpitaciones, disfunción sexual, aumento de peso. El aumento de peso y la hinchazón son más pronunciados cuando se usa fenelzina, un inhibidor de MAO del grupo hidrazina, que cuando se toma tranylcip romina. Para la corrección de la hipotensión ortostática, se recomienda aumentar la ingesta de agua y sal, usar medias elásticas, prescribir fludrohidrocortisona (florinef) o pequeñas dosis de cafeína.

Debido al peligro de una interacción no deseada con productos que contienen tiramina y algunos remedios contra el resfriado, los inhibidores de la MAO no son los medicamentos de elección en la depresión. Cuando se trata con inhibidores de la MAO, se debe evitar comer una comida rica en tiramina. Por lo tanto los productos que permanentemente mantenidos y se someten a fermentación contraindicado (por ejemplo, muchos quesos, carnes, adobos, levaduras, muchos vinos y cerveza), la mayoría de los medicamentos que se toman para los resfriados, dextrametorfano, meperidina y adrenalina con frecuencia utilizan junto con los anestésicos locales. Algunos pacientes logran romper la dieta sin consecuencias graves, pero se les debe recordar que el contenido de tiramina de incluso un trozo de queso puede variar mucho, y las posibles consecuencias incluyen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Muchos médicos prescriben a los pacientes nifedipina (10 mg) o clorpromazina (100 mg), que el paciente debe tomar cuando ocurre un dolor de cabeza intenso, e inmediatamente busque ayuda médica.

Los inhibidores de MAO son antidepresivos efectivos. Su eficacia se demuestra en caso de depresión mayor, depresión con síntomas atípicos, depresión en el trastorno bipolar y también con dos trastornos de ansiedad: trastorno de pánico y fobia social.

Trazodone. Trazodona se refiere a triazolopiridinas y se diferencia de otros antidepresivos en propiedades químicas y mecanismo de acción. A diferencia de los TCA, la trazodona casi no tiene propiedades colinolíticas y antiarrítmicas, lo que la hace atractiva para el tratamiento de la depresión. Para tratar la depresión, generalmente se requieren dosis de 400-600 mg / día, pero cuando se toma esta dosis, muchos pacientes experimentan hipotensión ortostática pronunciada y sedación, lo que limita el uso del medicamento. El tratamiento generalmente comienza con una dosis de 50-150 mg / día, luego se aumenta a 400-600 mg / día (la dosis diaria se divide en varias dosis).

Un efecto secundario raro pero grave es el priapismo, que se desarrolla en promedio en 1 de cada 6.000 hombres. Con cualquier manifestación de disfunción eréctil, por ejemplo, con un alargamiento excesivo de la erección o la aparición de la misma en una situación inapropiada, el paciente debe ser examinado inmediatamente. Actualmente, debido a sus propiedades sedantes, la trazodona a menudo se usa en combinación con ISRS con insomnio persistente. Para hacer esto, generalmente prescribe 25-100 mg de trazodona durante 30-60 minutos antes de ir a dormir.

Bupropion. El bupropión es un inhibidor débil de la recaptación de dopamina y norepinefrina, pero no afecta la recaptación de serotonina. Por lo general, se toma tres veces al día, cuando se usa la forma recientemente emergente con liberación retardada, dos veces al día. A diferencia de otros antidepresivos, en particular los ISRS, el bupropión no afecta la función sexual, que es su gran ventaja. Además, el bupropión no tiene acción anticolinérgica, y un aumento en el peso corporal en el contexto de su administración es muy raro. Hay evidencia de que el bupropión provoca con menos frecuencia una transición de la depresión a la manía en pacientes con trastorno bipolar.

La entrada de bupropion en el mercado farmacéutico de EE. UU. Se suspendió después de varios casos de ataques epilépticos en pacientes con bulimia que tomaron el medicamento. Cuando se recibe una forma estándar de bupropion en una dosis no superior a 450 mg / día, la probabilidad de ataques es 0,33-0,44% (para la comparación: cuando se recibe 100 mg día TCA / es 0,1%, y al recibir 200 mg / día TCA - 0.6-0.9%). El tratamiento con la forma estándar de bupropión comienza con una dosis de 75-100 mg / día, luego se aumenta a 150-450 mg / día. Para reducir el riesgo de convulsiones con el uso de la forma estándar de bupropión, se recomiendan más de 150 mg a la vez, y el intervalo entre dosis debe ser de al menos 4 horas. Una forma de liberación sostenida generalmente se administra a 150 mg dos veces al día. El riesgo de ataques epilépticos al tomar esta forma es menor, tal vez debido a una menor concentración máxima del fármaco. Recientemente, el bupropión ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la adicción a la nicotina y ahora se comercializa bajo el nombre comercial "ziban".

Inhibidores selectivos de la recaptación

Actualmente se utiliza cinco medicamentos del grupo de los ISRS: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y. Todos son efectivos en el tratamiento de la depresión mayor. Además, la efectividad de algunos de ellos demostró distimia, episodio depresivo mayor, trastornos bipolares, trastorno disfórico de fase luteal tardía (síndrome premenstrual), trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo y fobia social. Se supone que todos los miembros de este acto de clase mediante la inhibición de la recaptación de la terminal presináptica de serotonina. Aunque todos los ISRS tienen más similitudes que diferencias, y, al parecer, el mismo mecanismo de acción, hay diferencias en el espectro de efectos secundarios entre ellos, la farmacocinética del grado de interacción con otros fármacos,. La ausencia del efecto de uno de los antidepresivos de este grupo no excluye la efectividad del otro. Sin embargo, en muchas guías se recomienda en caso de que no se cambie a un antidepresivo de otro grupo farmacológico.

Fluoxetina. Hasta la fecha, la fluoxetina es uno de los antidepresivos más utilizados. Su aparición en 1988 condujo a cambios significativos en la práctica de la terapia para la depresión. Actualmente, la fluoxetina está aprobada para su uso en casos de depresión mayor, trastorno obsesivo compulsivo y bulimia. Además, de acuerdo con estudios controlados, es efectivo en varios otros trastornos afectivos y de ansiedad, que incluyen el trastorno disfórico de la fase lútea tardía (síndrome premenstrual) y el trastorno de pánico.

A diferencia de los ATC, en los que la curva dosis-respuesta es bastante pronunciada en la depresión, la fluoxetina es plana en el intervalo de dosis de 5 a 80 mg / día. Ciertas dificultades para interpretar esta dependencia están asociadas con una vida media prolongada de fluoxetina y su principal metabolito, la norfluoxetina, que también es capaz de inhibir la recaptación de serotonina. En la fluoxetina, es 1-3 días (al comienzo del tratamiento) y 4-6 días (con admisión a largo plazo). El período de eliminación media de norfluoxetina, independientemente de la duración de la internación, es de 4 a 16 días.

Los ensayos controlados con placebo y los estudios comparativos con otros antidepresivos, en los que participaron miles de pacientes con depresión, invariablemente demostraron los beneficios de la fluoxetina. La fluoxetina no causa efectos secundarios del sistema cardiovascular, por lo tanto, es más segura que los TCA. La fluoxetina no tiene efecto clínicamente significativo sobre los receptores M-colinérgico, los receptores de histamina H1, alfa 1-adrenérgicos y de serotonina receptores 5-NT1- y 5-HT2, lo que explica el espectro más favorable de efectos secundarios en comparación con los tricíclicos. Los efectos secundarios más comunes de la fluoxetina incluyen dolor de cabeza, irritabilidad, insomnio, somnolencia, ansiedad y temblores. Ocasionalmente hay acatisia (una sensación de ansiedad interna, disminución de la actividad motora) y distonía, que a menudo ocurre cuando se toman neurolépticos. A menudo hay efectos secundarios del tracto gastrointestinal: náuseas, diarrea, boca seca, anorexia, dispepsia. Después de la introducción del fármaco en la práctica, resultó que a menudo no causa náuseas, como se señala en los estudios de registro. Además, las náuseas se pueden minimizar tomando el medicamento durante o después de una comida y disminuyendo la dosis inicial en pacientes especialmente sensibles. Como regla, las náuseas son transitorias.

Por el contrario, la frecuencia de la disfunción sexual en los estudios de registro fue menor de lo que resultó en la práctica. Tal vez esto se deba al hecho de que en los primeros estudios, a los pacientes no se les hicieron preguntas sobre tales violaciones. Los ISRS pueden causar una aparición tardía del orgasmo o anorgasmia, una disminución de la libido. Para la corrección de este efecto secundario se proponen diversas medidas: una dosis reducida, días de fiesta de drogas (por formulaciones con un medio de eliminación relativamente corta) y una asignación suplementaria buspirona, yohimbina, amantadina, ciproheptadina o bupropión.

La dosis inicial recomendada de fluoxetina es de 20 mg / día, aunque los pacientes con una mayor sensibilidad a sus efectos secundarios pueden comenzar con una dosis más baja. En muchos pacientes con depresión o distimia, una dosis de 20 mg / día restablece el estado de eutimia, pero otros pacientes necesitan dosis más altas. La dosis de titulación debe ser muy lenta, ya que el estado de equilibrio después del siguiente aumento en la dosis se establece después de 40-80 días. Si el efecto antidepresivo se reduce en el contexto de una terapia prolongada con ISRS, a menudo es posible aumentarlo aumentando o disminuyendo la dosis. Para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo, a menudo se requieren dosis más altas de fluoxetina que para el tratamiento de la depresión mayor.

Sertralina. Fue el segundo SSRI, que se usó en los EE. UU. Para el tratamiento de la depresión. También fue aprobado para el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos y de pánico. Con el metabolismo de la sertralina, no se forman compuestos activos que tengan un efecto terapéutico.

La efectividad de la sertralina en la depresión mayor se ha demostrado en una serie de ensayos clínicos. En un estudio pequeño, se observó que la sertralina previene episodios de depresión con más eficacia que la fluvoxamina. Un estudio más extenso mostró que en el tratamiento de la distimia, la sertralina a una dosis promedio de 139.6 ± 58.5 mg / día es equivalente en su efecto a la imipramina en una dosis de 198.8 ± 91.2 mg / día.

Los efectos secundarios más comunes de la sertralina son trastornos gastrointestinales, como náuseas, diarrea y dispepsia. Además, a menudo causa temblores, mareos, insomnio, somnolencia, sudoración, boca seca, disfunción sexual.

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 50 mg / día. Pero muchos pacientes toleran mejor el esquema con una dosis inicial más baja: 25 mg / día durante 4 días, luego 50 mg / día durante 5 días y 100 mg / día adicionales. En un estudio ciego controlado con dosificación flexible en pacientes con depresión, la dosis efectiva promedio superó los 100 mg / día, mientras que muchos pacientes requirieron una dosis en el rango de 100 a 200 mg / día.

Paroxetina. Se usa en los EE. UU. Para el tratamiento de la depresión desde 1993. Más tarde, sus otras indicaciones también se registraron: trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de pánico. La eficacia de la paroxetina para la depresión mayor se demostró de manera convincente en una serie de estudios doble ciego controlados por placebo. Una comparación de la eficacia de diferentes dosis con depresión grande mostró que la paroxetina tiene una curva plana de dosis-efecto en el rango de dosis de 20 a 50 mg / día. Sin embargo, en algunos pacientes, el aumento de la dosis conduce a un efecto mayor. Los estudios comparativos en pacientes ambulatorios mostraron que la paroxetina no es inferior a la imipramina, clomipramina, nefazodona y fluoxetina en efectividad. Dos estudios comparativos realizados en un hospital mostraron que la paroxetina no es inferior en efectividad a la imipramina y la amitriptilina. Sin embargo, en otro estudio comparativo realizado en un hospital, paroxetina renunció a la clomipramina en efectividad. En todos los estudios comparativos, la paroxetina causó menos efectos secundarios que los TCA. En un estudio de 12 meses, un efecto estable con paroxetina fue comparable al de la imipramina, pero con TCA, el número de pacientes que abandonaron el estudio debido a efectos secundarios intolerables fue el doble que con paroxetina.

Los efectos secundarios más comunes de la paroxetina son náuseas, sequedad de boca, dolor de cabeza, astenia, estreñimiento, mareos, insomnio, diarrea y disfunción sexual. Cabe señalar que el dolor de cabeza es muy común en pacientes que toman placebo. Al igual que con otros ISRS, las náuseas en el tratamiento con paroxetina pueden reducirse tomando el medicamento durante o después de una comida. En la mayoría de los pacientes, las náuseas son transitorias. La dosis inicial recomendada de paroxetina es de 20 mg / día. En pacientes que son particularmente sensibles a sus efectos secundarios, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor de 10 mg / día, y después de 4 días puede aumentarse a 20 mg / día. Los estudios clínicos controlados han demostrado que la dosis efectiva mínima es de 20 mg / día. Si se requiere una dosis más alta, se incrementa en un intervalo de 1 semana.

Fluvoxamine. En los Estados Unidos se usa para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo. Pero, al igual que otros ISRS, la fluvoxamina es efectiva incluso en caso de depresión mayor. La dosis terapéutica generalmente oscila entre 100 y 250 mg / día.

Venlafaxina. Inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina. Según algunos informes, la disfunción de los sistemas tanto noradrenérgicos como serotoninérgicos es importante en la patogénesis de la depresión. La venlafaxina actúa en ambos sistemas, pero no tiene efectos secundarios inherentes a los ATC, y no requiere restricciones en la ingesta de otros medicamentos y la dieta, como inhibidores de la MAO. En este sentido, venlafaxina tiene una serie de propiedades únicas que lo distinguen de otros antidepresivos. A diferencia de los ISRS, cuando se trata la depresión con venlafaxina, la curva dosis-respuesta es de naturaleza lineal, como en TCA.

Como demostraron los ensayos ambulatorios, la venlafaxina no es inferior en efectividad a la imipramina y la trazodona. Un estudio clínico realizado en un hospital mostró que la venlafaxina (a una dosis promedio de 200 mg / día) es superior a la fluoxetina (a una dosis promedio de 40 mg / día) después de las 4 y 6 semanas de tratamiento. En un estudio, se demostró que la venlafaxina puede ser útil en la depresión resistente al tratamiento. En este estudio, la depresión se consideró resistente a la terapia cuando no fue efectiva:

1. tres antidepresivos diferentes, cuyo efecto fue mejorado por auxiliares, o
2. TEC y dos antidepresivos diferentes con auxiliares. En la 12ª semana de tratamiento con venlafaxina, aproximadamente el 20% de los pacientes tenía un efecto completo (un puntaje de depresión de Hamilton de <9 puntos) o un efecto parcial (una reducción en el puntaje de depresión de Hamilton en al menos un 50%).

Gama de efectos secundarios de la venlafaxina es similar a la de los ISRS, la astenia más común, sudoración, náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, somnolencia, sequedad de boca, mareos, irritabilidad, ansiedad, temblor, trastornos de acomodación, la eyaculación trastorno / orgasmo y reducida potencia en los hombres. La experiencia clínica del medicamento mostró que la disfunción sexual puede ocurrir en las mujeres. Muchos de estos efectos secundarios, especialmente las náuseas, se pueden minimizar si se inicia el tratamiento con una dosis inferior a la recomendada en las instrucciones del medicamento. Muchos pacientes toleran bien la venlafaxina si la dosis inicial es de 18,75 mg (medio comprimido, 37,5 mg) dos veces al día. Después de 6 días, la dosis aumenta a 37.5 mg dos veces al día. La dosis efectiva de venlafaxina varía de 75 a 375 mg / día.

Actualmente, hay disponible una forma de liberación retardada de venlafaxina (XR) en forma de cápsulas que contienen 37,5 mg, 75 mg y 150 mg de la sustancia activa. El tratamiento con este medicamento comienza con una dosis de 37.5 mg / día, una semana después se incrementa a 75 mg / día. El rango de dosis efectivas en este caso es probablemente el mismo que cuando se toma la forma habitual de venlafaxina, aunque en ensayos clínicos, la venlafaxina XR se probó en dosis que no superaban los 225 mg / día. La forma con liberación retardada con menor frecuencia causa efectos secundarios que la forma habitual de venlafaxina.

Nefazodona (serzon) - antidepresivo, cerca de trazodona en su estructura química. La nefazodona es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y norepinefrina, y serotonina 5-HT2. Además, la nefazodona bloquea los receptores alfa1-adrenérgicos, causando hipotensión ortostática. Aparentemente, nefazodona ningún efecto clínico significativo en alfa 1 y los receptores beta-adrenérgicos, los receptores M-colinérgicos, los receptores 5-HT1A, receptores de dopamina y los receptores de GABA. El metabolismo de nefazodona se forma una serie de compuestos activos, incluyendo gidroksinefazodon (similar en sus propiedades farmacológicas, en el compuesto de partida) metahlorfenilpiperazin (mCPP), que es un agonista de 5-HT, en - y 5-NT1 receptores y 5-HT 2 antagonista - y Receptores 5-HT3, así como el metabolito de triazolidiona, cuyas propiedades son poco conocidas. Concentración plasmática nefazodona alcanza el equilibrio en 4-5 días, con nefazodona y gidroksinefazodon se acumulan en una concentración que es 2-4 veces mayor que la concentración después de una sola dosis. Recepción de nefazodona durante alimentos retrasa su absorción, dando como resultado concentraciones máximas en plasma se puede reducir en un 20%.

En los EE. UU., La FDA ha aprobado la nefazodona como fármaco para el tratamiento de la depresión mayor. Su eficacia en la depresión mayor se ha demostrado en estudios controlados con placebo. La dosis terapéutica promedio en el tratamiento de la depresión mayor es 400-600 mg / día, se divide en dos dosis. Se recomienda tratamiento ambulatorio comenzando con una dosis de 50 mg 2 veces al día, luego se aumenta cada 4-7 días.

Los efectos secundarios más comunes de la nefazodona son: somnolencia, boca seca, náuseas, mareos, estreñimiento, astenia, confusión, violación de la acomodación.

La nefazadona inhibe la actividad del citocromo P450 3A y puede interactuar con los medicamentos que son el sustrato de esta enzima. Además, interactúa con aquellos medicamentos que se unen a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, los fabricantes no recomiendan combinar nefazodona con terfenadina (seldane), astemisol (gismanalom), cisaprida (propulsión). Con la admisión simultánea con digoxina en hombres jóvenes, la nefazadona aumenta sus concentraciones máxima y mínima en 29 y 27%, respectivamente, mientras que el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumenta en un 15%. La precaución debe combinarse con nefazadonom triazol (haltsion) y alprazolam (ksanaks), ya que inhibe el metabolismo de las benzodiazepinas. Con nefazadonom es imposible combinar los inhibidores de la MAO. Al cambiar de inhibidores de MAO a nefazadona (o viceversa), es necesario un período de lavado suficientemente largo. Nefazodona está disponible en tabletas de 100 mg, 150 mg, 200 mg y 250 mg.

Mirtazapina (remeron) es un antidepresivo tetracíclico que tiene una estructura de piperazino-azepina. El efecto terapéutico de la mirtazapina se explica por el aumento de la transmisión noradrenérgica y serotoninérgica en el sistema nervioso central. En el experimento se demostró que la mirtazapina bloquea los receptores alfa 1-adrenérgicos, lo que conduce a un aumento en la liberación de norepinefrina y serotonina de las terminaciones nerviosas. Además, la mirtazapina es un antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, pero no afecta a los receptores 5-HT1A y 5-HT1B. El bloqueo de los receptores Hj de histamina es probablemente la causa del pronunciado efecto sedante que se produce cuando se administran dosis más bajas. La hipotensión ortostática es relativamente rara y puede deberse al efecto adrenobloqueante moderado del fármaco en la periferia.

La concentración máxima de mirtazapina en plasma se alcanza 2-4 horas después de la administración. El período de eliminación media es 20-40 horas. El metabolismo de mirtazapina ocurre por desmetilación e hidroxilación, seguido de conjugación con glucurónido. La hidroxilación es llevada a cabo por las isoenzimas 1A2 y 2D6 del sistema del citocromo P450, mientras que la isoenzima ZA cataliza la formación de metabolitos de N-desmetilo y N-óxido. En el rango de dosis de 15 a 80 mg / día hay una relación lineal entre la dosis y la concentración del fármaco en el plasma. El período medio de eliminación de mirtazepina es más prolongado en las mujeres (37 horas) que en los hombres (26 horas), aunque no se determina la importancia clínica de esta diferencia.

La eficacia de la mirtazapina en la depresión mayor se demostró en cuatro estudios controlados con placebo realizados en pacientes ambulatorios adultos. La dosis efectiva promedio en estos estudios varió de 21 a 32 mg / día. Los efectos secundarios más comunes de la mirtazapina son: somnolencia, aumento del apetito, aumento de peso, mareos. En el 15% de los pacientes que toman mirtazepina, un aumento en el nivel de colesterol después de comer es más del 20% (en comparación con la norma). En los estudios de registro, dos de los 2.796 pacientes tenían agranulocitosis, y el tercer paciente tenía neutropenia. Martazapina no se puede combinar con los inhibidores de la MAO, y cuando se pasa de ella a los inhibidores de la MAO (o viceversa), se necesita un período de lavado suficientemente largo. Si bien no hay datos sobre la interacción clínicamente significativa de la mirtazapina con el sistema del citocromo P450, esta cuestión no se ha estudiado adecuadamente.

Mirtazapina está disponible en comprimidos de 15 mg y 30 mg. La dosis inicial suele ser de 15 mg / día, posteriormente se aumenta cada 7-14 días. Si a una dosis de 7.5-15 mg / día hay somnolencia, a menudo pasa después de aumentar la dosis a 30-45 mg / día. En personas de edad avanzada, así como en enfermedades del hígado y los riñones, la dosis de mirtazapina debe reducirse.

Farmacocinética e interacción con otros medicamentos

Los antidepresivos de la nueva generación difieren significativamente en la duración del período de eliminación media (varía de varias horas a varios días) y el grado de unión a las proteínas plasmáticas.

La posibilidad de interacción de drogas entre antidepresivos de una nueva generación y otras drogas atrae cada vez más atención. Sin embargo, todavía hay información insuficiente sobre la importancia clínica y la frecuencia de la interacción de estos fondos. Con el uso de antidepresivos, dos tipos de interacciones medicamentosas son especialmente comunes: desplazamiento de otras drogas de compuestos con proteínas plasmáticas e inhibición del citocromo P450. La inducción de enzimas del citocromo P450 bajo la influencia de antidepresivos se observa con menos frecuencia. En el plasma, los fármacos no están específicamente asociados principalmente con la albúmina o las alfa-1-glucoproteínas ácidas. Cuando la sustancia se desplaza del enlace con las proteínas, aumenta la concentración del fármaco activo, lo que puede conducir a un efecto potenciado a la misma dosis. Aún más datos sobre las interacciones medicamentosas debido a la inhibición de las enzimas del citocromo P450.

Se debe considerar la presencia de interacciones medicamentosas cuando el tratamiento o los efectos secundarios ocurren a una dosis menor que la habitual. Algunas interacciones entre medicamentos no aparecen clínicamente y pasan desapercibidas hasta que producen complicaciones graves. En última instancia, las interacciones farmacocinéticas conducen a resultados farmacodinámicos.

La importancia clínica de la inhibición del citocromo P450 depende de una serie de factores. Los factores de riesgo para las interacciones medicamentosas son la recepción de una gran cantidad de medicamentos diferentes, una violación de la función renal y hepática, y la edad. Los factores de riesgo también son la ingesta de inhibidores activos del citocromo P450, como quinidina y ketoconazol. El conocimiento de las posibles interacciones entre medicamentos y su cuidadoso monitoreo es la táctica óptima para aumentar la efectividad del tratamiento y reducir la probabilidad de efectos secundarios.