Depresión - Medicación (antidepresivos)

Tratamiento farmacológico de la depresión

La eficacia de los antidepresivos en la depresión mayor se ha demostrado en numerosos estudios controlados con placebo, que en conjunto han involucrado a decenas de miles de pacientes. En promedio, los antidepresivos son eficaces en el 55-65% de los pacientes. Durante la última década, el arsenal farmacológico para tratar la depresión se ha ampliado significativamente. Se han logrado avances significativos en el desarrollo de nuevos fármacos más seguros y tolerables.

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A principios del siglo XX, el principal tratamiento para la depresión mayor era la terapia de choque, que consistía en administrar insulina (que causaba hipoglucemia) o suero de caballo. En la década de 1930, se introdujo la TEC, lo que representó un gran avance en este campo. La TEC todavía se considera un tratamiento muy eficaz y seguro para la depresión mayor. Junto con otros métodos, este método se utiliza para la depresión grave, la depresión con síntomas psicóticos, los episodios mixtos de trastorno bipolar y cuando existe una amenaza inminente para la vida debido a la intención de suicidio o la negativa a comer o beber.

En las décadas de 1940 y 1950, los psicoestimulantes (p. ej., D-anfetamina y metilfenidato) se usaron como antidepresivos, pero su uso estuvo limitado por los efectos secundarios. Los psicoestimulantes aún se usan como adyuvantes (para potenciar el efecto de los antidepresivos) y, a veces, como monoterapia en pacientes ancianos o debilitados somáticamente, aunque su eficacia no se ha demostrado en ensayos controlados. Un gran avance en la farmacoterapia de la depresión mayor se produjo a mediados de la década de 1950, cuando se descubrió accidentalmente que la iproniazida, un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) utilizado para tratar la tuberculosis, tenía propiedades que mejoraban el estado de ánimo. Se encontraron propiedades similares en la imipramina, que se desarrolló como alternativa al neuroléptico clorpromazina. Sin embargo, el fármaco resultó no tener propiedades antipsicóticas, pero puede usarse como antidepresivo. La imipramina se introdujo en Estados Unidos para el tratamiento de la depresión en 1988. Durante los años siguientes, aparecieron nuevos antidepresivos tricíclicos (ATC) con efectos farmacológicos y clínicos similares. Los ATC de amina secundaria (como la desipramina, un metabolito de la imipramina, o la nortriptilina, un metabolito de la amitriptilina) eran más seguros que las aminas terciarias, pero aún podían causar varios efectos secundarios graves. La trazodona se introdujo en la práctica clínica en 1982 y se usó ampliamente hasta que apareció el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, la fluoxetina (Prozac), en 1988. La fluoxetina fue el primer ISRS aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión. Sin embargo, cinco años antes, se había introducido en Suiza otro ISRS, la fluvoxamina (Luvox). Los ISRS revolucionaron el tratamiento de la depresión mayor porque causaban significativamente menos efectos secundarios y eran más cómodos de usar, al no requerir un ajuste de dosis tan largo como los ATC y los IMAO.

La importancia de los ISRS ha trascendido el ámbito médico, convirtiéndose en parte integral de la cultura estadounidense y planteando interrogantes sobre su uso. Estos fármacos han aumentado la conciencia pública de que las enfermedades mentales graves tienen raíces biológicas y han desestigmatizado el diagnóstico psiquiátrico y la necesidad de tratamiento psiquiátrico. Al mismo tiempo, han surgido preguntas sobre si se están recetando en exceso los antidepresivos y si la farmacoterapia está desplazando a otros tratamientos eficaces para los trastornos mentales.

En 1993, cuatro años después de la fluoxetina, la sertralina (Zoloft), seguida de la paroxetina (Paxil), fueron aprobadas por la FDA para el tratamiento de la depresión mayor. Posteriormente, la FDA aprobó el uso de estos dos fármacos para el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). La fluvoxamina se aprobó en Estados Unidos solo para el TOC, pero también se utiliza en muchos países para tratar la depresión. Poco después, se generalizó el uso de otro ISRS, el citalopram (cipramil).

Recientemente, los llamados antidepresivos atípicos, que difieren en su mecanismo de acción de los ISRS, se han introducido en la práctica clínica. Bupropión (Wellbutrin), una aminocetona monocíclica, apareció por primera vez en el mercado farmacéutico en 1989. Sin embargo, su mecanismo de acción sigue siendo incierto hasta el día de hoy. Venlafaxina (Effexor), un inhibidor dual de la recaptación (tanto de serotonina como de norepinefrina), es similar en su mecanismo de acción a los ATC, pero, a diferencia de ellos, está libre de una serie de efectos secundarios graves, incluyendo ningún efecto tóxico en el corazón. Nefazodona (Serzone), un fármaco farmacológicamente relacionado con la trazodona, es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y norepinefrina y un potente antagonista del receptor 5-HT 2. El antidepresivo aprobado más recientemente es mirtazapina (Re-meron), un antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 y un agonista del receptor alfa 2 adrenérgico. Muchos países (pero no EE. UU.) utilizan inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa, como la moclobemida, que, a diferencia de los inhibidores de la MAO irreversibles tradicionales, no requieren restricciones dietéticas.

Cómo elegir un antidepresivo

En algo más de la mitad de los casos, después del primer episodio de depresión mayor, la enfermedad se vuelve recurrente, pero es imposible predecir su evolución posterior al inicio de la depresión.

Al elegir un fármaco que pueda recetarse durante muchos años, es necesario considerar su eficacia, sus efectos secundarios, las posibles interacciones con otros fármacos, su coste y su mecanismo de acción. El objetivo del tratamiento es restablecer un estado de eutimia completa, y no solo aliviar los síntomas, lo cual solo puede considerarse un efecto terapéutico parcial. El efecto de la monoterapia con el primer fármaco elegido puede ser insuficiente para lograr el objetivo a largo plazo, pero antes de optar por la terapia combinada, se debe intentar encontrar un fármaco que tenga el efecto deseado en monoterapia.

Los posibles efectos secundarios de los antidepresivos son una fuente constante de preocupación tanto para el paciente como para el médico. Muchos de ellos pueden predecirse conociendo las interacciones del fármaco con los diferentes tipos de receptores.

Sin embargo, a veces los efectos secundarios tienen un efecto positivo. Por ejemplo, en un paciente con depresión mayor y síndrome del intestino irritable comórbido, la capacidad de un antidepresivo para bloquear los receptores colinérgicos M tendrá un efecto beneficioso, pero en un paciente mayor con demencia, el efecto anticolinérgico del fármaco agravará el deterioro cognitivo. La hipotensión ortostática es más peligrosa en mujeres mayores con osteoporosis (ya que pueden fracturarse la cadera si se caen) que en pacientes más jóvenes. Uno de los principales problemas asociados con el uso prolongado de ATC es la posibilidad de aumento de peso, que puede ser significativo. Los pacientes con dificultad para conciliar el sueño a menudo se ven tentados a usar un antidepresivo con un fuerte efecto sedante, pero debe recordarse que esta es solo una manifestación de la depresión y, por lo tanto, debe tratarse la enfermedad en su conjunto, no sus síntomas individuales. Por lo tanto, para un paciente con insomnio, este tratamiento puede ser útil inicialmente, pero luego, a medida que la depresión disminuye, surgirán problemas asociados con la dificultad para despertarse por la mañana.

Las interacciones farmacológicas son posibles entre los antidepresivos y fármacos de otros grupos. Esto suele ocurrir mediante la inhibición de las enzimas del citocromo P450 que llevan a cabo la degradación metabólica de otros fármacos y al desplazar el otro fármaco de su unión a proteínas. Las interacciones farmacológicas se describen con más detalle a continuación.

El coste del tratamiento es relevante no solo para los pacientes, sino también para los médicos y el sistema sanitario. Los antidepresivos tricíclicos genéricos son mucho más económicos (por comprimido) que los antidepresivos de nueva generación. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el coste del fármaco representa solo entre el 4 % y el 6 % del coste del tratamiento ambulatorio, y el uso de fármacos más modernos, más seguros y con mayor adherencia al tratamiento por parte del paciente, se traduce en una reducción de los costes del tratamiento.

El tratamiento de la depresión mayor consta de varias etapas. Según Kupfer (1991), se distinguen las etapas aguda, continua y de mantenimiento. La etapa aguda es el inicio del tratamiento en la fase sintomática de la enfermedad. Implica el diagnóstico, la prescripción de medicamentos y el ajuste de la dosis. Su duración suele ser de semanas. En cuanto se logra una mejoría significativa o la remisión, comienza la etapa continua, que dura de 4 a 9 meses. Un episodio de depresión que se desarrolla en esta etapa se considera una recaída y suele evaluarse como una continuación del mismo episodio para el que se inició el tratamiento en la etapa aguda. Al final de esta etapa, el paciente se encuentra en remisión tras finalizar el episodio depresivo. La terapia de mantenimiento se administra a los pacientes que necesitan tratamiento continuo. Su duración es ilimitada; el objetivo es prevenir el desarrollo de un nuevo episodio. La terapia de mantenimiento está indicada para la depresión mayor recurrente, especialmente en los casos en que el paciente ya ha sufrido tres o más episodios depresivos de cualquier gravedad o al menos dos episodios graves. Si los síntomas empeoran durante la terapia de mantenimiento, se considera un nuevo episodio de depresión, no una recaída del anterior.

Nomenclatura de los antidepresivos. Los grupos de antidepresivos se nombran según su mecanismo de acción (p. ej., inhibidores de la MAO o ISRS) o su estructura química (p. ej., antidepresivos tricíclicos o antidepresivos heterocíclicos). El efecto de la mayoría de los antidepresivos se asocia con su impacto en los sistemas noradrenérgico, serotoninérgico o dopaminérgico. Los antidepresivos difieren en la intensidad de la inhibición de la recaptación de diferentes monoaminas.

Relación de los efectos de los antidepresivos sobre la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA), expresada en forma logarítmica (según datos obtenidos in vitro). Cuanto más larga sea la barra, más selectiva será la recaptación de serotonina por parte del fármaco; cuanto más corta sea la barra, más selectiva será la recaptación de noradrenalina por parte del fármaco.

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Antidepresivos tricíclicos

Durante los últimos treinta años, la eficacia de los antidepresivos tricíclicos se ha confirmado repetidamente en ensayos controlados con placebo. Antes de la llegada de los antidepresivos de nueva generación, los antidepresivos tricíclicos eran los fármacos de elección, y fármacos como la imipramina o la amitriptilina aún se consideran el tratamiento de referencia en numerosos estudios. Se asume que el principal mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos es la inhibición de la recaptación de noradrenalina por las terminaciones presinápticas del cerebro, aunque los fármacos de este grupo también inhiben la recaptación de serotonina. Una excepción es la clomipramina (Anafranil), que es un inhibidor más potente y selectivo de la recaptación de serotonina que otros antidepresivos tricíclicos. La clomipramina se utiliza en EE. UU. principalmente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, pero en países europeos también se ha utilizado durante muchos años como antidepresivo. Los antidepresivos tricíclicos, que son aminas secundarias, inhiben la recaptación de noradrenalina de forma más selectiva que sus precursores terciarios. Se sugiere que la inhibición de la recaptación de noradrenalina es la causa de la activación conductual y la hipertensión arterial en algunos pacientes que toman antidepresivos tricíclicos.

Los antidepresivos tricíclicos son la única clase de antidepresivos que muestra una relación entre las concentraciones séricas del fármaco y su actividad antidepresiva. La concentración plasmática terapéutica de imipramina es superior a 200 ng/ml (incluyendo imipramina y desipramina). En cambio, la nortriptilina tiene una ventana terapéutica de 50 a 150 ng/ml; por encima o por debajo de estos niveles, su efecto antidepresivo se reduce.

Los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos pueden limitar su uso en algunos pacientes. Algunos de estos pueden aliviarse iniciando el tratamiento con una dosis baja y aumentándola gradualmente. El efecto sedante suele resolverse con el uso a largo plazo, mientras que la hipotensión ortostática no suele mejorar con el tiempo. Debe evitarse la retirada brusca de los ATC debido al riesgo de un efecto rebote causado por el cese de la acción anticolinérgica, que se manifiesta como insomnio y diarrea. Un problema más grave es que, en comparación con muchos antidepresivos de nueva generación, los antidepresivos tricíclicos tienen un bajo índice terapéutico y efectos adversos sobre el corazón. La sobredosis con una dosis única del fármaco durante 7 a 10 días puede ser mortal. La cardiotoxicidad en la sobredosis se debe al bloqueo de los canales rápidos de sodio, que es típico de los antiarrítmicos de tipo 1a.

El tratamiento suele iniciarse con 25-50 mg/día de amitriptilina, desipramina o imipramina, o 10-25 mg/día de nortriptilina. En presencia de trastorno de pánico comórbido, se debe seguir el límite inferior del rango de dosis indicado, ya que estos pacientes son muy sensibles a los efectos secundarios. La dosis se aumenta gradualmente durante 7-14 días hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja. Después de 2-3 semanas, es posible un aumento adicional de la dosis. En niños y personas mayores de 40 años, se debe realizar un ECG antes de prescribir antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, muchos médicos realizan un ECG a todos los pacientes en quienes se consideran los antidepresivos tricíclicos.

Se ha acumulado considerable información sobre los enfoques para la dosificación de ATC en la terapia de mantenimiento y su eficacia en la depresión recurrente. Contrariamente a la práctica de usar dosis relativamente altas en la fase aguda del tratamiento y dosis más bajas en la fase de mantenimiento, los estudios con ATC muestran que la dosis que ha demostrado ser efectiva en la fase aguda debe mantenerse posteriormente en la terapia continua y de mantenimiento. La terapia a largo plazo con ATC ha demostrado ser efectiva en la depresión recurrente. En un estudio, se seleccionó a pacientes con un número promedio de episodios depresivos mayores de 4,2, con dos episodios ocurridos en los últimos 4 años. A todos los sujetos se les prescribieron dosis terapéuticas de imipramina. Los pacientes con una buena respuesta al tratamiento fueron aleatorizados. El ochenta por ciento de los pacientes que continuaron tomando imipramina en la dosis terapéutica inicial después de la aleatorización no tuvieron recaídas durante 3 años. En el mismo grupo donde los pacientes tomaron placebo después de la aleatorización, el 90% de ellos desarrollaron recaídas o nuevos episodios depresivos.

Aunque la amoxapina y la maprotilina son antidepresivos tetracíclicos, presentan muchas similitudes con los ATC. La maprotilina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina. La amoxapina se metaboliza para formar el neuroléptico loxapina, por lo que puede afectar simultáneamente tanto a los trastornos afectivos como a los psicóticos. Sin embargo, al ser una combinación de un antidepresivo y un antipsicótico con una proporción fija de actividad, no suele ser el fármaco de elección, ya que es imposible ajustar individualmente la dosis del metabolito con actividad antipsicótica. Además, el tratamiento a largo plazo con amoxapina conlleva el riesgo de desarrollar discinesia tardía.

La clomipramina es un antidepresivo tricíclico con una acción farmacológica única. A diferencia de otros antidepresivos tricíclicos, la clomipramina es un inhibidor más selectivo de la recaptación de serotonina (aproximadamente cinco veces más potente que la noradrenalina). Muchos la consideran un "inhibidor mixto de la recaptación" que presenta ciertas ventajas en el tratamiento de los casos más graves de depresión. Sin embargo, no todos comparten esta opinión. El Grupo de Investigación de Antidepresivos de la Universidad de Dinamarca comparó la eficacia de la clomipramina con la de la paroxetina o el citalopram en dos estudios diferentes. Según los resultados de estos estudios, la clomipramina, un inhibidor mixto de la recaptación, fue superior a ambos ISRS. En otro estudio, que comparó la eficacia de la imipramina y la paroxetina, no se encontraron diferencias significativas, aunque la dosis promedio de imipramina (150 mg/día) podría haber sido demasiado baja. Una comparación hospitalaria de la eficacia de la fluoxetina y la imipramina no reveló diferencias.

Los antidepresivos tricíclicos presentan algunas ventajas sobre los antidepresivos de nueva generación, como su eficacia comprobada, más de 35 años de uso, un menor costo por comprimido y la posibilidad de tomar el fármaco una vez al día. Sin embargo, son significativamente inferiores debido a sus efectos secundarios y a su relativamente baja seguridad. Los antidepresivos tricíclicos siguen desempeñando un papel importante en el tratamiento de la depresión mayor, aunque ya no son los fármacos de primera línea.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

En Estados Unidos, actualmente se utilizan principalmente inhibidores de la MAO no selectivos e irreversibles, que bloquean tanto la MAO-A como la MAO-B. En otros países, se utilizan fármacos reversibles y más selectivos, como la moclobemida. Dado que estos fármacos actúan selectivamente sobre una sola isoforma de la enzima, su uso no requiere restricciones dietéticas, que eran necesarias con los fármacos anteriores de este grupo. Los inhibidores de la MAO están representados actualmente en el mercado farmacéutico estadounidense por tres fármacos: fenelzina (Nardil), tranilcipromina (Parnate) e isocarboxazida (Marplan). Todos ellos inhiben la MAO-A, que metaboliza norepinefrina, serotonina y epinefrina, y la MAO-B, que metaboliza feniletilamina, feniletanolamina, tiramina y bencilamina. La dopamina es un sustrato para ambas isoformas de la enzima, pero en el SNC se metaboliza principalmente por la MAO-B.

El efecto terapéutico de los inhibidores de la MAO es proporcional a su capacidad para inhibir la actividad de la MAO plaquetaria. La dosis terapéutica de fenelzina suele ser de 45 a 90 mg/día, la de tranilcipromina de 10 a 30 mg/día y la de isocarboxazida de 30 a 50 mg/día. El tratamiento con fenelzina suele iniciarse con una dosis de 15 mg/día durante 2 a 4 días, que luego se incrementa a 30 mg/día y, posteriormente, se añaden 15 mg semanales. El tratamiento con tranilcipromina suele iniciarse con una dosis de 10 mg/día durante 2 a 4 días, que luego se incrementa a 20 mg/día y, después de 7 días, la dosis puede incrementarse aún más. La dosis inicial de isocarboxazida suele ser de 10 mg/día y, posteriormente, se incrementa a 30-50 mg/día.

Los efectos secundarios de los inhibidores de la MAO incluyen hipotensión ortostática, somnolencia, insomnio, edema, taquicardia, palpitaciones, disfunción sexual y aumento de peso. El aumento de peso y el edema son más pronunciados con la fenelzina, un inhibidor de la MAO del grupo de las hidrazinas, que con la tranilcipromina. Para corregir la hipotensión ortostática, se recomienda aumentar la ingesta de agua y sal, usar medias elásticas y recetar fludrohidrocortisona (florinef) o pequeñas dosis de cafeína.

Debido a la posibilidad de interacciones adversas con alimentos que contienen tiramina y algunos remedios para el resfriado, los inhibidores de la MAO no son los fármacos de elección para la depresión. Al tomar inhibidores de la MAO, se deben evitar los alimentos ricos en tiramina. Por lo tanto, están contraindicados los alimentos añejados y fermentados durante largos períodos (p. ej., muchos quesos, alimentos ahumados, encurtidos, levadura y muchos vinos y cervezas), la mayoría de los remedios para el resfriado, el dextrometorfano, la meperidina y la epinefrina, que a menudo se usan con anestésicos locales. Algunos pacientes pueden interrumpir su dieta sin consecuencias graves, pero se les debe recordar que el contenido de tiramina de incluso un solo trozo de queso puede variar ampliamente, y que las posibles consecuencias incluyen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Muchos médicos prescriben nifedipino (10 mg) o clorpromazina (100 mg) a los pacientes con antelación, que el paciente debe tomar cuando se presente una cefalea intensa y luego buscar atención médica inmediata.

Los inhibidores de la MAO son antidepresivos eficaces. Su eficacia ha sido demostrada en la depresión mayor, la depresión con síntomas atípicos, la depresión en el trastorno bipolar y dos trastornos de ansiedad: el trastorno de pánico y la fobia social.

Trazodona. La trazodona es una triazolopiridina y se diferencia de otros antidepresivos por sus propiedades químicas y mecanismo de acción. A diferencia de los ATC, la trazodona prácticamente no tiene propiedades anticolinérgicas ni antiarrítmicas, lo que la hace atractiva para el tratamiento de la depresión. Generalmente se requieren dosis de 400 a 600 mg/día para el tratamiento de la depresión, pero al tomar esta dosis, muchos pacientes experimentan hipotensión ortostática grave y sedación, lo que limita el uso del fármaco. El tratamiento suele comenzar con una dosis de 50 a 150 mg/día, que posteriormente se incrementa a 400 a 600 mg/día (la dosis diaria se divide en varias tomas).

Un efecto secundario poco frecuente pero grave es el priapismo, que se presenta en un promedio de 1 de cada 6000 hombres. Cualquier manifestación de disfunción eréctil, como una erección demasiado prolongada o que se produce en una situación inapropiada, debe evaluarse de inmediato. Actualmente, dadas sus propiedades sedantes, la trazodona se utiliza a menudo en combinación con ISRS para el insomnio persistente. Para este fin, se suelen recetar 25-100 mg de trazodona 30-60 minutos antes de acostarse.

Bupropión. El bupropión es un compuesto del grupo de las aminocetonas, un inhibidor débil de la recaptación de dopamina y noradrenalina, pero no afecta la recaptación de serotonina. Generalmente se toma tres veces al día, o dos veces al día con la formulación de liberación prolongada, recientemente introducida. A diferencia de otros antidepresivos, en particular los ISRS, el bupropión no afecta la función sexual, lo cual constituye su gran ventaja. Además, el bupropión no tiene efecto anticolinérgico y el aumento de peso es muy poco frecuente al tomarlo. Existe evidencia de que el bupropión tiene menos probabilidad de provocar una transición de depresión a manía en pacientes con trastorno bipolar.

El bupropión se retiró del mercado farmacéutico estadounidense tras varios casos de convulsiones epilépticas en pacientes con bulimia que tomaban el fármaco. Al tomar la forma estándar de bupropión en una dosis que no exceda los 450 mg/día, la probabilidad de desarrollar convulsiones es del 0,33-0,44% (a modo de comparación: al tomar 100 mg/día de ATC, es del 0,1%, y al tomar 200 mg/día de ATC, del 0,6-0,9%). El tratamiento con la forma estándar de bupropión comienza con una dosis de 75-100 mg/día, que posteriormente se incrementa a 150-450 mg/día. Para reducir el riesgo de convulsiones al usar la forma estándar de bupropión, se recomienda tomar más de 150 mg a la vez, con un intervalo de al menos 4 horas entre dosis. La forma de liberación prolongada se suele recetar a 150 mg dos veces al día. El riesgo de convulsiones es menor con esta presentación, posiblemente debido a una menor concentración máxima del fármaco. El bupropión fue aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de la adicción a la nicotina y ahora se comercializa bajo el nombre comercial de Zyban.

Inhibidores selectivos de la recaptación

Hay cinco fármacos del grupo ISRS actualmente en uso: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram. Todos son eficaces en el tratamiento de la depresión mayor. Algunos también han demostrado ser eficaces en la distimia, el episodio depresivo mayor del trastorno bipolar, el trastorno disfórico de la fase lútea tardía (síndrome premenstrual), el trastorno de pánico, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno obsesivo-compulsivo y la fobia social. Se cree que todos actúan inhibiendo la recaptación de serotonina por las terminales presinápticas. Aunque todos los ISRS tienen más similitudes que diferencias y parecen tener el mismo mecanismo de acción, difieren en sus efectos secundarios, interacciones farmacológicas y farmacocinética. La falta de efecto de un antidepresivo de este grupo no excluye la eficacia de otro. Sin embargo, muchas guías recomiendan cambiar a un antidepresivo de otro grupo farmacológico en caso de fracaso.

Fluoxetina. La fluoxetina es uno de los antidepresivos más utilizados en la actualidad. Su introducción en 1988 impulsó cambios significativos en el tratamiento de la depresión. Actualmente, está aprobada para la depresión mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo y la bulimia. Además, según estudios controlados, es eficaz en otros trastornos afectivos y de ansiedad, como el trastorno disfórico de la fase lútea tardía (síndrome premenstrual) y el trastorno de pánico.

A diferencia de los ATC, cuya curva dosis-efecto para la depresión es bastante pronunciada, la fluoxetina presenta una curva dosis-efecto plana en el rango de 5 a 80 mg/día. Ciertas dificultades para interpretar esta relación se asocian con el largo periodo de semieliminación de la fluoxetina y su metabolito principal, la norfluoxetina, que también inhibe la recaptación de serotonina. En el caso de la fluoxetina, este periodo es de 1 a 3 días (al inicio del tratamiento) y de 4 a 6 días (con uso prolongado). El periodo de semieliminación de la norfluoxetina, independientemente de la duración del uso, es de 4 a 16 días.

Los ensayos controlados con placebo y los estudios comparativos con otros antidepresivos, que involucraron a miles de pacientes con depresión, han demostrado consistentemente las ventajas de la fluoxetina. La fluoxetina no causa efectos secundarios del sistema cardiovascular, por lo que es más segura que los ATC. La fluoxetina no tiene un efecto clínicamente significativo en los receptores colinérgicos M, los receptores de histamina H1, los receptores adrenérgicos alfa1, así como en los receptores de serotonina 5-HT1 y 5-HT2, lo que explica el espectro más favorable de efectos secundarios en comparación con los ATC. Los efectos secundarios más comunes de la fluoxetina incluyen dolor de cabeza, irritabilidad, insomnio, somnolencia, ansiedad y temblor. La acatisia (una sensación de inquietud interna que disminuye con la actividad motora) y la distonía, que a menudo ocurren al tomar neurolépticos, son raras. Los efectos secundarios del tracto gastrointestinal son comunes: náuseas, diarrea, sequedad de boca, anorexia, dispepsia. Tras la introducción del fármaco en la práctica, se observó que no causa náuseas con la frecuencia observada en los estudios de registro. Además, las náuseas pueden minimizarse si se toma durante o después de las comidas y se reduce la dosis inicial en pacientes especialmente sensibles. Por lo general, las náuseas son transitorias.

Por el contrario, la frecuencia de disfunción sexual en los estudios de registro fue menor que en la práctica. Esto podría deberse a que en los primeros estudios no se preguntó a los pacientes sobre estos trastornos. Los ISRS pueden causar retraso en el inicio del orgasmo o anorgasmia, así como disminución de la libido. Se han propuesto diversas medidas para corregir este efecto secundario: reducción de la dosis, interrupción del tratamiento (para fármacos con una vida media relativamente corta) y administración adicional de buspirona, yohimbina, amantadina, ciproheptadina o bupropión.

La dosis inicial recomendada de fluoxetina es de 20 mg/día, aunque los pacientes con hipersensibilidad a sus efectos secundarios pueden comenzar con una dosis menor. En muchos pacientes con depresión o distimia, una dosis de 20 mg/día restablece la eutimia, pero otros pacientes requieren dosis más altas. La dosis debe ajustarse muy lentamente, ya que el estado estacionario se establece después de cada aumento de dosis al cabo de 40 a 80 días. Si el efecto antidepresivo disminuye durante el tratamiento prolongado con ISRS, a menudo puede potenciarse aumentando o disminuyendo la dosis. A menudo se requieren dosis más altas de fluoxetina para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo que para la depresión mayor.

Sertralina. Fue el segundo ISRS utilizado en Estados Unidos para el tratamiento de la depresión. También fue aprobado para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de pánico. La sertralina no se metaboliza para formar compuestos activos con efectos terapéuticos.

La sertralina ha demostrado ser eficaz en la depresión mayor en varios ensayos clínicos. Un pequeño estudio reveló que la sertralina fue más eficaz que la fluvoxamina para prevenir episodios recurrentes de depresión. Un estudio más amplio reveló que la sertralina, a una dosis media de 139,6 ± 58,5 mg/día, fue equivalente a la imipramina, a una dosis de 198,8 ± 91,2 mg/día, para el tratamiento de la distimia.

Los efectos secundarios más comunes de la sertralina son trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea y dispepsia. Además, suele causar temblores, mareos, insomnio, somnolencia, sudoración, sequedad bucal y disfunción sexual.

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 50 mg/día. Sin embargo, muchos pacientes toleran mejor una dosis inicial más baja: 25 mg/día durante 4 días, luego 50 mg/día durante 5 días y, finalmente, 100 mg/día. En un estudio controlado, ciego y de dosis flexible en pacientes con depresión, la dosis efectiva promedio superó los 100 mg/día, y muchos pacientes requirieron una dosis de entre 100 y 200 mg/día.

Paroxetina. Se ha utilizado en EE. UU. para el tratamiento de la depresión desde 1993. Posteriormente, se registraron otras indicaciones: trastornos obsesivo-compulsivos y de pánico. La eficacia de la paroxetina en la depresión mayor se ha demostrado de forma convincente en una serie de estudios doble ciego controlados con placebo. La comparación de la eficacia de diferentes dosis en la depresión mayor mostró que la paroxetina tiene una curva dosis-efecto plana, en el rango de dosis de 20 a 50 mg/día. Sin embargo, en algunos pacientes, el aumento de la dosis provoca un aumento del efecto. Estudios comparativos en pacientes ambulatorios han demostrado que la paroxetina no es inferior en eficacia a la imipramina, la clomipramina, la nefazodona y la fluoxetina. Dos estudios comparativos realizados en un entorno hospitalario han demostrado que la paroxetina no es inferior en eficacia a la imipramina y la amitriptilina. Sin embargo, en otro estudio comparativo realizado en un entorno hospitalario, la paroxetina fue inferior a la clomipramina en eficacia. En todos los estudios comparativos, la paroxetina causó menos efectos secundarios que los ATC. En un estudio de 12 meses, el efecto prolongado de la paroxetina fue comparable al de la imipramina, pero los ATC presentaron el doble de retiradas por efectos secundarios intolerables que la paroxetina.

Los efectos secundarios más comunes de la paroxetina son náuseas, sequedad bucal, cefalea, astenia, estreñimiento, mareos, insomnio, diarrea y disfunción sexual. Cabe destacar que la cefalea también fue muy frecuente en pacientes que tomaban placebo. Al igual que con otros ISRS, las náuseas durante el tratamiento con paroxetina pueden reducirse tomándola durante o después de las comidas. En la mayoría de los pacientes, las náuseas son transitorias. La dosis inicial recomendada de paroxetina es de 20 mg/día. En pacientes especialmente sensibles a sus efectos secundarios, es recomendable iniciar el tratamiento con una dosis baja de 10 mg/día y, tras 4 días, aumentarla a 20 mg/día. Estudios clínicos controlados han demostrado que la dosis mínima efectiva es de 20 mg/día. Si se requiere una dosis mayor, esta se incrementa a intervalos de una semana.

Fluvoxamina. En Estados Unidos, se utiliza para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo. Sin embargo, al igual que otros ISRS, la fluvoxamina también es eficaz en la depresión mayor. La dosis terapéutica suele oscilar entre 100 y 250 mg/día.

Venlafaxina. Inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. Según algunos datos, la disfunción de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico es importante en la patogénesis de la depresión. La venlafaxina afecta a ambos sistemas, pero carece de los efectos secundarios característicos de los ATC y no requiere restricciones en el consumo de otros fármacos ni en la dieta, como sí lo hacen los inhibidores de la MAO. En este sentido, la venlafaxina posee varias propiedades únicas que la distinguen de otros antidepresivos. A diferencia de los ISRS, al tratar la depresión con venlafaxina, la curva dosis-efecto es lineal, al igual que con los ATC.

Los ensayos clínicos ambulatorios han demostrado que la venlafaxina es tan eficaz como la imipramina y la trazodona. Un estudio clínico realizado en un entorno hospitalario demostró que la venlafaxina (en una dosis promedio de 200 mg/día) fue más eficaz que la fluoxetina (en una dosis promedio de 40 mg/día) después de 4 y 6 semanas de tratamiento. Un estudio demostró que la venlafaxina puede ser útil en la depresión resistente al tratamiento. En este estudio, la depresión se consideró resistente al tratamiento si:

1. tres antidepresivos diferentes, cuya acción fue potenciada por adyuvantes, o
2. TEC y dos antidepresivos diferentes con adyuvantes. En la semana 12 del tratamiento con venlafaxina, aproximadamente el 20 % de los pacientes mostró una respuesta completa (puntuación < 9 en la Escala de Depresión de Hamilton) o una respuesta parcial (reducción de al menos el 50 % en la Escala de Depresión de Hamilton).

El espectro de efectos secundarios de la venlafaxina es similar al de los ISRS; los más comunes son astenia, sudoración, náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, somnolencia, sequedad bucal, mareos, irritabilidad, ansiedad, temblor, trastorno de la acomodación, trastorno de la eyaculación/orgasmo y disminución de la potencia sexual en hombres. La experiencia clínica con el fármaco ha demostrado que la disfunción sexual también puede presentarse en mujeres. Muchos de estos efectos secundarios, especialmente las náuseas, pueden minimizarse iniciando el tratamiento con una dosis menor a la recomendada en las instrucciones del fármaco. Muchos pacientes toleran bien la venlafaxina si la dosis inicial es de 18,75 mg (media tableta de 37,5 mg) dos veces al día. Después de 6 días, la dosis se aumenta a 37,5 mg dos veces al día. La dosis efectiva de venlafaxina oscila entre 75 y 375 mg/día.

Una forma de liberación prolongada de venlafaxina (effexor XR) ya está disponible en cápsulas con 37,5 mg, 75 mg y 150 mg del principio activo. El tratamiento con este fármaco se inicia con una dosis de 37,5 mg/día, que se incrementa a 75 mg/día tras una semana. El rango de dosis eficaz en este caso es probablemente el mismo que con la forma regular de venlafaxina, aunque la venlafaxina XR se ha probado en ensayos clínicos con dosis de hasta 225 mg/día. La forma de liberación prolongada causa menos efectos secundarios que la forma regular de venlafaxina.

La nefazodona (Serzone) es un antidepresivo con una estructura química similar a la trazodona. Es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y noradrenalina, así como un antagonista del receptor 5-HT₂ de serotonina. Además, bloquea los receptores adrenérgicos alfa1, lo que causa hipotensión ortostática. Aparentemente, la nefazodona no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los receptores adrenérgicos alfa1 y beta, los receptores colinérgicos M, los receptores 5-HT₁A, los receptores dopaminérgicos y los receptores GABA. La nefazodona se metaboliza para formar varios compuestos activos, entre ellos la hidroxinefazodona (cuyas propiedades farmacológicas son similares a las del compuesto original), la metaclorofenilpiperazina (mCPP), agonista de los receptores 5-HT, β y 5-HT1C y antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, y un metabolito, la triazolediona, cuyas propiedades se conocen poco. Las concentraciones plasmáticas de nefazodona alcanzan el estado estacionario en 4-5 días, y la nefazodona y la hidroxinefazodona se acumulan hasta alcanzar concentraciones de 2 a 4 veces superiores a las observadas tras una dosis única del fármaco. La ingesta de nefazodona con alimentos ralentiza su absorción, lo que resulta en una disminución del 20 % de las concentraciones plasmáticas máximas.

En Estados Unidos, la nefazodona ha recibido la aprobación de la FDA como medicamento para el tratamiento de la depresión mayor. Su eficacia en la depresión mayor ha sido demostrada en estudios controlados con placebo. La dosis terapéutica promedio para el tratamiento de la depresión mayor es de 400 a 600 mg/día, dividida en dos dosis. Se recomienda el tratamiento ambulatorio con una dosis inicial de 50 mg dos veces al día, que se incrementa cada 4 a 7 días.

Los efectos secundarios más comunes de la nefazodona incluyen: somnolencia, boca seca, náuseas, mareos, estreñimiento, astenia, confusión y trastorno de la acomodación.

La nefazodona inhibe la actividad del citocromo P450 3A y puede interactuar con fármacos sustratos de esta enzima. Además, interactúa con los fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, los fabricantes no recomiendan combinar nefazodona con terfenadina (seldan), astemizol (gismanal) ni cisaprida (propulsid). Cuando se administra simultáneamente con digoxina en hombres jóvenes, la nefazodona aumenta su concentración máxima y mínima en un 29 y un 27 %, respectivamente, mientras que el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumenta en un 15 %. El triazol (halcion) y el alprazolam (xanax) deben combinarse con nefazodona con precaución, ya que inhiben el metabolismo de las benzodiazepinas. Los inhibidores de la MAO no pueden combinarse con nefazodona. Al cambiar de inhibidores de la MAO a nefazodona (o viceversa), se requiere un periodo de lavado bastante largo. La nefazodona está disponible en comprimidos de 100 mg, 150 mg, 200 mg y 250 mg.

La mirtazapina (Remeron) es un antidepresivo tetracíclico con una estructura de piperazina-azepina. Su efecto terapéutico se debe a la mejora de la transmisión noradrenérgica y serotoninérgica en el sistema nervioso central. En un experimento, se demostró que la mirtazapina bloquea los receptores adrenérgicos alfa1, lo que provoca un aumento de la liberación de noradrenalina y serotonina en las terminaciones nerviosas. Además, la mirtazapina es un antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, pero no actúa sobre los receptores 5-HT1A y 5-HT1B. El bloqueo de los receptores de histamina H1 es probablemente la causa del pronunciado efecto sedante que se produce al tomar dosis bajas del fármaco. La hipotensión ortostática se observa con relativa poca frecuencia y puede deberse al moderado efecto bloqueador alfa1 del fármaco en la periferia.

Las concentraciones plasmáticas máximas de mirtazapina se alcanzan entre 2 y 4 horas después de su administración. Su semivida es de 20 a 40 horas. La mirtazapina se metaboliza por desmetilación e hidroxilación, seguidas de conjugación con glucurónido. La hidroxilación está mediada por las isoenzimas 1A2 y 2D6 del citocromo P450, mientras que la isoenzima 3A cataliza la formación de metabolitos N-desmetil y N-óxido. Existe una relación lineal entre la dosis y la concentración plasmática del fármaco en el rango de dosis de 15 a 80 mg/día. La semivida media de la mirtazapina es mayor en mujeres (37 horas) que en hombres (26 horas), aunque no se ha determinado la relevancia clínica de esta diferencia.

La eficacia de la mirtazapina en la depresión mayor se ha demostrado en cuatro estudios controlados con placebo en pacientes ambulatorios adultos. La dosis media efectiva en estos estudios osciló entre 21 y 32 mg/día. Los efectos adversos más frecuentes de la mirtazapina incluyen somnolencia, aumento del apetito, aumento de peso y mareos. El 15% de los pacientes que tomaron mirtazapina experimentaron un aumento de más del 20% en el colesterol después de las comidas (en comparación con lo normal). En estudios de registro, dos de 2796 pacientes desarrollaron agranulocitosis y un tercer paciente desarrolló neutropenia. La martazapina no debe combinarse con inhibidores de la MAO, y se requiere un período de lavado bastante largo al cambiar de esta a inhibidores de la MAO (o viceversa). No existen datos sobre interacciones clínicamente significativas de la mirtazapina con el sistema del citocromo P450, y este tema no se ha estudiado suficientemente.

La mirtazapina está disponible en comprimidos de 15 mg y 30 mg. La dosis inicial suele ser de 15 mg/día, que se incrementa cada 7-14 días. Si se observa somnolencia con una dosis de 7,5-15 mg/día, esta suele desaparecer al aumentar la dosis a 30-45 mg/día. En personas de edad avanzada, así como en casos de enfermedad hepática y renal, se debe reducir la dosis de mirtazapina.

Farmacocinética e interacciones farmacológicas

Los antidepresivos de nueva generación difieren significativamente en la duración del período de semieliminación (varía desde varias horas a varios días) y en el grado de unión a las proteínas plasmáticas.

La posibilidad de interacciones farmacológicas entre los antidepresivos de nueva generación y otros fármacos está atrayendo cada vez más atención. Sin embargo, todavía hay información insuficiente sobre la importancia clínica y la frecuencia de las interacciones entre estos fármacos. Dos tipos de interacciones farmacológicas son particularmente comunes con los antidepresivos: el desplazamiento de otros fármacos de la unión a proteínas plasmáticas y la inhibición del citocromo P450. La inducción de las enzimas del citocromo P450 por los antidepresivos es menos común. En el plasma, los fármacos se unen de forma inespecífica principalmente a la albúmina o a las alfa1-glicoproteínas ácidas. Cuando una sustancia se desplaza de la unión a proteínas, la concentración del fármaco activo aumenta, lo que puede conducir a un mayor efecto a la misma dosis. Hay incluso más datos sobre las interacciones farmacológicas resultantes de la inhibición de las enzimas del citocromo P450.

Se deben considerar las interacciones farmacológicas cuando se presentan efectos terapéuticos o adversos con una dosis inferior a la habitual. Algunas interacciones farmacológicas no son clínicamente evidentes y pasan desapercibidas hasta que causan complicaciones graves. En última instancia, las interacciones farmacocinéticas producen resultados farmacodinámicos.

La importancia clínica de la inhibición del citocromo P450 depende de diversos factores. Entre los factores de riesgo de interacciones farmacológicas se incluyen el uso de numerosos fármacos, la insuficiencia renal y hepática, y la edad. También se incluye el uso de inhibidores activos del citocromo P450, como la quinidina y el ketoconazol. El conocimiento de las posibles interacciones farmacológicas y su seguimiento riguroso son la mejor estrategia para mejorar los resultados del tratamiento y reducir la probabilidad de efectos secundarios.