Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas y el mecanismo de su acción

Las hormonas tiroideas tienen un amplio espectro de acción, pero la mayoría de sus efectos afectan el núcleo de la célula. Pueden afectar directamente los procesos que ocurren en las mitocondrias, así como en la membrana celular.

En mamíferos y humanos, las hormonas tiroideas son especialmente importantes para el desarrollo del sistema nervioso central y para el crecimiento del cuerpo en general.

Se ha conocido efecto de estas hormonas estimulante sobre la tasa de consumo de oxígeno (efecto de calorías-gen) en todo el cuerpo, así como los tejidos individuales y las fracciones subcelulares. Papel esencial en el mecanismo de la fisiológica efecto calorías gen de T ₄ y T ₃ puede desempeñar la estimulación de la síntesis de tales proteínas enzimáticas, que durante su funcionamiento utilizan la energía del trifosfato de adenosina (ATP), por ejemplo, sensibles a oubainu membrana de sodio-potasio-ATPasa que impide la acumulación de iones de sodio intracelulares. Las hormonas tiroideas en combinación con adrenalina y la insulina pueden mejorar directamente la captación celular de calcio y el aumento en su concentración de ácido adenosina monofosfórico cíclico (cAMP), así como aminoácidos y azúcares de transporte a través de la membrana celular.

Las hormonas tiroideas juegan un papel especial en la regulación de la función del sistema cardiovascular. La taquicardia con tirotoxicosis y la bradicardia con hipotiroidismo son signos característicos de un trastorno del estado tiroideo. Estas (y muchas otras) manifestaciones de enfermedades tiroideas durante mucho tiempo se atribuyeron a un aumento en el tono simpático bajo la influencia de las hormonas tiroideas. Actualmente, sin embargo, se demostró que un contenido excesivo de este último en el cuerpo conduce a una disminución de la síntesis de adrenalina y noradrenalina en las glándulas suprarrenales y la reducción de las concentraciones de catecolaminas en sangre. Con hipotiroidismo, la concentración de catecolaminas aumenta. No se han confirmado los datos sobre la desaceleración de la degradación de catecolaminas en condiciones de niveles excesivos de hormona tiroidea en el cuerpo. Lo más probable es que, debido a la acción directa (sin participación de los mecanismos adrenérgicos) de las hormonas tiroideas sobre el tejido, cambie la sensibilidad de este último a las catecolaminas y los mediadores de las influencias parasimpáticas. De hecho, con el hipotiroidismo, se describe un aumento en el número de beta-adrenoreceptores en varios tejidos (incluido el corazón).

Los mecanismos de penetración de las hormonas tiroideas en las células no se han estudiado lo suficiente. Independientemente de si la difusión pasiva o el transporte activo tienen lugar aquí, estas hormonas penetran las células diana lo suficientemente rápido. Sitios de unión para T ₃ y T ₄ se encuentran no sólo en el citoplasma, la mitocondria y el núcleo, sino también en la membrana celular, pero es en la cromatina nuclear de las células contiene áreas que mejor satisfacen los criterios de los receptores hormonales. La afinidad de las proteínas correspondientes por diversos análogos de T ₄ suele ser proporcional a la actividad biológica de este último. El grado de empleo de tales sitios en algunos casos es proporcional a la magnitud de la reacción celular a la hormona. La unión de las hormonas tiroideas (principalmente Ts) realizadas en las proteínas de la cromatina no histonas centrales cuyo peso molecular después de la solubilización de aproximadamente 50.000 daltons. Para la acción nuclear de las hormonas tiroideas, con toda probabilidad, no se requiere interacción preliminar con las proteínas del citosol, como se describe para las hormonas esteroides. La concentración de receptores nucleares generalmente especialmente grandes en tejidos conocidos por ser sensibles a la hormona tiroidea (lóbulo anterior de la hipófisis, el hígado), y muy bajas en el bazo y los testículos, que se presentan a no reaccionar a T ₄ y T ₃.

Después de la interacción con los receptores de las hormonas tiroideas de ARN cromatina aumenta la actividad de la polimerasa con suficiente rapidez y aumenta la formación de ARN de alto peso molecular. Se muestra que, además de efecto generalizado sobre el genoma, Ts puede estimular selectivamente la síntesis de ARN que codifica la producción de proteínas específicas, tales como alfa2-macroglobulina en la hormona de crecimiento de hígado en las células de la pituitaria y, posiblemente, enzima mitocondrial alfa-glicerofosfato deshidrogenasa, y la enzima málica citoplasmática . A concentraciones fisiológicas de la hormona de receptores nucleares de más de 90% unido a T ₃, mientras que T4 está presente en un complejo con los receptores en cantidades muy pequeñas. Esto justifica la vista como la T4 prohormona y T ₃ como un verdadero hormona tiroidea.

Regulación de la secreción T ₄ y T ₃ pueden depender no solo del TTG de la glándula pituitaria, sino también de otros factores, en particular, la concentración de yoduro. Sin embargo, el principal regulador de la actividad tiroidea sigue siendo la TSH, cuya secreción está bajo control doble: desde el lado de la TGH hipotalámica y las hormonas tiroideas periféricas. Si la concentración de este último aumenta, la reacción de TSH a TRH se suprime. La secreción de TSH se inhibe no solo por T ₃ y T ₄, sino también por factores hipotalámicos: somatostatina y dopamina. La interacción de todos estos factores determina la muy fina regulación fisiológica de la función tiroidea de acuerdo con las necesidades cambiantes del organismo.

La TSH es un glucopéptido con un peso molecular de 28,000 daltons. Consiste en 2 cadenas peptídicas (subunidades), conectadas por fuerzas no covalentes, y contiene 15% de carbohidratos; la subunidad alfa de TSH no difiere de la de otras hormonas polipeptídicas (LH, FSH, gonadotropina coriónica). La actividad biológica y la especificidad de la TSH se deben a su subunidad beta, que se sintetiza por separado por la hipófisis tiroidea y posteriormente se une a la subunidad alfa. Esta interacción ocurre bastante rápido después de la síntesis, ya que los gránulos secretores en tirotrofos contienen básicamente una hormona preparada. Sin embargo, se puede liberar un pequeño número de subunidades individuales bajo la influencia de TRH en una relación de no equilibrio.

Secreción hipofisaria TSH es muy sensible a los cambios en la concentración de T ₄ y T ₃ en el suero. La disminución o el aumento de esta concentración incluso en un 15-20% conduce a cambios recíprocos en la secreción de TSH y su reacción a la TRH exógena. La actividad de T ₄ -5-deiodinasa en la glándula pituitaria es particularmente alta, por lo que la T ₄ en suero se convierte en T ₃ más activamente que en otros órganos. Esta es probablemente la razón por la reducción de la T ₃ (mientras se mantiene la concentración normal de T ₄ en el suero), el solicitante de registro en enfermedades graves netireoidnyh rara vez conduce a aumento de la secreción de TSH. Las hormonas tiroideas reducen el número de receptores de TGH en la glándula pituitaria, y su efecto inhibidor sobre la secreción de TSH está bloqueado solo parcialmente por inhibidores de la síntesis de proteínas. La inhibición máxima de la secreción de TSH se produce después de un largo tiempo después de alcanzar la concentración máxima de T ₄ y T ₃ en el suero. Por el contrario, una fuerte caída en el nivel de las hormonas tiroideas después de la extracción de la glándula tiroides da como resultado la restauración de la secreción basal de TSH y su reacción a la TRH solo unos pocos meses o incluso más tarde. Esto debe tenerse en cuenta al evaluar el eje pituitario-tiroideo en pacientes que reciben tratamiento para trastornos tiroideos.

El estimulador hipotalámico de la secreción de TSH - thyreoliberina (piroglutamylgystidilprolinamide tripeptide) - está presente en la concentración más alta en la elevación media y núcleo arcuato. Sin embargo, se encuentra en otras partes del cerebro, así como en el tracto gastrointestinal y los islotes pancreáticos, donde su función es poco conocida. Al igual que otras hormonas peptídicas, TRH interactúa con los receptores de membrana de las células pituitarias. Su número disminuye no solo bajo la influencia de las hormonas tiroideas, sino también con un aumento en el nivel de la TRH ("regulación decreciente"). La TGH exógena estimula la secreción no solo de TSH, sino de prolactina, y en algunos pacientes con acromegalia y deterioro crónico de la función hepática y renal, y la formación de la hormona del crecimiento. Sin embargo, el papel de TRH en la regulación fisiológica de la secreción de estas hormonas no está establecido. La vida media de la TRH exógena en suero humano es muy pequeña, de 4 a 5 minutos. Las hormonas tiroideas probablemente no afectan su secreción, pero el problema de la regulación de esta última permanece prácticamente inexplorado.

Además del mencionado efecto inhibidor de la somatostatina y la dopamina sobre la secreción de TSH, está modulado por varias hormonas esteroides. Por lo tanto, los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan la reacción TTG en TRH (posiblemente aumentando el número de receptores en las células TRH membrana pituitaria anterior), para limitar la acción de frenado de los fármacos dopaminérgicos y hormonas tiroideas. Las dosis farmacológicas de glucocorticoides reducen la secreción basal de TSH, su reacción a TGH y su aumento en las horas de la tarde. Sin embargo, se desconoce la importancia fisiológica de todos estos moduladores de la secreción de TSH.

Por lo tanto, en el sistema de regulación de la función tiroidea, los tirotropos del lóbulo anterior de la glándula pituitaria ocupan el lugar central, secretando TSH. Este último controla la mayoría de los procesos metabólicos en el parénquima tiroideo. Su principal efecto agudo se reduce a la estimulación de la producción y secreción de hormonas tiroideas, y crónica a la hipertrofia e hiperplasia de la glándula tiroides.

En la superficie de la membrana tirocitos presente subunidad alfa específica de los receptores de TSH. Después de la interacción con la hormona ellos se desarrolla estándar más o menos para la secuencia de polipéptido de reacción hormonas. El complejo hormona-receptor activa la adenilato ciclasa situada en una superficie interior de la membrana celular. Encuadernación nucleótidos de guanina proteína, probablemente desempeña un papel en la interacción conjugar gormonretseptornogo complejo y enzima. Determinante estimuladora influencia receptor ciclasa, puede ser el (hormona 3 subunidad-TSA. Muchos efectos TTG, aparentemente mediada por la formación de AMPc a partir de ATP por la acción de la adenilato ciclasa. Aunque reintroducido TTG sigue se unen a receptores tirocitos, tiroides para cierto período es refractario a la administración repetida del mecanismo de autorregulación de la hormona. De esta reacción a lo desconocido TSH cAMP.

Formado por la acción de TSH cAMP interactúa con citosólica cAMP vinculante subunidad de proteína quinasas, que conduce a su separación de las subunidades catalíticas y la activación de este último, es decir. E. En la fosforilación de varios sustratos proteicos que cambian su actividad y por lo tanto el metabolismo de todas las células. En la glándula tiroides son fosfatasa presente y fosfoproteína, restaurando el estado de las proteínas correspondientes. Acción TTH crónica aumenta el volumen y la altura del epitelio de la tiroides; y luego aumenta el número de células foliculares que causa su saliente en el espacio coloidal. En la cultura de tirocitos TSH promueve estructuras mikrofollikulyarnyh formación.

La TSH reduce primero la capacidad de concentración de yoduro de la glándula tiroides, probablemente debido al aumento mediado por cAMP en la permeabilidad de la membrana que acompaña a la despolarización de la membrana. Sin embargo, el efecto crónico de la TSH aumenta drásticamente la absorción de yoduro, el cual, aparentemente, se ve indirectamente afectado por la potenciación de la síntesis de las moléculas portadoras. Grandes dosis de yoduro no solo inhiben el transporte y la organización de este último, sino que también reducen la respuesta de cAMP a TSH, aunque no cambian su efecto sobre la síntesis de proteínas en la glándula tiroides.

TTG estimula directamente la síntesis y la yodación de la tiroglobulina. Bajo la acción de la TSH rápida y dramáticamente aumenta el consumo de oxígeno de la glándula tiroides, lo que probablemente se debe no tanto a un aumento de la actividad de las enzimas oxidantes, pero con el ácido disponibilidad adenindifosfornoy aumentando - ADP. TTG aumenta el nivel global de piridina en el tejido de tiroides, acelera la síntesis de circuito y fosfolípido en el mismo, aumenta la actividad de la fosfolipasa Ag, que afecta a la cantidad de precursor de prostaglandinas - ácido araquidónico.

Las catecolaminas estimulan la actividad de la adenilato ciclasa y la tiroides proteína quinasa, pero sus efectos específicos (la estimulación de la formación de gotitas coloidales y secreción de T ₄ y T ₃ ) son evidentes sólo en un contenido reducido TTG fondo. Además del efecto sobre tirocitos, catecolaminas afectan el flujo sanguíneo en la glándula tiroides y alteran el intercambio de las hormonas tiroideas en la periferia, que a su vez puede afectar a su función secretora.

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