Tratamiento de la glomerulonefritis

El tratamiento de la glomerulonefritis tiene los siguientes objetivos:

• evaluar la magnitud de la actividad y la probabilidad de progresión de la nefritis y si justifican el riesgo de utilizar determinadas intervenciones terapéuticas;
• lograr la reversión del daño renal (idealmente, una recuperación completa);
• detener la progresión de la nefritis o al menos ralentizar la tasa de aumento de la insuficiencia renal.

Tratamiento etiológico de la glomerulonefritis

La reversión del daño renal puede lograrse principalmente mediante un enfoque etiológico del tratamiento, pero dicho tratamiento de la glomerulonefritis solo es posible en unos pocos pacientes. El tratamiento etiológico consiste en el uso de antibióticos para la nefritis posestreptocócica y la nefritis asociada con endocarditis infecciosa subaguda; fármacos antivirales para la glomerulonefritis asociada a virus; tratamiento específico de la nefritis sifilítica, palúdica y paratuberculosa con liberación de inmunocomplejos y curación completa; extirpación del tumor en el síndrome nefrótico paraneoplásico; suspensión del fármaco causante de la nefritis inducida por fármacos; abstinencia persistente en la nefritis alcohólica y exclusión de factores alergénicos en la nefritis atópica.

La posibilidad de un desarrollo inverso con la eliminación oportuna del factor etiológico es bastante real, como lo evidencian nuestras observaciones de pacientes con nefritis causada por endocarditis infecciosa subaguda, nefritis paraneoplásica, nefritis paratuberculosa IgA, etc.

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Tratamiento patogénico de la glomerulonefritis

El tratamiento patogénico de la glomerulonefritis, dirigido a ciertos eslabones de la patogénesis: procesos inmunitarios, inflamación y coagulación intravascular, puede revertir la evolución de la glomerulonefritis y detener o ralentizar su progresión. En cierta medida, el tratamiento antihipertensivo y, en algunos casos, el tratamiento con diuréticos también están relacionados con el tratamiento patogénico.

La mayoría de los tratamientos patogénicos para la nefritis ( glucocorticoides, citostáticos, incluidos los selectivos, heparina, plasmaféresis) tienen un amplio espectro de acción, interfieren con los procesos homeostáticos y a menudo causan complicaciones graves, lo que permite denominarlos métodos de terapia "activa" o "agresiva" para la nefritis. La terapia activa está indicada en aquellas etapas de la nefritis en las que el papel de los procesos inmunoinflamatorios o de la coagulación intravascular en la progresión de la enfermedad es evidente.

Una evaluación completa de las manifestaciones clínicas y del cuadro morfológico de la enfermedad es el enfoque óptimo para determinar el grado de actividad del proceso y la gravedad de la nefroesclerosis.

El tratamiento de la glomerulonefritis es el siguiente:

• En caso de alta actividad de la glomerulonefritis, especialmente la glomerulonefritis con síndrome nefrótico, es necesario el tratamiento inmunosupresor. Solo en presencia de contraindicaciones para el tratamiento activo o ante la imposibilidad de implementarlo por alguna razón, se limita el tratamiento sintomático, así como la prescripción de IECA y estatinas.
• En caso de síndrome nefrótico de reciente aparición, especialmente sin hematuria ni hipertensión, está indicado el tratamiento de la glomerulonefritis con glucocorticoides. En recaídas posteriores, se inicia el tratamiento con glucocorticoides (si el primer episodio fue eficaz), y posteriormente se prescriben citostáticos o ciclosporina.
• en las formas progresivas de nefritis (con aumento rápido de los niveles de creatinina) se prescriben grandes dosis de glucocorticoides y citostáticos por vía oral y/o en forma de pulsos;
• en nefritis latente con proteinuria > 1 g/día están indicados los inhibidores de la ECA;
• No existe una única táctica para las formas hematúricas (ver “Tratamiento de la nefropatía por IgA”).

Actualmente, para el tratamiento de la nefritis se utilizan los siguientes grupos de medicamentos: glucocorticoides, citostáticos, inhibidores de la ECA, anticoagulantes, antiplaquetarios, fármacos hipolipemiantes; en algunas situaciones, el método de inmunosupresión "mecánica" - plasmaféresis - es de gran importancia.

Glucocorticoides y tratamiento de la glomerulonefritis

Los glucocorticoides han seguido siendo uno de los principales medios de terapia patogénica para la nefritis durante varias décadas.

Mecanismos de acción

Los glucocorticoides tienen efectos tanto antiinflamatorios como inmunosupresores, interfiriendo, por una parte, en la función de todas las células inflamatorias y en la formación de factores inflamatorios humorales, y por otra parte, en la respuesta inmune, más en la celular que en la humoral.

Los principales mecanismos de acción de los glucocorticoides que conducen a la supresión de la reacción inflamatoria y de la respuesta inmune son:

• redistribución de las células inflamatorias y del sistema inmunológico desde el torrente sanguíneo a otros órganos del sistema inmunológico, lo que reduce su flujo al sitio de la inflamación y, por lo tanto, inhibe el desarrollo de la reacción inflamatoria;
• supresión de la producción de muchos mediadores implicados en la implementación y persistencia de la respuesta inmune y la inflamación (citocinas, metabolitos del ácido araquidónico, radicales activos de oxígeno, enzimas proteolíticas, etc.), así como una disminución de la sensibilidad de las células inflamatorias e inmunes a estos mediadores (supresión de la síntesis de receptores de membrana para citocinas, aumento de la producción de antagonistas de los receptores, etc.).

Efecto sobre la respuesta inflamatoria

Los glucocorticoides interfieren en todas las etapas de la respuesta inflamatoria. El grado de actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides está relacionado con su concentración en los focos de inflamación, por lo que depende de la dosis y la vía de administración.

Los glucocorticoides interrumpen la adhesión de los neutrófilos al endotelio capilar, inhiben la afluencia de macrófagos, afectan su función, bloquean la liberación de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-a, etc.) y también suprimen la producción de ciertas enzimas proteolíticas por los macrófagos (colagenasa, elastasa, activador del plasminógeno); al mismo tiempo, los glucocorticoides inhiben la actividad antitumoral y antimicrobiana de los macrófagos.

Además, cuando se administran por vía intravenosa en dosis altas, los glucocorticoides alteran la estructura química de la membrana basal glomerular, lo que produce una disminución de la proteinuria.

Impacto en la respuesta inmune

En los seres humanos, los glucocorticoides causan linfopenia transitoria, suprimen la presentación de antígenos a las células T por los macrófagos y la activación de los linfocitos T (debido a una disminución en la producción de IL-2): subpoblaciones auxiliares, supresoras y citotóxicas.

A diferencia de los linfocitos T, los linfocitos B son menos sensibles a los glucocorticoides. El efecto de los glucocorticoides sobre la producción de anticuerpos depende de la dosis: las dosis bajas no la afectan, mientras que las dosis altas pueden reducir el nivel de inmunoglobulinas (debido a la supresión de la actividad de los linfocitos T cooperadores).

Cuando se administran por vía intravenosa en dosis altas, los glucocorticoides tienen un efecto más pronunciado sobre las células T: supresión de la producción de una serie de citocinas que aumentan la permeabilidad de la membrana basal glomerular; reducción de la permeabilidad vascular causada por complejos inmunes.

Desde una perspectiva clínica, es importante recordar que se requieren dosis más bajas de glucocorticoides para suprimir la migración de leucocitos a sitios de inflamación y la respuesta inmune celular, mientras que se requieren dosis más altas de glucocorticoides para suprimir la actividad funcional de los leucocitos y la inmunidad humoral.

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Indicaciones para el uso de glucocorticoides en la nefritis

Las indicaciones generales para la administración de glucocorticoides para la nefritis son:

• actividad pronunciada del proceso renal;
• la presencia de síndrome nefrótico sin hipertensión pronunciada y hematuria (morfológicamente - cambios mínimos en los glomérulos, nefritis mesangioproliferativa y membranosa).

El tratamiento es menos prometedor en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la glomerulonefritis mesangiocapilar y la glomeruloesclerosis difusa resultante de cualquier variante de glomerulonefritis.

A continuación se analizarán las indicaciones específicas para cada variante clínica y morfológica de la glomerulonefritis.

Métodos (esquemas) de terapia con glucocorticoides para la nefritis

Existen diversas maneras de usar glucocorticoides en la glomerulonefritis. Para lograr concentraciones efectivas de glucocorticoides en zonas de inflamación inmunitaria y edema en el tejido renal, donde el flujo sanguíneo está significativamente reducido, existen dos métodos eficaces de administración: la administración diaria a largo plazo de dosis altas y moderadamente altas de glucocorticoides (prednisolona) por vía oral y la administración intravenosa de dosis ultraaltas (denominadas pulsos) de glucocorticoides (metilprednisolona o prednisolona).

Tomar altas dosis de prednisolona por vía oral todos los días.

Dependiendo de la gravedad de la glomerulonefritis, se pueden administrar dosis altas de prednisolona [1-2 mg/kg/día] durante 1-2 meses por vía oral en 2-3 dosis (la principal por la mañana) o una sola dosis por la mañana. En el primer caso, con la administración fraccionada de prednisolona, se logra un mejor control de la inflamación renal, pero los efectos secundarios inmediatos son más frecuentes y pronunciados. Por lo tanto, algunos autores recomiendan cambiar la administración fraccionada a una dosis única en cuanto se presenten signos clínicos de mejoría. Posteriormente, al lograr un efecto positivo, la dosis diaria se reduce gradualmente hasta la mínima dosis de mantenimiento posible.

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Tomar dosis altas de prednisolona cada dos días.

Cuando se toman glucocorticoides en días alternos, la función del sistema hipotálamo-hipofisario-suprarrenal se suprime mucho menos que cuando se toman a diario. En este caso, la dosis de prednisolona que el paciente toma en días alternos una vez por la mañana equivale al doble de la dosis diaria. Este método se utiliza con mayor frecuencia en la práctica pediátrica, y con menor frecuencia en adultos. La eficacia se acerca al esquema generalmente aceptado, pero los efectos secundarios son menos frecuentes y no se observa retraso del crecimiento en niños. Este régimen alternado está especialmente indicado para la terapia de mantenimiento.

Terapia de pulsos con metilprednisolona

Para alcanzar rápidamente concentraciones plasmáticas muy altas de glucocorticoides, se han utilizado pulsos intravenosos de metilprednisolona durante muchos años para tratar las crisis de rechazo de aloinjertos renales. Las tasas de complicaciones han sido generalmente bajas. Un enfoque similar se utiliza para tratar la glomerulonefritis con semilunas de progresión rápida y otras formas graves de glomerulonefritis con o sin formación de semilunas (p. ej., glomerulonefritis proliferativa difusa en pacientes con lupus eritematoso sistémico). El procedimiento consiste en la infusión intravenosa por goteo de 0,5-1,5 g de metilprednisolona (o prednisolona, que es algo menos eficaz en esta situación) durante 20-40 minutos, repetida dos veces más en los días posteriores para alcanzar una dosis total de 3-4 g. Con casi 30 años de experiencia utilizando este método de administración de glucocorticoides (desde 1977), lo consideramos un método relativamente seguro para lograr rápidamente el control de la inflamación glomerular grave. El método está contraindicado en pacientes con hipertensión grave, así como miocarditis o miocardiopatía grave.

Terapia de apoyo

Tras un tratamiento con dosis altas (generalmente de 2 meses), la dosis se reduce (generalmente durante el mismo periodo, y más lentamente en caso de enfermedades sistémicas) a una dosis de mantenimiento (10-20 mg/día). La duración de la terapia de mantenimiento se determina empíricamente, generalmente de 2 meses; en ocasiones (especialmente en caso de glomerulonefritis asociada a enfermedades sistémicas) se requiere una terapia de mantenimiento más prolongada, incluso de varios años. Tomar el fármaco en días alternos causa menos efectos secundarios que la terapia diaria con glucocorticoides, incluso cuando la dosis de glucocorticoides para la terapia alternada es de 2 a 3 veces mayor que con la administración diaria. En este sentido, se considera que la mejor estrategia para la terapia de mantenimiento con glucocorticoides es reducir la dosis diaria al mínimo posible y, posteriormente, cambiar a un régimen alternado con una dosis diaria duplicada.

Si se requieren dosis excesivamente altas de glucocorticoides para suprimir la actividad de la glomerulonefritis o mantener la función renal normal, y los efectos secundarios del tratamiento con glucocorticoides aparecen rápidamente, se recomienda prescribir citostáticos. Esto permite usar dosis más bajas de glucocorticoides y, por lo tanto, reducir el riesgo de efectos secundarios.

Efectos secundarios de los glucocorticoides

Los efectos adversos de los glucocorticoides pueden aparecer rápidamente (euforia, depresión, insomnio, aumento del apetito, psicosis por corticosteroides, retención de líquidos, disminución de la tolerancia a la glucosa) y algún tiempo después del inicio del tratamiento (obesidad, miopatía, estrías, atrofia cutánea, hirsutismo, cataratas, retraso del crecimiento, diabetes esteroidea, osteoporosis, necrosis aséptica y fracturas óseas, acné e infecciones oportunistas). Los primeros desaparecen tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides, mientras que los segundos pueden persistir durante un tiempo prolongado.

La suspensión brusca de glucocorticoides tras su uso prolongado provoca una crisis suprarrenal potencialmente mortal. Los signos de una crisis suprarrenal inminente incluyen malestar general, fiebre, dolor muscular y de cabeza, sudoración e hipotensión con extremidades calientes debido a la dilatación de los vasos periféricos.

Fármacos citostáticos (citotóxicos) y tratamiento de la glomerulonefritis

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Agentes alquilantes (ciclofosfamida y clorbutina)

La ciclofosfamida (CFA) y la clorbutina son compuestos alquilantes que, al ser administrados por vía oral, se absorben en el intestino y se convierten en metabolitos activos en el hígado. El principal mecanismo de acción de estos metabolitos es la reticulación de los ácidos nucleicos, lo que interrumpe el proceso de transcripción de la información necesaria para la síntesis de proteínas y, en consecuencia, la división celular.

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Ciclofosfamida

La vida media de la ciclofosfamida es de 6 horas y se prolonga con la administración concomitante de alopurinol. En dosis muy altas, la ciclofosfamida suprime la división celular, siendo la supresión de la médula ósea la más importante desde el punto de vista clínico. Cuando se administra por vía oral en dosis que reducen el recuento de leucocitos a 3000 células/µl (recuento de neutrófilos a 1500 células/µl), se suprime la respuesta inmunitaria a nuevos antígenos (mediada tanto por linfocitos T como B). A estas dosis, la ciclofosfamida tiene un menor efecto sobre la inflamación, puede suprimir la proliferación de fibroblastos y, por consiguiente, el desarrollo de fibrosis, pero su principal efecto es la supresión del sistema inmunitario.

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Toma de ciclofosfamida por vía oral

La ciclofosfamida se suele administrar por vía oral en dosis de 2-2,5 mg/kg al día. En caso de daño renal grave (como glomerulonefritis de progresión rápida) o vasculitis sistémica, se puede iniciar con una dosis de 3,5-4 mg/kg al día. Se espera una disminución del recuento de leucocitos en sangre periférica de aproximadamente 3500 células/μl (pero no menos de 3000 células/μl), mientras que el contenido de neutrófilos debe ser de 1000-1500 células/μl. El recuento de leucocitos disminuye a lo largo de varios días o semanas. Durante este período de inducción de la inmunosupresión, es muy importante controlar el recuento de leucocitos en sangre periférica al menos cada dos días, de modo que si el recuento de leucocitos disminuye por debajo del nivel permisible, se pueda reducir o suspender la dosis del fármaco.

Desde el momento en que se estabilice el nivel de leucocitos, se debe controlar su contenido al menos una vez cada dos semanas. Con el tiempo, se debe reducir la dosis de ciclofosfamida necesaria para mantener los leucocitos en un nivel adecuado. Si se prescribe prednisolona (que protege la médula ósea de la supresión) simultáneamente con ciclofosfamida, al reducir la dosis de prednisolona, también se debe reducir la dosis de ciclofosfamida.

Efectos secundarios del tratamiento con ciclofosfamida

Los efectos secundarios durante el tratamiento con ciclofosfamida pueden ser a corto plazo, que desaparecen tras la interrupción del tratamiento (náuseas, vómitos, diarrea, alopecia e infecciones que se desarrollan durante el período de leucopenia), y a largo plazo (insuficiencia gonadal con posibilidad de infertilidad posterior, sobre la cual se debe advertir a los pacientes; cistitis hemorrágica, efecto teratogénico, tumores e infecciones crónicas). Con una dosis acumulada de hasta 200 mg/kg, la probabilidad de efectos secundarios graves es baja, pero aumenta significativamente con una dosis acumulada superior a 700 mg/kg. En este sentido, al decidir sobre un tratamiento a largo plazo con ciclofosfamida, se debe informar a los pacientes (especialmente a los varones jóvenes) sobre las posibles complicaciones. Con dosis muy altas, puede desarrollarse el síndrome de secreción inadecuada de ADH.

Terapia intravenosa con pulsos de ciclofosfamida

Un grupo de nefrólogos, encabezado por J. Balow y A. Steinberg (Institutos Nacionales de Salud, EE. UU.), propuso la "terapia de pulsos" de ciclofosfamida para el tratamiento de pacientes con glomerulonefritis lúpica a principios de la década de 1980. Actualmente, se considera altamente eficaz y, al mismo tiempo, presenta menos efectos secundarios que la ciclofosfamida oral convencional. Se utilizaron dosis de 0,5-2,0 g/m² de superficie corporal ^, lo que provocó una disminución del nivel de leucocitos a un máximo de 2000-3000 células/μl, que se produjo entre el octavo y el duodécimo día; posteriormente, los leucocitos volvieron a la normalidad aproximadamente en la tercera semana. Los pulsos se utilizaron cada 3 meses, con una duración del tratamiento de 2 años o más. Se observó una reducción significativa de la frecuencia de complicaciones de la vejiga con este régimen (1 pulso cada 3 meses). Esto probablemente se deba a que la duración del contacto de los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida con la pared vesical se reduce a aproximadamente 36 h cada 3 meses, y la dosis total del fármaco durante estos 3 meses también se reduce. Se siguieron observando infecciones, tanto graves como leves (p. ej., herpes zóster), especialmente durante el período de máxima disminución del recuento de leucocitos. La amenorrea siguió siendo un problema grave, aunque su incidencia se redujo ligeramente (45 % en lugar del 71 %, como se observa con la terapia oral a largo plazo).

En años posteriores, nuestro centro y varios otros propusieron nuevas modalidades de uso de la ciclofosfamida, en particular, el aumento de la frecuencia de pulsos a una vez al mes en la fase inicial del tratamiento para el lupus y la glomerulonefritis idiopática crónica. La eficacia del tratamiento no puede evaluarse antes de los 6 meses. Si se observan signos de mejoría, se debe continuar el tratamiento de la glomerulonefritis durante 3 meses más; posteriormente, si es necesario continuar el tratamiento, los intervalos entre pulsos deben aumentarse a 2-3 meses. El riesgo de desarrollar efectos secundarios depende de la dosis total del fármaco.

Al administrar terapia de pulsos con ciclofosfamida, se deben cumplir las siguientes condiciones:

• Para prevenir la supresión grave de la médula ósea, la dosis del medicamento debe corresponder al nivel de SCF, ya que los metabolitos de ciclofosfamida se excretan por los riñones (el medicamento se administra por vía intravenosa en 150-200 ml de solución isotónica de cloruro de sodio durante 30-60 minutos):
  • con FC normal - 15 mg/kg de peso corporal del paciente (o aproximadamente 0,6-0,75 g/m2 ^de superficie corporal);
  • con un FC inferior a 30 ml/min - 10 mg/kg (o aproximadamente 0,5 g/m2 ⁾.
• Se requiere un control estricto del nivel de leucocitos el día 10 y 14 después de la terapia de pulso: si el nivel de leucocitos cae a <2000 células/μl, reduzca la siguiente dosis en un 25%; si el nivel de leucocitos es >4000 células/μl, aumente la siguiente dosis de ciclofosfamida en un 25% (hasta 1 g/m2 ⁾;
• Para prevenir las náuseas y los vómitos, se recomiendan los antagonistas de los receptores de serotonina: cerucal 10 mg 3 veces al día, ondansetrón 4-8 mg por vía oral 3-4 veces cada 4 horas (como alternativa: navoban o latran); se puede combinar con una dosis única de 10 mg de dexametasona por vía oral;
• Para prevenir el efecto tóxico de los metabolitos de ciclofosfamida en la membrana mucosa de la vejiga: estimulación de la micción frecuente (aumento de la ingesta de líquidos) y toma de mesna, que se une a los metabolitos tóxicos en la vejiga (4 veces cada 3 horas, la dosis total corresponde al 80% de la dosis de ciclofosfamida).

Mediante métodos de modelado matemático, se han identificado características pronósticas que permiten predecir con antelación la sensibilidad del paciente al tratamiento con dosis ultraaltas de ciclofosfamida, evitando así la prescripción injustificada de inmunosupresores. Los resultados del análisis realizado en 44 pacientes con glomerulonefritis indican que:

• El tratamiento de la glomerulonefritis con dosis ultra altas de ciclofosfamida es tolerado satisfactoriamente por la mayoría (89%) de los pacientes con glomerulonefritis crónica;
• Al final del tratamiento, se registró un efecto positivo en casi el 50% de los pacientes previamente resistentes a la terapia inmunosupresora oral;
• Se puede esperar un buen resultado a largo plazo en pacientes con niveles normales de creatinina y una duración de la enfermedad no superior a 2 años. La precisión del pronóstico (especialmente con niveles elevados de creatinina y una duración de la enfermedad superior a 2 años) aumenta al realizar una biopsia renal: se puede suponer una mayor eficiencia para NM, GNMP y GNMC, y una menor para glomeruloesclerosis focal y segmentaria y glomerulonefritis esclerosante. Sin embargo, el grado de actividad del proceso inmunitario-inflamatorio es de importancia decisiva: para todas las variantes morfológicas, la supervivencia es mayor con un alto índice de actividad morfológica.
• Para lograr el efecto (en pacientes potencialmente sensibles a la ciclofosfamida), es necesario un tratamiento a largo plazo de la glomerulonefritis (al menos 6,0 g de ciclofosfamida durante 6 meses o más). Un tratamiento insuficiente empeora significativamente el pronóstico, especialmente con niveles elevados de creatinina.
• una respuesta positiva del paciente al final del tratamiento (remisión completa o parcial) es un indicador de un buen pronóstico a largo plazo;
• La falta de una respuesta inmediata hace poco probable un buen pronóstico.

Clorbutina

Se prescribe en una dosis de 0,1-0,2 mg/kg al día. Su vida media es de 1 hora y se metaboliza completamente. La clorbutina actúa con mayor lentitud que la ciclofosfamida, y la supresión de la médula ósea asociada se desarrolla con menor rapidez y suele ser reversible. Los efectos secundarios incluyen trastornos gastrointestinales e insuficiencia gonadal. Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen fibrosis pulmonar, convulsiones, dermatitis y daño hepático tóxico. Los tumores se desarrollan con menos frecuencia que con la ciclofosfamida.

En hombres jóvenes es preferible la ciclofosfamida (menos gonadotóxica que la clorbutina) en una dosis de <2 mg/(kg x día); en mujeres y hombres de edad avanzada, la clorbutina (los ovarios son menos sensibles a los efectos tóxicos de los fármacos alquilantes) en una dosis de 0,15 mg/(kg x día).

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Antimetabolitos y tratamiento de la glomerulonefritis

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Azatioprina

La azatioprina, un análogo de la base púrica hipoxantina, es un derivado de la 6-mercaptopurina. Sus metabolitos inhiben las enzimas necesarias para la síntesis de ADN, suprimiendo así cualquier respuesta inmunitaria que requiera división celular. La azatioprina se administra en dosis de 1 a 3 mg/kg/día, seleccionadas de forma que se mantenga un recuento de leucocitos de al menos 5000 células/μl. El principal efecto secundario es la supresión de la médula ósea, especialmente neugropenia con el desarrollo de infecciones. Otras complicaciones incluyen anemia, trombocitopenia, hepatitis, dermatitis, estomatitis, alopecia, trastornos gastrointestinales y un mayor riesgo de tumores, especialmente cáncer de piel y linfomas.

En general, en comparación con la ciclofosfamida, la azatioprina actúa con menor actividad sobre la inflamación renal, pero causa menos complicaciones graves. En pacientes con signos de insuficiencia renal, no se recomienda prescribir azatioprina junto con alopurinol, ya que bloquea su inactivación.

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Inmunosupresores selectivos y tratamiento de la glomerulonefritis

Ciclosporina A

La ciclosporina A es un polipéptido cíclico de origen fúngico, sintetizado en 1980. Se elimina del organismo por el hígado a través de las vías biliares. Su efecto sobre la respuesta inmunitaria se debe a la supresión no solo de la actividad de los linfocitos T cooperadores en el momento de la presentación del antígeno, sino también de la producción de interleucina-2, la proliferación de linfocitos T citotóxicos e, indirectamente (mediante la supresión de los linfocitos T), la activación de los linfocitos B. La ciclosporina A no tiene efecto sobre una respuesta de anticuerpos ya desarrollada.

La mayor experiencia con el uso de ciclosporina A se ha acumulado en el trasplante renal. En los últimos años, se ha utilizado para tratar el síndrome nefrótico resistente a esteroides, con dosis más bajas prescritas para prevenir la nefrotoxicidad que en el trasplante renal. Según algunos datos, a diferencia de los pacientes con riñón trasplantado, la eficacia de la ciclosporina A en pacientes con glomerulonefritis no está tan claramente relacionada con la concentración plasmática del fármaco.

La ciclosporina A puede ser un tratamiento alternativo para pacientes con glomerulonefritis con síndrome nefrótico esteroide-resistente o esteroide-dependiente. Se trata principalmente de pacientes con cambios mínimos (nefrosis lipoidea) y glomeruloesclerosis focal y segmentaria, en cuya patogenia influye la hiperproducción de linfocinas, suprimida por la ciclosporina A.

La frecuencia de resultados positivos del tratamiento es de aproximadamente el 80% con cambios mínimos y del 50% con GFS. En nuestras observaciones, el tratamiento de la glomerulonefritis con ciclosporina A se acompañó de remisión en 20 de 25 pacientes con síndrome nefrótico esteroideo-dependiente y esteroide-resistente.

Antes del tratamiento es obligatoria una biopsia renal: la esclerosis intersticial, la atrofia tubular o el daño vascular impiden la administración de ciclosporina A. En pacientes mayores de 60 años, el medicamento aumenta el riesgo de desarrollar tumores.

La dosis diaria inicial de ciclosporina A para adultos es de 2,5-5 mg/kg, y para niños, de 6 mg/kg. Dependiendo de la morfología de la glomerulonefritis, suele observarse una disminución de la proteinuria en un plazo de 1 a 3 meses. La concentración de ciclosporina A en sangre no siempre se correlaciona con la eficacia del tratamiento, pero es útil para monitorizar la precisión de la toma de fármacos por parte del paciente y detectar posibles interacciones de la ciclosporina A con otros fármacos. Es fundamental monitorizar la función renal: un aumento del 30 % en la creatinina con respecto a la concentración inicial requiere una reducción del 30 % en la dosis de ciclosporina A.

Los efectos secundarios más graves son la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y habitualmente es reversible, y el desarrollo de hipertensión arterial, que se asocia con espasmo de la arteriola glomerular aferente.

Otros efectos secundarios incluyen hipertricosis e hipertrofia gingival (la azitromicina ayuda con esta última; el metronidazol también puede ayudar).

La nefrotoxicidad de la ciclosporina durante la administración a largo plazo suele ser difícil de evaluar clínicamente. La administración continua de ciclosporina durante 12-38 meses se acompaña de un aumento significativo de la fibrosis tubulointersticial, y su gravedad en biopsias repetidas se correlaciona con el número de glomérulos con esclerosis segmentaria en la primera biopsia, el nivel de creatinina en el momento de la primera biopsia y con una dosis de ciclosporina superior a 5,5 mg/kg al día. El desarrollo de nefrotoxicidad puede no ser clínicamente perceptible, ya que no existe una correlación directa entre la gravedad del daño estructural y el estado de la función renal. Para prevenir la nefrotoxicidad, es necesaria una ingesta adecuada de líquidos y la exclusión, en la medida de lo posible, de otros fármacos nefrotóxicos, especialmente los AINE, ya que en pacientes con hipovolemia, el bloqueo de la producción de prostaglandinas puede empeorar drásticamente el flujo sanguíneo renal.

Tras la interrupción de la ciclosporina A, es posible la recaída del síndrome nefrótico, y el síndrome nefrótico dependiente de esteroides puede volverse dependiente de la ciclosporina A. Sin embargo, los pacientes con complicaciones del tratamiento con esteroides toleran bastante bien la ciclosporina A.

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Tacrolimus (FK-506) y micofenolato de mofetilo

Actualmente se están realizando intentos de utilizar nuevos inmunosupresores en nefrología: tacrolimus y micofenolato de mofetilo.

El tacrolimus (FK-506) es un inhibidor de la calcineurina, con un mecanismo de acción similar al de la ciclosporina A. Suprime de forma relativamente selectiva los linfocitos T CD4 cooperadores; posiblemente suprime la liberación de citocinas con mayor intensidad; no se puede descartar un efecto inhibidor sobre la producción del factor de permeabilidad vascular. En un experimento, la administración de FK-506 previno el desarrollo de nefritis autoinmune en ratas.

El tacrolimus tiene el mismo espectro de numerosos efectos secundarios que la ciclosporina A: nefrotoxicidad aguda y crónica, neurotoxicidad, hipertensión, hiperlipidemia, aumento de los niveles de potasio y ácido úrico.

El micofenolato de mofetilo, un derivado del ácido micofenólico, es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa que depleta los nucleótidos de guanidina en las células e inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos T y B, la producción de anticuerpos y la formación de linfocitos T citotóxicos. Además, inhibe la glicosilación de moléculas de adhesión, lo que puede afectar la afluencia de linfocitos a las zonas de inflamación en trasplantes rechazados. Se utiliza principalmente en transplantología. Suprime la proliferación de células mesangiales de rata y humanas en cultivos de tejidos sin provocar necrosis celular ni apoptosis.

El micofenolato de mofetilo causa diversos efectos secundarios gastrointestinales graves: náuseas, vómitos y diarrea, que requieren una reducción de la dosis del fármaco o incluso la interrupción del tratamiento para la glomerulonefritis. La leucopenia se presenta con la misma frecuencia que con la azatioprina. El riesgo de infecciones oportunistas aumenta.

La nueva forma del medicamento (Mayfortic), que es soluble sólo en el intestino, provoca menos efectos secundarios gastrointestinales y abre el camino para un uso más amplio de este medicamento.

Las observaciones clínicas de glomerulonefritis son aún escasas. Así, F. Schweda et al. (1997) lograron la remisión durante el tratamiento con tacrolimus en una mujer joven con cambios mínimos en los glomérulos y el síndrome nefrótico, resistente a glucocorticoides y ciclosporina A, durante 20 meses sin efectos secundarios visibles. M. Choi et al. (1997) utilizaron micofenolato de mofetilo para tratar a ocho pacientes con síndrome nefrótico dependiente de esteroides o ciclosporina A (con diferente base morfológica); la afección mejoró en seis pacientes. La mayor experiencia se obtuvo en ensayos controlados en pacientes con nefritis lúpica proliferativa difusa, donde se utilizó micofenolato de mofetilo como terapia supresora [Chan, 2000] o de mantenimiento [Contreras, 2004]. La principal conclusión de estos estudios es que el micofenolato de mofetilo es tan eficaz como la ciclofosfamida para producir remisión de la nefritis, pero aumenta la supervivencia de los pacientes debido a un menor número de complicaciones sépticas.

Regímenes combinados para el tratamiento de la glomerulonefritis

Entre los regímenes de tratamiento combinados, los más comunes son los glucocorticoides con citostáticos y los denominados de 4 componentes.

Los glucocorticoides en combinación con diversos citostáticos pueden administrarse por vía oral y parenteral. Por ejemplo, la terapia de pulsos con metilprednisolona se administra seguida de la administración oral de prednisolona y citostáticos, y la terapia de pulsos con ciclofosfamida y metilprednisolona. Se utilizan los siguientes regímenes de terapia de pulsos combinados: el primer día, se administran 800-1200 mg de ciclofosfamida y 1000 mg de metilprednisolona o prednisolona por vía intravenosa; los dos días siguientes, solo metilprednisolona o prednisolona.

S. Ponticelli et al. (1984) propusieron un régimen de tratamiento único con glucocorticoides y citostáticos alternados. Durante los primeros 3 días del primer mes de tratamiento, se administró metilprednisolona por vía intravenosa (1000 mg); durante los 27 días siguientes, se administró metilprednisolona por vía oral diariamente a una dosis de 0,4 mg/kg (28 mg para un peso corporal de 70 kg); durante el segundo mes de tratamiento, el paciente solo tomó clorbutina a una dosis muy alta (0,2 mg/kg al día), es decir, 14 mg para un peso corporal de 70 kg. Este ciclo de 2 meses se repitió 3 veces; la duración total del tratamiento fue de 6 meses.

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Terapia de seis meses con metilprednisolona y clorbutina (régimen PONTICELLI)

A. Meses 1, 3, 5

Metilprednisolona – 1000 mg por vía intravenosa durante 3 días, seguido de administración oral de prednisolona, 0,5 mg/kg/día) – durante 27 días.

B. Meses 2, 4, 6

Clorbutina - 0,2 mg/kg/día) - durante 30 días

Recomendaciones:

Metilprednisolona intravenosa: la dosis puede reducirse a 500 mg por pulso en pacientes que pesen menos de 50 kg.

Clorbutina: la dosis debe reducirse a 0,1 mg/kg/día) si el nivel de leucocitos es inferior a 5000 células/mm3 ^y suspenderse por completo si el nivel es inferior a 3000 células/ ^mm3.

Posibles modificaciones

La clorbutina está indicada a una dosis de 0,1 mg/kg al día:

• en hombres jóvenes para prevenir la azoospermia;
• en pacientes que desarrollaron leucopenia después de 1 mes de tratamiento.

En 1968, P. Kincaid-Smith propuso combinar inmunosupresores (prednisolona y citostáticos) con anticoagulantes (heparina seguida de su reemplazo por warfarina) y antiagregantes plaquetarios (dipiridamol 400 mg/día) para el tratamiento de la glomerulonefritis de progresión rápida. Posteriormente, esta combinación se denominó esquema de 4 componentes. También se utilizan esquemas similares, en los que se prescribe clorbutina en lugar de ciclofosfamida. Además, se propuso un esquema modificado: se prescribe prednisolona a una dosis de 60 mg/día, azatioprina a 2 mg/kg/día, dipiridamol a 10 mg/kg/día y heparina a una dosis que duplica el tiempo de trombina durante 8 semanas. Posteriormente, durante un año, se continúa el tratamiento de la glomerulonefritis con azatioprina y dipiridamol en las mismas dosis, y se sustituye la heparina por fenilina (en una dosis que duplica el tiempo de protrombina). Se recomiendan regímenes similares sin prednisolona.

En algunos pacientes con insuficiencia renal de progresión lenta, el tratamiento intensivo con corticosteroides o citostáticos puede mejorar la función renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal son más sensibles a los efectos secundarios de los inmunosupresores. Por lo tanto, el tratamiento de la glomerulonefritis solo debe utilizarse si existe una probabilidad real de mejoría.