Importancia clínica de la disfunción endotelial en niños con bronquitis obstructiva recurrente y asma bronquial

El asma bronquial (AB) es una de las enfermedades infantiles más comunes. Estudios epidemiológicos de los últimos años indican que entre el 5% y el 10% de los niños la padecen, y esta cifra aumenta cada año. El aumento de la mortalidad por asma bronquial y el número de hospitalizaciones en instituciones pediátricas también es motivo de gran preocupación. En los últimos años, la disfunción endotelial ha sido de gran interés para los investigadores que estudian los mecanismos del desarrollo del asma bronquial. El endotelio es una monocapa de células metabólicamente activa y altamente especializada que recubre todos los vasos del cuerpo humano. Las células endoteliales, que responden específicamente a diversas señales moleculares, realizan diversas funciones, como el transporte, la barrera, participan en el metabolismo de la matriz extracelular, la biosíntesis de diversas citocinas, la angiogénesis, regulan los procesos de coagulación sanguínea, el tono vascular y las reacciones inmunoinflamatorias, y participan en la producción y el metabolismo del óxido nítrico. El endotelio participa en la regulación del tono vascular sistémico y pulmonar mediante la formación y liberación de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, en particular la endotelina-1 y el factor relajante dependiente del endotelio, el óxido nítrico (NO). La disfunción del endotelio, que se produce bajo la influencia de agentes dañinos (mecánicos, infecciosos, metabólicos, inmunocomplejos, etc.), modifica drásticamente la dirección de su actividad endocrina: se forman vasoconstrictores, endotelinas y coagulantes. La disfunción del endotelio altera la proporción entre el NO (agente antiplaquetario, anticoagulante, vasodilatador) y el peroxinitrato (un metabolito del NO), lo que aumenta el nivel de estrés oxidativo y, por lo tanto, provoca diversas reacciones fisiopatológicas. En la última década, los investigadores han enfatizado el efecto dañino de las citocinas proinflamatorias (IL-1-β, TNF-a, IL-8, etc.) en el endotelio vascular, desencadenando una cascada de procesos que van desde la vasoconstricción local y la liberación de factores de crecimiento hasta los procesos de remodelación de la pared vascular. En este sentido, la cuestión de la relación entre la activación inmunoinflamatoria y el estado del endotelio vascular en pacientes con asma bronquial es de particular interés. La disfunción endotelial se considera uno de los posibles mecanismos patogénicos para el desarrollo del asma bronquial. Morfológicamente, los pacientes con asma bronquial tienen un aumento en la sección transversal de la capa submucosa de los vasos sanguíneos, un aumento en el número de vasos en las paredes del tracto respiratorio y un engrosamiento de la íntima. Elementos similares de remodelación se detectan ya en la infancia en el contexto de un curso leve de asma bronquial.

Los mecanismos de disfunción endotelial y remodelación vascular en el tracto respiratorio aún son poco conocidos, lo que sirvió como prerrequisito para nuestro estudio.

El objetivo del trabajo fue estudiar la función del endotelio en niños con bronquitis obstructiva recurrente y asma bronquial en el período de exacerbación y remisión.

Se examinó a un total de 147 niños enfermos de entre 1 y 17 años. Según las formas nosológicas y la gravedad de la enfermedad, se dividieron en grupos: pacientes con bronquitis obstructiva recurrente (grupo 1), asma bronquial intermitente (grupo 2), asma bronquial persistente leve (grupo 3), asma bronquial persistente de gravedad moderada o grave (grupo 4) durante una exacerbación de la enfermedad (subgrupos 1A, 2A, 3A y 4A, respectivamente) y en período de remisión (subgrupos 1B, 2B, 3B y 4B, respectivamente).

El nivel de endotelina-1 (ET-1) en sangre se determinó mediante inmunoensayo enzimático con reactivos estándar de DRG (EE. UU.). El NO en sangre se determinó mediante el nivel de metabolitos finales (nitritos [NO₂] / nitratos [NO₃]) mediante el método calorimétrico con reactivos de Griess. Se realizó una ecocardiografía Doppler del corazón y los vasos sanguíneos con el ecógrafo AU 3 Partner de Esaote Biomedica (Italia), con medición de la presión media en la arteria pulmonar según Kitobataka. El grupo control incluyó a 13 niños prácticamente sanos de la misma edad sin signos de enfermedades agudas ni crónicas.

El análisis estadístico de los datos se realizó con los paquetes estadísticos Excel para Windows y Statistica 7.0 para Windows.

Dada la falta de datos sobre la significancia de los niveles de los indicadores seleccionados para el estudio en niños sanos, se examinó a los niños del grupo control para determinar los parámetros normativos.

El período de exacerbación del asma bronquial y la bronquitis obstructiva recurrente se caracterizó por trastornos de la ventilación pulmonar de diversa gravedad. Como es sabido, los trastornos de la ventilación conducen al desarrollo de hipoxia alveolar, que inevitablemente afecta el estado de la función endotelial.

Al evaluar los parámetros durante el período de exacerbación, el nivel del factor vasoconstrictor ET-1 aumentó significativamente en todos los grupos, siendo el más alto en el grupo de niños con asma bronquial grave y moderada (subgrupo 4A). La evolución de la enfermedad en el subgrupo 4A se caracterizó por trastornos ventilatorios pronunciados de tipo obstructivo, que provocaron hipoxia alveolar, un potente inductor de ET-1. Además del papel inductor de la hipoxia, este grupo de pacientes se caracteriza por reacciones inmunopatológicas pronunciadas, tanto en intensidad como en duración, que también contribuyen a una mayor liberación de ET-1 por el endotelio vascular.

El análisis de comparaciones múltiples realizado mediante el método de Kruskal-Wallis reveló un criterio H altamente significativo (H = 38,02, p = 0,0001), lo que permite afirmar que las características estadísticas de los niveles de ET-1 en pacientes de diferentes subgrupos durante el período de exacerbación difieren significativamente entre sí, y que su nivel depende de la pertenencia del paciente a un subgrupo específico. Dado que los pacientes se dividieron en grupos según la gravedad de la enfermedad, se puede afirmar que existe una relación entre el nivel de ET-1 y la gravedad de la enfermedad.

Así, en el subgrupo 1A, la disfunción endotelial se caracterizó por un aumento moderado de los niveles de ET-1 y una disminución de los niveles de nitrato y nitrito en sangre. En los pacientes de los subgrupos 2A y 3A (asma bronquial leve), en el contexto de un aumento moderado de los niveles de ET-1 (0,1-0,13 ng/ml), se observó una disminución significativa de los niveles de nitrito (4,44-4,64 μmol/l) en comparación con el control y la estabilización de los indicadores del metabolismo del NO, debido a un aumento relativo de los niveles de nitrato (31,54-33,48 μmol/l). Este desequilibrio puede considerarse desfavorable desde el punto de vista pronóstico, ya que un aumento de los niveles de nitrato se asocia con un aumento de la peroxidación lipídica, radicales libres altamente activos y un aumento de la actividad de la NO sintasa inducible (iNOS) en el músculo liso vascular y los macrófagos. En los pacientes del subgrupo 4A con asma bronquial grave, el desequilibrio fue aún más pronunciado: en el contexto de un alto nivel de ET-1 (hasta 0,2 ng/ml), se observó una inhibición más pronunciada de la NO sintasa endotelial (eNOS), que se manifestó por una disminución en el nivel de nitritos (6,19 μmol/l) y una activación pronunciada de iNOS, lo que resultó en un aumento en el nivel de nitratos y metabolitos totales de NO en comparación con el grupo de control.

Para determinar la presencia de una relación funcional entre el nivel de ET-1 y los indicadores que caracterizan la evolución de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, se utilizó un procedimiento de regresión lineal múltiple con exclusión gradual de las variables no significativas. Como resultado del análisis, se obtuvo un modelo matemático:

ET-1 = -0,00368 + (0,0142 x duración de la enfermedad) + (0,00532 x PLA), con R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

El coeficiente de regresión múltiple R refleja la presencia de una relación estadísticamente significativa entre el nivel de ET-1 y las variables independientes (duración de la enfermedad), así como la presión arterial pulmonar media (PAP). Asimismo, el coeficiente de determinación R2 permite afirmar que el aumento del 52,5 % en el nivel de ET-1 se debe a un cambio en el nivel de las variables independientes de esta ecuación, a saber, la duración de la enfermedad (p = 0,008) y la PAP (p = 0,022).

Al evaluar el metabolismo del NO mediante sus metabolitos finales (nitritos, nitratos) en niños de distintos subgrupos, se observó una variación en diferentes direcciones. En los pacientes del subgrupo 1A con exacerbación de bronquitis obstructiva recurrente, se observó una disminución en el nivel de metabolitos del NO, tanto nitritos como nitratos, lo que indicó una deficiencia de la función endotelial dependiente del NO, con una disminución más pronunciada en el nivel de nitrito. Actualmente, el nivel de nitrito en sangre se considera un predictor de la actividad endotelial de la eNOS. Esto indica una inhibición pronunciada de la eNO sintetasa y una respuesta débil del iNO.

Durante el período de remisión, el nivel de ET-1 en todos los grupos se mantuvo moderadamente elevado, entre 0,05 y 0,15 ng/ml, en comparación con el grupo control, y alcanzó su nivel máximo en el subgrupo 4B, con 0,15 ng/ml. Estos niveles de ET-1 indican que el subgrupo 4B, en comparación con otros subgrupos, conserva el mayor metabolismo de factores vasoconstrictores (ET-1) en el endotelio vascular. Esto podría deberse a que los pacientes con asma bronquial grave conservan cambios obstructivos latentes en la función de la respiración externa, la hipoxia alveolar, que estimula la mayor liberación de ET-1 por las células endoteliales.

El criterio de Kruskal-Wallis, altamente significativo (H = 34,68, α = 0,0001), establecido mediante comparación múltiple, permite afirmar que las características estadísticas de los indicadores de ET-1 de los diferentes subgrupos difieren significativamente entre sí, y que su nivel depende de la pertenencia del paciente a uno u otro grupo. Por lo tanto, al igual que en el período de exacerbación, se puede hablar de una relación entre el nivel de ET-1 y la gravedad de la enfermedad.

Un análisis adicional de la correlación entre el nivel de ET-1 y los indicadores del curso de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas reveló la presencia de una relación directa confiable entre el nivel de ET-1 y PLA (r = +0,38, p < 0,014) en pacientes en el período de remisión.

El metabolismo del NO en los grupos estudiados se comporta de manera diferente. En el grupo de niños con bronquitis obstructiva recurrente (subgrupo 1B), se observa un aumento en el nivel de nitrito en sangre a 5,48 μmol/l, aunque permanecen reducidos en comparación con el grupo control, y un marcado aumento en el nivel de nitrato a 41,45 μmol/l, que puede considerarse como una respuesta compensatoria a la deficiencia de NO endotelial. En grupos de niños con asma bronquial leve, se observó un aumento moderado de nitritos a 5,6-6,45 μmol/l (que es menor que en el grupo control). Esto puede considerarse como un aumento en la actividad de eNOS y el efecto protector de los metabolitos del NO. El desequilibrio más pronunciado en el metabolismo del NO se observó en los niños del subgrupo 4B, que se manifestó en una disminución en el nivel de nitrito en comparación con la fase de exacerbación y un aumento en el nivel de nitrato. Estos datos pueden indicar una supresión pronunciada de eNOS incluso durante la remisión y una actividad patológica persistente de iNOS.

Como resultado de la investigación realizada, se pueden extraer las siguientes conclusiones.

En niños con bronquitis obstructiva recurrente y asma bronquial, se detectaron cambios en los niveles de factores dependientes del endotelio (metabolitos de ET-1 y NO) dependiendo del estadio y la gravedad de la enfermedad.

En la fase aguda de la enfermedad, los pacientes de todos los subgrupos mostraron cambios unidireccionales en forma de aumento del nivel de ET-1, siendo los cambios más pronunciados en pacientes con asma bronquial grave y moderada hasta un nivel de 0,2 ng/ml.

Se ha demostrado la existencia de una relación funcional entre el nivel de ET-1 y los indicadores que caracterizan la evolución de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (duración de la enfermedad) y el nivel de presión media en la arteria pulmonar en pacientes con bronquitis obstructiva recurrente y asma bronquial durante una exacerbación de la enfermedad.

Los cambios en los niveles de metabolitos del NO (nitratos, nitritos) fueron de naturaleza multidireccional, en forma de una disminución persistente de nitritos en las fases de exacerbación y remisión y un aumento del nivel de nitratos principalmente en el asma bronquial grave.

En pacientes con bronquitis obstructiva recurrente y asma bronquial, se observó disfunción endotelial, más pronunciada en pacientes en fase aguda. Esta disfunción se manifestó mediante vasoconstricción, aumento de la PLA media y de la concentración de ET-1, cuya síntesis fue inducida por hipoxia y reacciones patoinmunológicas. Asimismo, un nivel bajo del metabolito del NO (nitrito) se asocia con la inhibición de la NO sintetasa endotelial, mientras que un aumento de la concentración de nitrato se asocia con la producción de NO patógeno (NO inducible), lo que podría contribuir a la destrucción del endotelio y al mantenimiento del proceso patológico pulmonar.

V. V. Polyakov, Prof. A. S. Senatorova. Importancia clínica de la disfunción endotelial en niños con bronquitis obstructiva recurrente y asma bronquial // Revista Médica Internacional n.° 4, 2012

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