Insuficiencia hepática con quimioterapia contra el cáncer

No existe una definición generalmente aceptada de insuficiencia hepática (PN). Muchos médicos bajo la PN entienden el síndrome que se desarrolla en las enfermedades hepáticas agudas o crónicas, su principal mecanismo patogénico es la insuficiencia de las células del hígado y la hipertensión portal.

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Epidemiología

La hepatitis del medicamento de diversa gravedad se desarrolla en el 2-10% de los pacientes hospitalizados con cáncer.

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Causas

En pacientes de edad avanzada, los medicamentos hepatotóxicos aumenta, lo que contribuye al desarrollo de la insuficiencia hepática es causada por disminución de la actividad de las enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos, la reducción en el volumen de hígado y una disminución del flujo sanguíneo hepático.

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¿Cómo se desarrolla la insuficiencia hepática con la quimioterapia del cáncer?

El metabolismo de las drogas en el hígado puede, aunque de forma condicional, dividirse en fases:

• Fase 1: metabolismo que implica el sistema de fracción microsomal de hepatocitos, monooxigenasas, citocromo-C reductasa y citocromo P450. Un cofactor universal en estos sistemas es el NADP restaurado.
• Fase 2: la biotransformación a la que están expuestos los fármacos o sus metabolitos, la esencia de la fase es la conjugación de metabolitos con moléculas endógenas. Los sistemas enzimáticos que proporcionan conjugación no son específicos para el hígado, se detectan en una concentración suficientemente alta.
• Fase 3: transporte activo y excreción de productos biotransformados con bilis y orina.

Hay varios mecanismos principales de daño a los medicamentos en el hígado:

• Violación de procesos metabólicos en hepatocitos (especialmente la zona acinus).
• Destrucción tóxica de estructuras subcelulares.
• Inducción de reacciones inmunes.
• Carcinogénesis
• Alteración del suministro de sangre de hepatocitos.
• Exacerbación de una lesión hepatocelular previamente existente.

Lista de medicamentos hepatotóxicos

Síntomas de insuficiencia hepática en la quimioterapia contra el cáncer

Manifestaciones clínicas y morfológicas lesiones hepáticas medicinales clasifican en necrosis de hepatocitos y III zonas acinos I, tsitopatii mitocondrial, esteatohepatitis, fibrosis hepática, enfermedad vascular, hepatitis aguda y crónica, reacciones de hipersensibilidad, colestasis aguda y crónica, colangitis, estasis biliar.

La necrosis de los hepatocitos de la zona III de los acinos ocurre con el uso de paracetamol, salicilatos, cocaína. El daño a los hepatocitos en este tipo de daño a los medicamentos en el hígado es causado por metabolitos activos de drogas que tienen una alta polaridad. Estos intermedios han expresado un agente alquilante o acción de acetilación se acompaña de una disminución en la desintoxicación intracelular y se caracteriza por una disminución significativa de glutatión (un péptido endógeno), uno de los agentes de desintoxicación intracelulares más importantes. Las características del curso clínico incluyen la derrota de otros órganos y sistemas, en particular los riñones, que se expresa por una violación de sus funciones, hasta el desarrollo de OPN.

La necrosis de los hepatocitos de la 1 ª zona de los acinos causa preparaciones de hierro y compuestos organofosforados cuando se ingieren en grandes dosis. No hay signos evidentes de participación en el proceso renal en el cuadro clínico, sin embargo, a menudo se observa daño gastrointestinal (gastritis y enteritis).

Tsitopatii mitocondrial asociada con la toma de antibióticos de tetraciclina (doxiciclina) y análogos de nucleósidos para tratar infecciones virales (didanosina, zidovudina). El mecanismo de acción tóxica se debe al bloqueo de las enzimas de la cadena respiratoria en la mitocondria. Las características morfológicas de la derrota del parénquima hepático se caracterizan por la necrosis de los hepatocitos, principalmente en la zona III. Desde el punto de vista clínico, se observa el desarrollo de hiperamonemia, lactato-acidosis, hipoglucemia, síndrome dispéptico y polineuropatías.

La esteatogénesis es causada por el uso de estrógenos sintéticos, antagonistas de iones de calcio y medicamentos antipalúdicos. Derrota Clínicamente representado muy ampliamente desde asintomática para mejorar la actividad de desarrollo de las transaminasas de insuficiencia hepática fulminante (2-6% del fármaco de este tipo de lesiones) también pueden desarrollar el síndrome colestásica.

La fibrosis del hígado se asocia con el uso de citostáticos, retinoides, compuestos de arsénico. La fibrosis de uno u otro grado de severidad como un proceso morfológico se desarrolla con daño al parénquima hepático de casi cualquier tipo. Sin embargo, en algunas realizaciones, un daño hepático activo de medicamento es la principal característica morfológica, en el que el tejido fibroso se forma principalmente en el espacio perisinusoidal, causando la interrupción del flujo sanguíneo en los sinusoides y una manifestación clínica función de los hepatocitos medida violación mucho menor - netsirroticheskaya hipertensión portal.

El daño vascular está representado por peliosis, enfermedad venooclusiva y sinusoides. Cuando se examina al paciente, se revela agrandamiento hepático, ascitis, citólisis marcada e ictericia menor en la etapa inicial.

• La expansión de sinusoides se localiza principalmente en la zona I del acino, el proceso se observa cuando se usan anticonceptivos, esteroides anabólicos y azatioprina.
• Peliosis - lesión hepática variante de drogas morfológica, en la que las grandes cavidades formadas llenos de daño de la sangre tales hígado debido a la utilización de anticonceptivos, andrógenos, esteroides anabólicos, preparaciones antigonadotropnym fármacos anti-estrogénicos (tamoxifeno).
• enfermedad Venookklyuzionnaya se asocia más con la recepción de citostáticos (ciclofosfamida, derivados de urea) y se caracteriza por el daño a las venas pequeñas de zona acinar hepática III, que son particularmente sensibles a los agentes tóxicos.

La hepatitis aguda describe el uso de agentes antituberculosos (isoniazida), aminoglucósidos, antifúngicos (ketoconazol, fluconazol), andrógenos (por ejemplo, flutamida), para predecir el desarrollo de la hepatitis aguda imposible. La derrota del hígado se detecta aproximadamente de 5 a 8 días después del inicio del consumo de drogas. El período pre-huevo se caracteriza por síntomas inespecíficos de anorexia, dispepsia, adinamia. En el período ictérico, se observa achiolia, oscurecimiento de la orina, hepatomegalia, que se correlaciona con el aumento de la actividad de las transaminasas. Con la retirada del fármaco, supuestamente causó la enfermedad, la regresión de los síntomas clínicos es rápida, pero es posible el desarrollo de insuficiencia hepática fulminante. Clínicamente y morfológicamente distinguir este tipo de insuficiencia hepática de hepatitis viral aguda no se puede expresar la infiltración inflamatoria de Various, a menudo desarrollan necrosis.

La hepatitis crónica, por sus características, se parece a la hepatitis autoinmune, no hay marcadores de una infección viral, en algunos casos es posible detectar autoanticuerpos. La hepatitis crónica inducida por medicamentos a menudo se detecta por casualidad, sin un episodio previamente diagnosticado de hepatitis aguda. La imagen morfológica se caracteriza principalmente por la localización acinar y periportal de las lesiones, el contenido de un gran número de células plasmáticas en el infiltrado, a veces expresadas por fibrosis. De las drogas que pueden causar daño hepático de este tipo, puede observar isoniazida, nitrofuranos, antibióticos.

Las reacciones de hipersensibilidad causan sulfonamidas, AINE, antitiroideos y anticonvulsivos. Imagen morfológica de necrosis "abigarrada", afectación en el proceso de las vesículas, infiltración eosinofílica significativa del parénquima hepático, formación de granulomas. El cuadro clínico del daño hepático es diverso desde manifestaciones de hepatitis aguda ordinaria con actividad moderada hasta formas muy activas con ictericia grave, artritis, vasculitis cutánea, eosinofilia y hemólisis.

Colestasis canalicular se desarrolla cuando la recepción de la terapia hormonal (andrógenos, estrógenos) que contiene un anillo tsiklopentanpergidrofenantrenovoe. Además, esta patología hepática induce esteroides anabólicos, ciclosporina proceso Fisiopatología A. Se basa en la reducción del flujo de bilis, que es independiente de los ácidos biliares que disminuyen la fluidez de membrana y sinusoides contractilidad okolokanaltsevyh microfilamentos Entrada contactos densidad intercelular. Morfológica signo - almacenado arhitektonika componente colestásica hígado afecta principalmente III zona acino respuesta celular leve del desarrollo. Las principales manifestaciones clínicas incluyen picazón en niveles insignificantes de la bilirrubina, un aumento transitorio de las transaminasas, mientras que el aumento en la actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) no siempre se graba, a menudo se mantiene dentro de la gama normal.

En la colestasis parenquimatosa-tubular, se observa un daño más significativo a los hepatocitos. Los principales medicamentos que causan este tipo de daño hepático son las sulfonamidas, las penicilinas y los macrólidos (eritromicina). Imagen morfológica representado componente colestásica, principalmente en las zonas I y III acino, con respuesta celular marcada, localizada principalmente de portal, mientras que en los eosinófilos infiltran detectado en grandes cantidades, también es posible la formación de granulomas. Una característica clínicamente distintiva es un síndrome colestásico prolongado (varios meses o años, a pesar de la retirada del fármaco).

Colestasis intra-flujo Los conductos y túbulos están llenos de coágulos que contienen bilirrubina y bilis concentrada, sin una reacción inflamatoria en los tejidos circundantes. Este daño al hígado en el medicamento es muy raro (describió una reacción similar cuando se toma solo benoxiprofeno, cuyo tratamiento actualmente está prohibido).

El lodo biliar caracteriza la violación del paso de la bilis a través de los conductos extrahepáticos. Este fenómeno es causado por una violación del transporte de ácidos biliares en el hígado y la excreción de lípidos con bilis. El cambio en las propiedades fisicoquímicas de la bilis se combina con un aumento en el contenido de sales de calcio de las preparaciones medicinales. Medicamentos esenciales, cuyo uso se asocia con el desarrollo de los lodos síndrome - grupo de antibióticos de cefalosporina (ceftriaxona, ceftazidima) lodos de vista clínico es a menudo asintomática, pero algunos pacientes desarrollan un ataque de cólico zholchnoy.

La colangitis esclerosante se desarrolla cuando se prescriben agentes antitumorales (5-fluorouracilo, cisplatino) directamente en la arteria hepática, terapia de rayos X con irradiación de la parte inferior del abdomen. El cuadro clínico se caracteriza por colestasis persistente y persistente. El principal signo de que esta complicación puede distinguirse de la colangitis esclerosante primaria es la integridad de los conductos pancreáticos.

Diagnostico

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Investigación de laboratorio

Los estudios clínicos y bioquímicos de integridad celular, capacidad excretoria y colestasis, función hepática, actividad mesenquimal y respuesta inmune se utilizan para evaluar el daño de los hepatocitos.

Estudio de Integridad Celular

Los síntomas clínicos se expresan por intoxicación e ictericia de diversa gravedad. Las pruebas enzimáticas son indicadores altamente sensibles de la citólisis de los hepatocitos, lo que determina su papel en el diagnóstico primario de hepatitis aguda de diferentes etiologías. Calcule el coeficiente de ACT / ALT, normalmente cercano a 1. Su disminución de menos de 0.7 confirma adicionalmente la hepática, y un aumento de más de 1.3 - génesis no hepática de hiperfermentación. Una disminución particularmente significativa en el coeficiente se considera como un indicador de daño hepático severo. Para evaluar la giperfermentemii naturaleza, dependiendo de su uso gepatogennoy ensayar la actividad de las llamadas enzimas pechenochnospetsificheskih - sorbitol deshidrogenasa (LDH), fructosa-1-fosfataldolazy, uroquinasa y ciertos otros. El daño más pesado a la célula hepática surge de la destrucción de las mitocondrias y se acompaña de un aumento en el nivel de glutamato deshidrogenasa (GldgH).

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Estudio de la capacidad de excreción y colestasis

Metabolismo de la bilirrubina complementar sustancialmente la evaluación clínica de la ictericia y determinar el grado de daño del parénquima hepático. A más informativos de la cuantificación por separado en fracciones de bilirrubina en sangre libre y unida. índice de bilirrubina es la relación de la fracción unida a sus contenidos totales en la hepatitis viral y 50-60%, mientras que en condiciones fisiológicas fracción asociada está ausente o su contenido no exceda de 20-25%. Ictericia Refinamiento naturaleza (citolisis predominio o colestasis), es importante informar al plan de tratamiento del paciente, la selección de los agentes terapéuticos más racionales. Colestasis - un concepto funcional que caracteriza a la violación de la salida de la bilis. En consecuencia, en el hígado y se acumulan en la sangre no sólo pigmentos biliares (bilirubinglyukuronidy) como la naturaleza ictericia citolítica, pero otros componentes de los ácidos biliares biliares, colesterol, enzimas excretor, es decir. E. Fosfatasa alcalina, leucina aminopeptidasa (LAP), y glyutamintranspeptidaza SuGT), y colestasis prolongada y cobre. La aparición de la ictericia en sí mismo no es evidencia del desarrollo de la colestasis. Significativamente menos signos de flujo de salida de la bilis detectada por formas anictéricos de insuficiencia hepática. Criterio colestasis en este caso es la ecografía del hígado datos, detección dilatado conductos biliares.

Pruebas de función hepática

Con daño extenso al parénquima hepático o PN fulminante, se reduce la síntesis de casi todas las proteínas plasmáticas. La disminución en el nivel de albúmina, colinesterasa (CE) y factores de coagulación en el plasma acompaña a las enfermedades hepáticas crónicas.

Estudio de la actividad mesenquimal

El estudio se lleva a cabo determinando los niveles de y-globulinas, inmunoglobulinas y péptido procolágeno-III. Las enfermedades hepáticas crónicas se acompañan de niveles elevados de y-globulinas, IgA, IgG e IgM. Además, la inmunoglobulinemia indica un proceso autoinmune pronunciado.

Evaluación de la respuesta inmune

Este método se utiliza para el diagnóstico diferencial y la evaluación del curso de las enfermedades hepáticas.

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La investigación instrumental

Para confirmar los resultados de varios estudios clínicos y bioquímicos, se utilizan estudios instrumentales de TC, gammagrafía hepática, ultrasonido y laparoscopia.

Tratamiento de insuficiencia hepática en quimioterapia contra el cáncer

El programa de tratamiento debe ser integral e incluir dos áreas principales (terapias etiotrópicas y patogénicas). Tratamiento Causal está dirigido a la corrección de la terapia contra el cáncer, se lleva a cabo de acuerdo con recomendaciones de la OMS, que distingue cinco grados de intensidad de los efectos secundarios de los fármacos contra el cáncer y manifestaciones de la hepatotoxicidad de 0 - sin manifestaciones 4 - coma hepático. En vista de esto, se ha desarrollado un ajuste de dosis de citostáticos dependiendo de la función del hígado. Con la desviación persistente de los indicadores de laboratorio del nivel normal, se recomienda suspender el tratamiento antitumoral.

Reducción de la dosis de antraciclinas en un 50%, de otros citostáticos en un 25% con un aumento en el nivel de bilirrubina total en 1.26-2.5 veces, transaminasa 2-5 veces.

Reducción de la dosis de antraciclinas en un 75%, otros citostáticos en un 50% con un aumento en el nivel de bilirrubina total en 2.6-5 veces, transaminasas en 5.1-10 veces.

En el programa de terapia patogénica, se dan terapias básicas y no específicas.

La terapia básica es un complejo de medidas no relacionadas con el uso de medicamentos y destinadas a proporcionar un régimen de protección y una nutrición terapéutica adecuada.

La terapia farmacológica inespecífica incluye la normalización de la homeostasis de aminoácidos y electrolitos, el logro de un equilibrio positivo de nitrógeno, la prevención y el tratamiento de la EP, así como la desintoxicación y la terapia metabólica.

Medicación

La terapia farmacológica implica el uso de medicamentos específicos para el daño hepático, medicamentos que reducen la absorción de amoníaco formado en el intestino grueso y medicamentos que mejoran la formación de amoníaco en el hígado.

Preparaciones que reducen la formación, absorción de amoníaco y otras toxinas que se forman en el intestino grueso.

Lactulosa 10-30 ml 3 veces al día, lactitol 0.3-0.5 g / kg por día. La dosis se selecciona individualmente, es óptima, si la cita logra una evacuación blanda 2-3 veces al día.

Antibióticos (rifaximina, ciprofloxacina, metronidazol). La efectividad de los antibióticos es similar a la de la lactulosa. Además, los antibióticos detienen rápidamente los síntomas de la EP y se toleran mejor que la lactulosa. Una desventaja significativa del tratamiento con antibióticos es la duración limitada de su uso (5-7 días).

El arsenal de fármacos dirigidos con daño hepático es pequeño. Se pueden clasificar ademetionina, ácido ursodeoxicólico (AUDC), fosfolípidos esenciales, flumecinol y metadoxina.

La ademetionina se produce en viales con liofilizado para inyecciones y tabletas en el recubrimiento entérico. El medicamento se administra inicialmente por vía parenteral por 5-10 ml (400-800 mg) por vía intravenosa o intramuscular durante 10-14 días, luego 400-800 mg (1-2 tabletas) 2 veces por día. La duración del tratamiento es de 30 días. Si es necesario, es posible extender o repetir el curso. Los pacientes en riesgo deben recibir ademetionina constantemente durante la quimioterapia. No se establecen contraindicaciones para el nombramiento de ademetionina.

Indicaciones de uso:

• la aparición de ictericia e hiperfermiamia (un aumento en las transaminasas 5 veces o más) con hepatitis tóxica o viral, con colestasis,
• pacientes inicialmente infectados con virus de hepatitis B y C,
• prevención de la hepatotoxicidad en pacientes que tenían antecedentes de daño hepático en cursos anteriores de poliquimioterapia,
• reducción de manifestaciones de hepatopatía ya desarrolladas,
• poliquimioterapia de alta dosis planeada,
• trasplante de médula ósea

UDCA: el ácido biliar terciario, formado en los hepatocitos y los intestinos, es hidrófilo y no tóxico. Cuando se prescriben fármacos, se consideran los siguientes mecanismos: coleréticos, inmunomoduladores, coleréticos, antifibróticos y citoprotectores, que se dirigen a los hepatocitos y los conductos biliares. Asigne 10-15 mg / kg por día a la resolución de la colestasis. Los agentes de colagogo ayudan a mantener la secreción de bilis y previenen la condensación biliar. El uso recomendado de drogas solo después de la terminación de la achiolia completa, de lo contrario, la estimulación de la secreción biliar puede provocar hipertensión biliar y promover la progresión de la colestasis.

Drogas colerético bilis zhelchesoderzhaschie (utilizados después de una comida), vegetales flores siempreviva, seda de maíz, honorarios colerético flakumin, tanatsehol, extracto de rosa caderas, soluble en aceite vitaminas retinol + vitamina E, vitamina E, retinol.

Fosfolípidos o fosfoglicéridos pertenecen a la clase de altamente lípidos, que son ésteres de ácido glicerofosfórico. Su función principal es la formación de una doble capa de lípidos en las membranas celulares. Recomendado modo de recepción de fosfolípido es 2 + cápsula multivitamínico 2-4 veces al día durante al menos 2-3 meses, fosfolípidos - 2-4 ampollas de 5 ml para 4-6 semanas (1 ampolla contiene 250 mg de fosfolípidos esenciales) cápsulas administradas 3 una vez al día, 4-6 semanas (antes de las comidas). Al prescribir medicamentos de este grupo, es posible lograr efectos clínicamente significativos:

• disminución en el nivel de enzimas hepáticas indicadoras en el plasma sanguíneo,
• debilitamiento de la peroxidación lipídica
• reducción del grado de daño de la membrana,
• aceleración de la regeneración de hepatocitos,
• mejorar los procesos metabólicos que ocurren en el hígado.

El flumecinol se clasifica como un grupo de inductores de tipo fenobarbital. Cuando se administra, se observa un aumento significativo en el contenido total de la enzima clave del sistema monooxigenasa del citocromo P450, y se incrementa la actividad de la enzima hepática microsomal glutatión-B transferasa. La administración de flumecinol está indicada para pacientes inicialmente infectados con virus de hepatitis B y C, y en pacientes con antecedentes de reacciones hepáticas significativas a un tratamiento previo. El régimen recomendado para flumecinol es de 10 mg / kg de peso corporal (pero no más de 800 mg) una vez a la semana. Para reducir las manifestaciones ya desarrolladas de la hepatopatía, 1-2 medicamentos, para prevenir las manifestaciones de hepatotoxicidad, necesita una ingesta constante del medicamento durante la quimioterapia.

La metadoxina es un par de iones de piridoxina y pirrolidona de ácido carboxílico. El medicamento se prescribe en primer lugar dentro de 5-10 ml (300-600 mg) por vía intravenosa o intramuscular durante 10-14 días, y luego 500-1000 mg (1-2 tabletas) 2 veces al día. Con la administración intravenosa, la dosis requerida de la droga se diluye en 500 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o en solución de glucosa al 5% y se inyecta por goteo durante 1,5 horas. La duración del curso es de 30 días. Si es necesario, es posible extender o repetir el curso. El uso de metadoxina puede mejorar el estado subjetivo de los pacientes, reducir los signos de depresión. El propósito de la metadoxina se muestra:

• pacientes que tuvieron una anamnesis de daño hepático alcohólico,
• pacientes con anamnesis que tienen información sobre reacciones hepáticas tóxicas en cursos anteriores de poliquimioterapia,
• con la poliquimioterapia de dosis alta planificada,
• cuando el trasplante de médula ósea.

Un fármaco que mejora la formación de amoniaco en el hígado: el aspartato de ornitina afecta a ciertas partes del metabolismo hepático alterado y la patogenia de la EP. El granulado se disuelve en 200 ml de líquido y se toma después de las comidas, el concentrado de la solución de infusión se disuelve en 500 ml de la solución de infusión. Se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática crónica en el período de remisión que tomen dosis orales de ornitina a 9-18 g por día.

Esquema de aplicación de ornitina

Granulado	Concentrado para infusión
Hepatitis crónica de varios génesis (incluidos virales, tóxicos alcohólicos), degeneración grasa	Hepatitis crónica de diversas génesis (en viral, tóxico alcohólico), degeneración grasa
Con síntomas severos, 3 veces 2 paquetes de granulado por día	A la sintomatología expresada neurológica (la dosificación alta) hasta 4 ampollas por día
Con síntomas medianos 2-3 veces por 1 paquete de granulado por día	Cirrosis del hígado con una sintomatología leve de 1-4 ampollas por día
Cirrosis del hígado con sintomatología severa de PE 3 veces por 1-2 paquetes de granulado por día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad	Cirrosis del hígado con síntomas graves de EP con trastornos mentales (precoma) o un coma de hasta 8 ampollas por día