Insuficiencia hepática en la quimioterapia del cáncer

No existe una definición generalmente aceptada de insuficiencia hepática (IF). Muchos médicos la entienden como un síndrome que se desarrolla en enfermedades hepáticas agudas o crónicas, y su principal mecanismo patogénico es la insuficiencia hepatocelular y la hipertensión portal.

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Epidemiología

La hepatitis inducida por fármacos de diversa gravedad se desarrolla en el 2-10% de los pacientes con cáncer hospitalizados.

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Razones

En pacientes de edad avanzada, el efecto hepatotóxico de los medicamentos aumenta, lo que contribuye al desarrollo de insuficiencia hepática, esto se debe a una disminución de la actividad de las enzimas involucradas en la biotransformación de medicamentos, una disminución del volumen hepático y una disminución del flujo sanguíneo hepático.

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¿Cómo se desarrolla la insuficiencia hepática durante la quimioterapia contra el cáncer?

El metabolismo de los fármacos en el hígado se puede dividir, aunque de forma algo condicional, en fases:

• Fase 1: metabolismo que involucra la fracción microsomal de los hepatocitos, las monooxigenasas, la citocromo C reductasa y el citocromo P450. El cofactor universal en estos sistemas es el NADP reducido.
• Fase 2: Biotransformación que experimentan los fármacos o sus metabolitos. La esencia de esta fase es la conjugación de los metabolitos con moléculas endógenas. Los sistemas enzimáticos que proporcionan la conjugación no son específicos del hígado, sino que se encuentran en concentraciones bastante altas.
• Fase 3: transporte activo y excreción de productos biotransformados con bilis y orina.

Existen varios mecanismos principales de daño hepático inducido por fármacos:

• Alteración de los procesos metabólicos en los hepatocitos (especialmente en la zona acinar).
• Destrucción tóxica de estructuras subcelulares.
• Inducción de respuestas inmunes.
• Carcinogénesis.
• Alteración del suministro de sangre a los hepatocitos.
• Exacerbación del daño hepatocelular preexistente.

Lista de fármacos hepatotóxicos

Síntomas de insuficiencia hepática durante la quimioterapia contra el cáncer

Las manifestaciones clínicas y morfológicas del daño hepático inducido por fármacos se clasifican en necrosis de los hepatocitos de las zonas III y I de los acinos, citopatías mitocondriales, esteatohepatitis, fibrosis hepática, daño vascular, hepatitis aguda y crónica, reacciones de hipersensibilidad, colestasis aguda y crónica, colangitis, estasis biliar.

La necrosis hepatocitaria de la zona acinar III se produce por el consumo de paracetamol, salicilatos y cocaína. El daño hepatocitario en este tipo de lesión hepática inducida por fármacos es causado por metabolitos activos de fármacos con alta polaridad. Estos intermediarios tienen un pronunciado efecto alquilante o acetilante, que se acompaña de una disminución de la desintoxicación intracelular y se caracteriza por una disminución significativa del contenido de glutatión (péptido endógeno), uno de los agentes desintoxicantes intracelulares más importantes. El curso clínico incluye daño a otros órganos y sistemas, en particular a los riñones, que se manifiesta por una alteración de sus funciones, hasta el desarrollo de insuficiencia renal aguda.

La necrosis de los hepatocitos de la primera zona del acino es causada por preparaciones de hierro y compuestos organofosforados cuando se ingieren en grandes dosis. En el cuadro clínico, no se observan signos pronunciados de afectación renal, pero a menudo se observan daños en el tracto gastrointestinal (gastritis y enteritis).

Las citopatías mitocondriales se asocian con el uso de antibióticos de tetraciclina (doxiciclina) y análogos de nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales (didanosina, zidovudina). El mecanismo de acción tóxica se debe al bloqueo de las enzimas de la cadena respiratoria en las mitocondrias. Las características morfológicas del daño al parénquima hepático se caracterizan por necrosis de los hepatocitos, principalmente en la zona III. Desde el punto de vista clínico, se observan hiperamonemia, acidosis láctica, hipoglucemia, síndrome dispéptico y polineuropatías.

La esteatohepatitis es causada por el uso de estrógenos sintéticos, antagonistas de los iones de calcio y fármacos antipalúdicos. Clínicamente, la lesión se presenta de forma muy amplia, desde un aumento asintomático de la actividad de las transaminasas hasta el desarrollo de insuficiencia hepática fulminante (2-6 % de los casos de daño inducido por fármacos de este tipo), pudiendo también desarrollarse síndrome colestásico.

La fibrosis hepática se asocia con el uso de citostáticos, retinoides y compuestos de arsénico. La fibrosis, de diversa gravedad, como proceso morfológico, se desarrolla con daño al parénquima hepático de prácticamente cualquier tipo. Sin embargo, en algunas variantes de daño hepático inducido por fármacos, esta característica morfológica es la principal, formándose tejido fibroso principalmente en los espacios perisinusoidales, lo que causa una alteración del flujo sanguíneo en los sinusoides y, en mucha menor medida, una alteración de la función hepatocítica. La manifestación clínica es hipertensión portal no cirrótica.

Las lesiones vasculares se manifiestan por peliosis, enfermedad venooclusiva y dilatación de los sinusoides. El examen del paciente revela hepatomegalia, ascitis, citólisis pronunciada y ictericia leve en la etapa inicial.

• La expansión de los sinusoides se localiza principalmente en la zona I del acino; el proceso se observa con el uso de anticonceptivos, esteroides anabólicos y azatioprina.
• La peliosis es una variante morfológica del daño hepático inducido por fármacos, en la que se forman grandes cavidades llenas de sangre. Este daño hepático es causado por el uso de anticonceptivos, andrógenos, esteroides anabólicos, fármacos antiestrógenos (tamoxifeno) y fármacos antigonadotrópicos.
• La enfermedad venooclusiva se asocia con mayor frecuencia al uso de citostáticos (ciclofosfamida, derivados de la urea) y se caracteriza por daño a las pequeñas venas hepáticas de la tercera zona del acino, que son particularmente sensibles a agentes tóxicos.

Se ha descrito hepatitis aguda con el uso de agentes antituberculosos (isoniazida), aminoglucósidos, fármacos antimicóticos (ketoconazol, fluconazol), andrógenos (flutamida), es imposible predecir el desarrollo de hepatitis aguda. El daño hepático se detecta aproximadamente 5-8 días después del inicio de la ingesta del fármaco. El período preictérico se caracteriza por síntomas inespecíficos de anorexia, dispepsia, adinamia. En el período ictérico, se observan achola, oscurecimiento de la orina, hepatomegalia, que se correlaciona con un aumento en la actividad de las transaminasas. Cuando se interrumpe el fármaco que presumiblemente causó la enfermedad, la regresión de los síntomas clínicos ocurre rápidamente, pero puede desarrollarse insuficiencia hepática fulminante. Es imposible distinguir clínica y morfológicamente el daño hepático de este tipo de la hepatitis viral aguda; la gravedad de la infiltración inflamatoria varía y a menudo se desarrolla necrosis.

La hepatitis crónica se asemeja a la hepatitis autoinmune en sus síntomas: no existen marcadores de infección viral y, en algunos casos, se pueden detectar autoanticuerpos. La hepatitis crónica inducida por fármacos suele detectarse casualmente, sin un episodio de hepatitis aguda previamente diagnosticado. El cuadro morfológico se caracteriza principalmente por la localización acinar y periportal de las lesiones, la presencia de un gran número de células plasmáticas en el infiltrado y, en ocasiones, por fibrosis pronunciada. Entre los fármacos que pueden causar este tipo de daño hepático, cabe destacar la isoniazida, los nitrofuranos y los antibióticos.

Las reacciones de hipersensibilidad son causadas por sulfonamidas, AINE, antitiroideos y anticonvulsivos. El cuadro morfológico es necrosis abigarrada, afectación de las vías biliares, infiltración eosinofílica significativa del parénquima hepático y formación de granulomas. El cuadro clínico del daño hepático varía desde manifestaciones de hepatitis aguda común con actividad moderada hasta formas muy activas con ictericia grave, artritis, vasculitis cutánea, eosinofilia y hemólisis.

La colestasis tubular se desarrolla al tomar fármacos hormonales (andrógenos, estrógenos) que contienen un anillo de ciclopentano perhidrofenantreno. Además, esta patología hepática es causada por esteroides anabólicos, como la ciclosporina A. La fisiopatología del proceso se basa en una disminución del flujo biliar, que no depende de los ácidos biliares, una disminución de la fluidez de las membranas sinusoides y de la contractilidad de los microfilamentos peritubulares, y una alteración de la densidad de los contactos intercelulares. El signo morfológico es la preservación de la arquitectura hepática; el componente colestásico afecta principalmente a la zona III del acino, con el desarrollo de una reacción celular débil. Las principales manifestaciones clínicas incluyen prurito con niveles bajos de bilirrubina y un aumento transitorio de la actividad de las transaminasas. El aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina (FA) no siempre se registra, aunque a menudo se mantiene dentro de los valores normales.

En la colestasis parenquimatosa-tubular, se observa un daño más significativo en los hepatocitos. Los principales fármacos que causan este tipo de daño hepático son las sulfonamidas, las penicilinas y los macrólidos (eritromicina). El cuadro morfológico se caracteriza por un componente colestásico, predominantemente en las zonas III y I del acino, con una marcada reacción celular localizada principalmente en la zona portal. Se encuentran grandes cantidades de eosinófilos en el infiltrado, y también es posible la formación de granulomas. Una característica clínica distintiva es un síndrome colestásico de larga duración (varios meses o años, a pesar de la retirada del fármaco).

Colestasis intraductal. Los conductos y túbulos se llenan de coágulos que contienen bilirrubina y bilis concentrada, sin que se produzca una reacción inflamatoria en los tejidos circundantes. Esta lesión hepática inducida por fármacos es muy poco frecuente (se ha descrito una reacción similar con el uso exclusivo de benoxiprofeno, cuyo tratamiento está actualmente prohibido).

El lodo biliar se caracteriza por la alteración del paso de la bilis a través de los conductos extrahepáticos. Este fenómeno se debe a la alteración del transporte de ácidos biliares en el hígado y la excreción de lípidos con la bilis. Los cambios en las propiedades fisicoquímicas de la bilis se combinan con un aumento del contenido de sales de calcio en los fármacos. Los principales fármacos, cuyo uso se asocia con el desarrollo del síndrome de lodo biliar, son los antibióticos cefalosporínicos (ceftriaxona, ceftazidima). Clínicamente, el lodo biliar suele ser asintomático, pero algunos pacientes desarrollan un cólico biliar.

La colangitis esclerosante se desarrolla cuando se administran agentes antitumorales (5-fluorouracilo, cisplatino) directamente en la arteria hepática, o se realiza radioterapia con irradiación del abdomen inferior. El cuadro clínico se caracteriza por colestasis persistente. El principal signo que permite distinguir esta complicación de la colangitis esclerosante primaria es la integridad de los conductos pancreáticos.

Diagnóstico

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Investigación de laboratorio

Para evaluar el daño a los hepatocitos se utilizan estudios clínicos y bioquímicos de la integridad celular, capacidad excretora y colestasis, función hepática, actividad mesenquimal y respuesta inmune.

Estudio de la integridad celular

Los síntomas clínicos se manifiestan por intoxicación e ictericia de diversa gravedad. Las pruebas enzimáticas son indicadores altamente sensibles de la citólisis hepatocítica, lo que determina su papel en el diagnóstico primario de la hepatitis aguda de diversas etiologías. Se calcula el cociente AST/ALT, normalmente cercano a 1. Una disminución por debajo de 0,7 confirma adicionalmente la génesis hepática, y un aumento por encima de 1,3, la génesis no hepática de la hiperenzimemia. Una disminución particularmente significativa del cociente se considera un indicador de daño hepático grave. Para evaluar la naturaleza de la hiperenzimemia y su dependencia hepatogénica, se utilizan estudios de la actividad de las denominadas enzimas hepáticas específicas: sorbitol deshidrogenasa (SDH), fructosa-1-fosfato aldolasa, uroquinasa y otras. El daño hepático más grave se produce debido a la destrucción de mitocondrias y se acompaña de un aumento en el nivel de glutamato deshidrogenasa (GLD).

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Estudio de la capacidad excretora y colestasis

Los índices del metabolismo de la bilirrubina complementan significativamente la evaluación clínica de la ictericia y determinan el grado de daño al parénquima hepático. Los resultados de la determinación cuantitativa por separado de las fracciones de bilirrubina libre y ligada en sangre son más informativos. El índice de bilirrubina caracteriza la relación entre la fracción ligada y su contenido total en la hepatitis viral y alcanza el 50-60%, mientras que en condiciones fisiológicas la fracción ligada está ausente o su contenido no supera el 20-25%. Es importante determinar la naturaleza de la ictericia (predominio de citólisis o colestasis) para fundamentar el plan de tratamiento del paciente y elegir los agentes terapéuticos más adecuados. La colestasis es un concepto funcional que caracteriza una alteración del flujo biliar. En consecuencia, no solo los pigmentos biliares (glucurónidos de bilirrubina), como en la ictericia de naturaleza citolítica, sino también otros componentes de la bilis (ácidos biliares, colesterol, enzimas excretoras, es decir, fosfatasa alcalina, leucina aminopeptidasa (LAP), y-glutamil transpeptidasa (SGT), y en caso de colestasis prolongada, cobre) se acumulan en el hígado y la sangre. La aparición de ictericia en sí misma no indica el desarrollo de colestasis. Los signos de alteración del flujo de salida biliar son mucho menos comunes en las formas anictéricas de insuficiencia hepática. El criterio para la colestasis en este caso son los datos de ultrasonido del hígado, la detección de conductos biliares dilatados.

Pruebas de función hepática

En caso de daño extenso del parénquima hepático, o NP fulminante, se reduce la síntesis de casi todas las proteínas plasmáticas. Una disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, colinesterasa (ChE) y factores de coagulación acompaña a las hepatopatías crónicas.

Estudio de la actividad mesenquimal

El estudio se realiza determinando los niveles de y-globulinas, inmunoglobulinas y péptido procolágeno III. Las enfermedades hepáticas crónicas se acompañan de niveles elevados de y-globulinas, IgA, IgG e IgM. Además, la inmunoglobulinemia indica procesos autoinmunes pronunciados.

Evaluación de la respuesta inmune

Este método se utiliza para el diagnóstico diferencial y la evaluación de la evolución de las enfermedades hepáticas.

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Investigación instrumental

Para confirmar los resultados de diversos estudios clínicos y bioquímicos se utilizan estudios instrumentales como la TC, la gammagrafía hepática, la ecografía y la laparoscopia.

Tratamiento de la insuficiencia hepática durante la quimioterapia contra el cáncer

El programa de tratamiento debe ser integral e incluir dos áreas principales (terapia etiotrópica y patogénica). La terapia etiotrópica tiene como objetivo corregir la terapia antitumoral y se lleva a cabo según las recomendaciones de la OMS, que distingue cinco grados de intensidad de los efectos secundarios de los fármacos antitumorales y las manifestaciones de hepatotoxicidad, desde 0 (ausencia de manifestaciones) hasta 4 (coma hepático). Teniendo esto en cuenta, se ha desarrollado un ajuste de las dosis de citostáticos en función de la función hepática. Si los parámetros de laboratorio persisten desviándose de los valores normales, se recomienda suspender la terapia antitumoral.

Reduciendo la dosis de antraciclinas en un 50%, otros citostáticos en un 25% con un aumento del nivel de bilirrubina total en 1,26-2,5 veces, de transaminasas en 2-5 veces.

Reducción de la dosis de antraciclinas en un 75%, otros citostáticos en un 50% con un aumento del nivel de bilirrubina total en 2,6-5 veces, de transaminasas en 5,1-10 veces.

El programa de terapia patogénica distingue entre terapia básica y no específica.

La terapia básica es un conjunto de medidas no asociadas al uso de medicamentos y encaminadas a asegurar un régimen protector y una nutrición terapéutica adecuada.

La terapia farmacológica no específica incluye la normalización de la homeostasis de aminoácidos y electrolitos, el logro de un balance positivo de nitrógeno, la prevención y el tratamiento de la EP, así como la desintoxicación y la terapia metabólica.

Tratamiento farmacológico

La terapia farmacológica implica el uso de medicamentos con un efecto específico sobre el daño hepático, medicamentos que reducen la absorción de amoníaco formado en el colon y medicamentos que mejoran la formación de amoníaco en el hígado.

Medicamentos que reducen la formación y absorción de amoníaco y otras toxinas formadas en el colon.

Lactulosa 10-30 ml 3 veces al día, lactitol 0,3-0,5 g/kg al día. La dosis se ajusta individualmente; lo óptimo es lograr heces blandas 2-3 veces al día según lo prescrito.

Antibióticos (rifaximina, ciprofloxacino, metronidazol). La eficacia de los antibióticos es similar a la de la lactulosa. Además, los antibióticos alivian los síntomas de la EP más rápidamente y se toleran mejor que la lactulosa. Una desventaja importante del tratamiento con antibióticos es su duración limitada (5-7 días).

El arsenal de fármacos con acción específica para el daño hepático es limitado. Entre ellos se incluyen la ademetionina, el ácido ursodesoxicólico (AUDC), los fosfolípidos esenciales, el flumecinol y la metadoxina.

La ademetionina está disponible en viales con liofilizado para inyección y comprimidos con recubrimiento entérico. El fármaco se prescribe inicialmente por vía parenteral a dosis de 5-10 ml (400-800 mg) por vía intravenosa o intramuscular durante 10-14 días, y posteriormente a dosis de 400-800 mg (1-2 comprimidos) 2 veces al día. La duración del tratamiento es de 30 días. Si es necesario, es posible extender o repetir el tratamiento. Los pacientes de riesgo requieren una administración constante de ademetionina durante la quimioterapia. No existen contraindicaciones para el uso de ademetionina.

Indicaciones de uso:

• la aparición de ictericia e hiperfermentemia (aumento de las transaminasas de 5 veces o más) en hepatitis tóxica o viral, en colestasis,
• pacientes inicialmente infectados con los virus de la hepatitis B y C,
• prevención de la hepatotoxicidad en pacientes con antecedentes de daño hepático debido a tratamientos previos de poliquimioterapia,
• reducción de las manifestaciones ya desarrolladas de hepatopatía,
• poliquimioterapia de dosis alta planificada,
• trasplante de médula ósea.

El AUDC es un ácido biliar terciario que se forma en los hepatocitos y el intestino, hidrófilo y no tóxico. Al prescribir fármacos, se tienen en cuenta los siguientes mecanismos: acción colerética, inmunomoduladora, colerética y antifibrótica, así como efecto citoprotector, dirigido a los hepatocitos y las vías biliares. Se prescribe en dosis de 10 a 15 mg/kg al día hasta la resolución de la colestasis. Los agentes coleréticos ayudan a mantener la secreción biliar y previenen su espesamiento. Se recomienda usar fármacos solo después de que la acolia haya cesado por completo; de lo contrario, la estimulación de la secreción biliar puede provocar hipertensión biliar y contribuir a la progresión de la colestasis.

Medicamentos que contienen bilis colerética: bilis (usada después de las comidas), flores de siempreviva, seda de maíz, infusiones coleréticas, flacumina, tanacehol, extracto de fruto de rosa mosqueta, vitaminas liposolubles retinol + vitamina E, vitamina E, retinol.

Los fosfolípidos, o fosfoglicéridos, pertenecen a la clase de lípidos altamente especializados; son ésteres del ácido glicerofosfórico. Su función principal es formar una doble capa lipídica en las membranas celulares. La pauta recomendada para tomar fosfolípidos + multivitaminas es de 2 cápsulas de 2 a 4 veces al día durante al menos 2 a 3 meses, y de 2 a 4 ampollas de 5 ml de fosfolípidos durante 4 a 6 semanas (1 ampolla contiene 250 mg de fosfolípidos esenciales). Las cápsulas se prescriben 3 veces al día durante 4 a 6 semanas (antes de las comidas). Al prescribir medicamentos de este grupo, es posible lograr efectos clínicamente significativos:

• reducción del nivel de enzimas hepáticas indicadoras en el plasma sanguíneo,
• reducción de la peroxidación lipídica,
• reduciendo la gravedad del daño a la membrana,
• aceleración de la regeneración de los hepatocitos,
• mejorando los procesos metabólicos que ocurren en el hígado.

El flumecinol se clasifica como un inductor de tipo fenobarbital. Su administración produce un aumento significativo del contenido total de la enzima clave del sistema monooxigenasa, el citocromo P450, y también aumenta la actividad de la enzima microsomal hepática glutatión-B transferasa. El flumecinol está indicado para pacientes con infección inicial por los virus de las hepatitis B y C, así como para pacientes con antecedentes de reacciones hepáticas significativas a tratamientos previos. La pauta recomendada de flumecinol es de 10 mg/kg de peso corporal (sin superar los 800 mg) una vez por semana. Para reducir las manifestaciones de hepatopatía ya desarrolladas, se administran de 1 a 2 dosis del fármaco. Para prevenir la hepatotoxicidad, es necesaria la administración constante del fármaco durante toda la quimioterapia.

La metadoxina es un par iónico de piridoxina y ácido pirrolidona carboxílico. El fármaco se prescribe inicialmente por vía oral en dosis de 5-10 ml (300-600 mg) por vía intravenosa o intramuscular durante 10-14 días, y posteriormente en dosis de 500-1000 mg (1-2 comprimidos) 2 veces al día. Para la administración intravenosa, la dosis necesaria se diluye en 500 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o solución de glucosa al 5% y se administra gota a gota durante 1,5 horas. La duración del tratamiento es de 30 días. Si es necesario, el tratamiento puede prolongarse o repetirse. El uso de metadoxina mejora el estado subjetivo de los pacientes y reduce los signos de depresión. Su uso está indicado:

• pacientes con antecedentes de enfermedad hepática alcohólica,
• pacientes con antecedentes de reacciones hepáticas tóxicas durante cursos previos de poliquimioterapia,
• durante la poliquimioterapia de dosis alta planificada,
• Durante el trasplante de médula ósea.

El aspartato de ornitina, un fármaco que mejora la formación de amoníaco en el hígado, influye en ciertos aspectos del metabolismo hepático alterado y en la patogénesis de la EP. El granulado se disuelve en 200 ml de líquido y se toma después de las comidas; el concentrado para infusión se disuelve en 500 ml de solución para infusión. Se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática crónica en remisión tomar dosis diarias de ornitina de 9 a 18 g.

Esquema de aplicación de la ornitina

Granular	Concentrado para infusiones
Hepatitis crónica de diversos orígenes (incluidas las virales, tóxicas alcohólicas), degeneración grasa.	Hepatitis crónica de diversos orígenes (incluidas las virales, tóxicas alcohólicas), degeneración grasa.
Para síntomas graves, 3 veces 2 sobres de gránulos al día.	Para síntomas neurológicos graves (dosis altas) hasta 4 ampollas al día
Para síntomas moderados, 2-3 veces, 1 sobre de gránulos al día.	Cirrosis hepática con síntomas moderados 1-4 ampollas al día
Cirrosis hepática con síntomas graves de EP 3 veces 1-2 sobres de gránulos al día dependiendo de la gravedad de la enfermedad	Cirrosis hepática con síntomas graves de EP con trastornos de la conciencia (precoma) o estado comatoso hasta 8 ampollas al día