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Hepatitis aguda inducida por fármacos
Último revisado: 04.07.2025
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La hepatitis aguda inducida por fármacos se desarrolla solo en una pequeña proporción de pacientes que toman estos medicamentos y ocurre aproximadamente una semana después del inicio del tratamiento. La probabilidad de desarrollar hepatitis aguda inducida por fármacos suele ser imposible de predecir. No depende de la dosis, sino que aumenta con el uso repetido del fármaco.
Isoniazida
Se ha descrito daño hepático grave en 19 de 2231 empleados sanos a quienes se les prescribió isoniazida debido a una prueba de tuberculina positiva. Los síntomas de daño aparecieron dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento; 13 pacientes presentaron ictericia y 2 fallecieron.
Después de la acetilación, la isoniazida se convierte en hidrazina, a partir de la cual, bajo la acción de enzimas lisantes, se forma una potente sustancia acetilante que provoca necrosis en el hígado.
El efecto tóxico de la isoniazida se potencia al administrarse simultáneamente con inductores enzimáticos, como la rifampicina, así como con alcohol, anestésicos y paracetamol. La mortalidad aumenta significativamente cuando la isoniazida se combina con pirazinamida. Al mismo tiempo, el PAS ralentiza la síntesis enzimática, lo que quizás explique la relativa seguridad de la combinación de PAS e isoniazida utilizada anteriormente para tratar la tuberculosis.
En personas con acetilación lenta, la actividad de la enzima N-acetiltransferasa está reducida o ausente. Se desconoce cómo la capacidad de acetilación afecta la hepatotoxicidad de la isoniazida; sin embargo, se ha establecido que, en los japoneses, las personas con acetilación rápida son más sensibles a la isoniazida.
El daño hepático puede ocurrir con la participación de mecanismos inmunitarios. Sin embargo, no se observan manifestaciones alérgicas y la frecuencia de daño hepático subclínico es muy alta (entre el 12 % y el 20 %).
Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, se observa con frecuencia un aumento de la actividad de las transaminasas. Generalmente es asintomático, e incluso con la administración continua de isoniazida, su actividad disminuye posteriormente. Sin embargo, la actividad de las transaminasas debe determinarse antes y después del inicio del tratamiento, después de 4 semanas. Si aumenta, las pruebas se repiten a intervalos de una semana. Si la actividad de las transaminasas continúa aumentando, se debe suspender el medicamento.
Manifestaciones clínicas
La hepatitis grave se presenta con mayor frecuencia en personas mayores de 50 años, especialmente en mujeres. Tras 2-3 meses de tratamiento, pueden aparecer síntomas inespecíficos: anorexia y pérdida de peso. La ictericia se presenta entre 1 y 4 semanas después.
Tras suspender el medicamento, la hepatitis suele resolverse rápidamente, pero si aparece ictericia, la tasa de mortalidad alcanza el 10%.
La gravedad de la hepatitis aumenta significativamente si se continúa el tratamiento tras la aparición de manifestaciones clínicas o un aumento de la actividad de las transaminasas. Si han transcurrido más de dos meses desde el inicio del tratamiento, la hepatitis es más grave. La desnutrición y el alcoholismo agravan el daño hepático.
La biopsia hepática revela hepatitis aguda. El uso continuado del fármaco favorece la transición de la hepatitis aguda a crónica. La suspensión del fármaco aparentemente previene la progresión de la lesión.
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Rifampicina
La rifampicina suele utilizarse en combinación con isoniazida. La rifampicina por sí sola puede causar hepatitis leve, pero suele presentarse como manifestación de una reacción alérgica general.
Metildopa
Durante el tratamiento con metildopa, se ha descrito en el 5% de los casos un aumento de la actividad de las transaminasas, que suele desaparecer incluso con el uso continuado del fármaco. Este aumento podría deberse a la acción de un metabolito, ya que la metildopa puede convertirse en un potente agente arilante en los microsomas humanos.
Además, son posibles mecanismos inmunes de hepatotoxicidad de fármacos asociados a la activación de metabolitos y la producción de anticuerpos específicos.
La lesión se observa con mayor frecuencia en mujeres posmenopáusicas que toman metildopa durante más de 1 a 4 semanas. La hepatitis suele desarrollarse durante los primeros 3 meses de tratamiento. Puede estar precedida de fiebre breve. La biopsia hepática revela formación de puentes y necrosis multilobulillar. En la fase aguda, puede producirse la muerte, pero el estado de las pacientes suele mejorar tras la interrupción del fármaco.
Otros fármacos antihipertensivos
El metabolismo de otros fármacos antihipertensivos, como la debrisoquina, está determinado por el polimorfismo genético del citocromo P450-II-D6. Se ha establecido la hepatotoxicidad del metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol y derivados de la hidralazina.
El enalapril (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) puede causar hepatitis con eosinofilia. El verapamilo también puede causar una reacción similar a la hepatitis aguda.
Halotano
El daño hepático causado por halotano es muy raro y puede ser leve, manifestándose sólo por un aumento en la actividad de las transaminasas, o fulminante (generalmente en pacientes ya expuestos al halotano).
Mecanismo
La hepatotoxicidad de los productos de las reacciones de reducción aumenta con la hipoxemia. Los productos de las reacciones de oxidación también son activos. Los metabolitos activos causan peroxidación lipídica e inactivación de las enzimas que aseguran el metabolismo del fármaco.
El halotano se acumula en el tejido adiposo y se excreta lentamente; la hepatitis por halotano a menudo se desarrolla en el contexto de la obesidad.
Considerando el desarrollo de la hepatitis por halotano, generalmente con la administración repetida del fármaco, así como la naturaleza de la fiebre y la aparición de eosinofilia y erupciones cutáneas en algunos casos, es posible suponer la participación de mecanismos inmunitarios. En la hepatitis por halotano, se detectan en el suero anticuerpos específicos contra las proteínas microsomales hepáticas, que se unen a los metabolitos del halotano.
Se observa un aumento de la citotoxicidad linfocitaria en pacientes y sus familiares. La extrema rareza de la hepatitis fulminante sugiere que las personas predispuestas pueden biotransformar el fármaco mediante un mecanismo inusual o presentar una reacción tisular patológica a los metabolitos polares del halotano.
Manifestaciones clínicas
En pacientes sometidos a anestesia repetida con halotano, la hepatitis por halotano se desarrolla con una frecuencia significativamente mayor. El riesgo es especialmente alto en mujeres mayores con obesidad. El daño hepático también es posible en niños.
Si se desarrolla una reacción tóxica con la primera administración de halotano, la fiebre, generalmente con escalofríos, acompañada de malestar general, síntomas dispépticos inespecíficos y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, aparece no antes de 7 días (de 8 a 13 días) después de la operación. En caso de anestesia múltiple con halotano, se observa un aumento de la temperatura entre el 1.º y el 11.º día después de la operación. La ictericia se desarrolla poco después de la fiebre, generalmente entre 10 y 28 días después de la primera administración de halotano y entre 3 y 17 días en caso de anestesia repetida con halotano. El intervalo de tiempo entre la fiebre y la aparición de ictericia, aproximadamente igual a una semana, tiene valor diagnóstico y permite excluir otras causas de ictericia postoperatoria.
El recuento de glóbulos blancos suele ser normal, con eosinofilia ocasional. Los niveles séricos de bilirrubina pueden ser muy altos, sobre todo en casos mortales, pero en el 40 % de los pacientes no superan los 170 μmol/L (10 mg). La hepatitis por halotano también puede presentarse sin ictericia. La actividad de las transaminasas es similar a la observada en la hepatitis viral. En ocasiones, la actividad de la fosfatasa alcalina sérica puede aumentar significativamente. La mortalidad aumenta significativamente con la ictericia. Un estudio reveló que 139 (46 %) de 310 pacientes con hepatitis por halotano fallecieron. Si se desarrolla coma y los niveles de IIb aumentan significativamente, la probabilidad de recuperación es prácticamente nula.
Cambios en el hígado
Los cambios hepáticos pueden no diferir de los característicos de la hepatitis viral aguda. La etiología medicamentosa puede sospecharse basándose en la infiltración leucocitaria de los sinusoides, la presencia de granulomas y los cambios grasos. La necrosis puede ser submasiva y confluente o masiva.
Además, en la primera semana, el patrón de daño hepático puede ser consistente con daño directo por metabolitos con necrosis masiva de los hepatocitos de la zona 3, cubriendo dos tercios o más de cada acino.
Ante la más mínima sospecha de una reacción, incluso leve, tras la primera anestesia con halotano, no se permite su readministración. Antes de administrar cualquier otro anestésico, se debe analizar cuidadosamente el historial médico del paciente.
La anestesia con halotano no debe administrarse antes de que transcurran 6 meses desde la primera. Si se requiere cirugía antes de este período, se debe utilizar otro anestésico.
El enflurano y el isoflurano se metabolizan en mucha menor medida que el halotano, y su baja solubilidad en sangre provoca su rápida excreción en el aire exhalado. En consecuencia, se forman menos metabolitos tóxicos. Sin embargo, con el uso repetido de isoflurano, se ha observado el desarrollo de FPN. Aunque se han descrito casos de lesión hepática tras la administración de enflurano, estos siguen siendo extremadamente raros. A pesar de su elevado coste, estos fármacos son preferibles al halotano, pero no deben utilizarse a intervalos cortos. Tras la hepatitis por halotano, quedan anticuerpos que pueden "reconocer" los metabolitos del enflurano. Por lo tanto, sustituir el halotano por enflurano durante la anestesia repetida no reducirá el riesgo de lesión hepática en pacientes con predisposición.
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Ketoconazol (nizoral)
Las reacciones hepáticas clínicamente significativas durante el tratamiento con ketoconazol son muy poco frecuentes. Sin embargo, se observan aumentos reversibles de la actividad de las transaminasas en el 5-10 % de los pacientes que toman este fármaco.
La lesión se observa principalmente en pacientes de edad avanzada (edad promedio de 57,9 años), con mayor frecuencia en mujeres, generalmente con una duración del tratamiento superior a 4 semanas; la toma del fármaco durante menos de 10 días no causa una reacción tóxica. El examen histológico suele revelar colestasis, que puede ser mortal.
La reacción es idiosincrásica, pero no inmunomediada, ya que rara vez se presentan fiebre, exantema, eosinofilia o granulomatosis. Se han reportado dos muertes por necrosis hepática masiva, principalmente del acino de la zona 3.
La hepatotoxicidad también puede ser característica de los agentes antimicóticos más modernos: fluconazol e itraconazol.
Fármacos citotóxicos
La hepatotoxicidad de estos fármacos y del VOB ya se ha comentado anteriormente.
La flutamida, un fármaco antiandrógeno utilizado para tratar el cáncer de próstata, puede causar tanto hepatitis como ictericia colestásica.
La hepatitis aguda puede ser causada por ciproterona y etopósido.
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Medicamentos que afectan al sistema nervioso
La tacrina, un fármaco utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer, causa hepatitis en hasta el 13 % de los pacientes. En la mitad de los pacientes se observa un aumento de la actividad de las transaminasas, generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento. Las manifestaciones clínicas son poco frecuentes.
Al suspender el fármaco, la actividad de las transaminasas disminuye y, al reanudarlo, no suele superar los valores normales, lo que sugiere la posibilidad de una adaptación hepática a la tacrina. No se han descrito casos de muerte por efecto hepatotóxico del fármaco; sin embargo, se debe monitorizar la actividad de las transaminasas durante los primeros 3 meses de tratamiento con tacrina.
La pemolina, un estimulante del sistema nervioso central utilizado en niños, causa hepatitis aguda (probablemente debida a un metabolito) que puede ser mortal.
El disulfiram, utilizado para tratar el alcoholismo crónico, causa hepatitis aguda, a veces mortal.
Glafenina. La reacción hepática a este analgésico se desarrolla entre 2 semanas y 4 meses después del inicio del tratamiento. Clínicamente, se asemeja a la reacción al cinchofeno. De los 12 pacientes con reacción tóxica a la glafenina, 5 fallecieron.
Clozapina: Este medicamento utilizado para tratar la esquizofrenia puede causar FP.
Preparaciones de ácido nicotínico de liberación prolongada (niacina)
Las preparaciones de ácido nicotínico de liberación prolongada (a diferencia de las formas cristalinas) pueden tener un efecto hepatotóxico.
Una reacción tóxica se desarrolla 1-4 semanas después del inicio del tratamiento con una dosis de 2-4 mg/día, se manifiesta como psicosis y puede ser mortal.
Síntomas de la hepatitis aguda inducida por fármacos
En el período preictérico, aparecen síntomas inespecíficos de daño gastrointestinal, propios de la hepatitis aguda. A esto le sigue ictericia, acompañada de heces decoloradas y orina oscura, así como hepatopatía dolorosa y agrandada. Las pruebas bioquímicas revelan un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, lo que indica la presencia de citólisis hepatocítica. El nivel de γ-globulinas séricas aumenta.
En pacientes en recuperación, el nivel de bilirrubina sérica comienza a disminuir entre la segunda y la tercera semana. En una evolución desfavorable, el hígado se encoge y el paciente fallece por insuficiencia hepática. La mortalidad en personas con diagnóstico establecido es alta, superior a la de los pacientes con hepatitis viral esporádica. Con el desarrollo de precoma o coma hepático, la mortalidad alcanza el 70%.
Los cambios histológicos hepáticos pueden no diferir en nada del cuadro observado en la hepatitis viral aguda. Con actividad moderada, se detecta necrosis variegada, cuya zona se expande y puede cubrir difusamente todo el hígado con su colapso. Con frecuencia se desarrolla necrosis en puente; la infiltración inflamatoria se manifiesta en grados variables. En ocasiones, posteriormente se desarrolla hepatitis crónica.
El mecanismo de dicho daño hepático puede ser el efecto dañino directo de los metabolitos de fármacos tóxicos o su acción indirecta, cuando estos metabolitos, actuando como haptenos, se unen a las proteínas celulares y causan daño inmunológico al hígado.
La hepatitis inducida por fármacos puede ser causada por muchos fármacos. En ocasiones, esta propiedad de un fármaco se descubre después de su comercialización. Se puede encontrar información sobre cada fármaco en manuales específicos. Las reacciones tóxicas a la isoniazida, la metildopa y el halotano se describen en detalle, aunque pueden ocurrir con otros fármacos. Cada fármaco puede causar varios tipos de reacciones, y las manifestaciones de hepatitis aguda, colestasis y reacción alérgica pueden combinarse.
Las reacciones suelen ser graves, especialmente si no se suspende el medicamento. Si se desarrolla NFP, podría requerirse un trasplante de hígado. No se ha demostrado la eficacia de los corticosteroides.
La hepatitis aguda inducida por fármacos es especialmente común en mujeres mayores, mientras que es rara en niños.
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