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Hepatitis aguda inducida por medicamentos
Último revisado: 23.04.2024
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La hepatitis aguda del fármaco se desarrolla solo en una pequeña proporción de pacientes que toman medicamentos, y se manifiesta aproximadamente 1 semana después del inicio del tratamiento. La probabilidad de desarrollar hepatitis aguda por drogas generalmente no es predecible. No depende de la dosis, pero aumenta con el uso repetido de la medicina.
Isoniacida
Se informó un daño hepático grave en 19 de 2231 empleados sanos, que recibieron isoniazida debido a una prueba positiva de tuberculina. Los síntomas de la lesión aparecieron dentro de los 6 meses posteriores al inicio del medicamento; ictericia desarrollada en 13 pacientes, 2 pacientes murieron.
Después de la acetilación, la isoniazida se convierte en hidracina, a partir de la cual se forma un poderoso agente de acetilación bajo la acción de las enzimas de lisis, lo que causa necrosis en el hígado.
El efecto tóxico de la isoniazida se potencia cuando se toma con inductores enzimáticos, por ejemplo con rifampicina, y también con alcohol, anestésicos y paracetamol. Aumento significativo de la mortalidad con la combinación de ioniazida con pirazinamida. Al mismo tiempo, PASK ralentiza la síntesis de enzimas y, tal vez, esto explica la relativa seguridad de la combinación de PASK con isoniazida, previamente utilizada para tratar la tuberculosis.
En personas que pertenecen a acetiladores "lentos", la actividad de la enzima N-acetiltransferasa se reduce o está ausente. Como la capacidad de acetilar sobre la hepatotoxicidad de la isoniazida afecta, se desconoce, sin embargo, se encuentra que en los acetiladores "rápidos" japoneses son más sensibles a la isoniazida.
Quizás el daño hepático ocurre con la participación de mecanismos inmunes. Sin embargo, no se observan manifestaciones alérgicas y la incidencia de daño hepático subclínico es muy alta, del 12 al 20%.
Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, a menudo se observa un aumento en la actividad de las transaminasas. Por lo general, es asintomático, e incluso con el uso continuado de isoniazida, su actividad se reduce aún más. Sin embargo, la actividad de las transaminasas debe determinarse antes y después del inicio del tratamiento después de 4 semanas. Cuando aumenta, la prueba se repite a intervalos de 1 semana. Con un mayor aumento en la actividad de las transaminasas, el medicamento debe suspenderse.
Manifestaciones clínicas
La hepatitis grave a menudo se desarrolla en personas mayores de 50 años, especialmente en mujeres. Después de 2-3 meses de tratamiento, pueden aparecer síntomas inespecíficos: anorexia y pérdida de peso. Después de 1-4 semanas, se desarrolla ictericia.
Después de la interrupción del medicamento, la hepatitis generalmente se resuelve rápidamente, pero si se desarrolla ictericia, la tasa de mortalidad alcanza el 10%.
La gravedad de la hepatitis aumenta significativamente si después del desarrollo de las manifestaciones clínicas o el aumento de la actividad de las transaminasas, el medicamento continúa. Si después del comienzo del tratamiento han transcurrido más de 2 meses, la hepatitis procede más severamente. La desnutrición y el alcoholismo exacerban el daño hepático.
Cuando una biopsia de hígado revela una imagen de hepatitis aguda. La continuación de tomar el medicamento promueve la transición de la hepatitis aguda a crónica. La abolición de la droga, al parecer, impide una mayor progresión de la lesión.
Rifampicina
La rifampicina generalmente se usa en combinación con isoniazida. La rifampicina y en sí misma puede causar hepatitis leve, pero generalmente ocurre como una manifestación de una reacción alérgica general.
Metildofa
En el tratamiento de la metildopa, se describe un aumento en la actividad de las transaminasas, que generalmente desaparece incluso en el contexto del uso continuado del fármaco, en el 5% de los casos. Tal vez este aumento se deba al metabolito, ya que en los microsomas humanos, la metildopa puede convertirse en una poderosa sustancia arilante.
Además, son posibles los mecanismos inmunitarios de la hepatotoxicidad del fármaco asociados con la activación de metabolitos y la producción de anticuerpos específicos.
La lesión es más común en mujeres posmenopáusicas que toman methyldofu por más de 1-4 semanas. Por lo general, la hepatitis se desarrolla dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. La hepatitis puede estar precedida por una fiebre a corto plazo. En la biopsia hepática, se identifican los puentes y la necrosis multilobular. En la etapa aguda, es posible un resultado letal, pero generalmente después de suspender el fármaco mejora la condición de los pacientes.
Otras drogas antihipertensivas
El metabolismo de otros fármacos antihipertensivos, como la debrisoquina, está determinado por el polimorfismo genético del citocromo P450-II-D6. Se ha establecido la hepatotoxicidad de metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol y derivados de hidralazina.
Enalapril (un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina) puede causar hepatitis acompañada de eosinofilia. El verapamilo también es capaz de causar una reacción similar a la hepatitis aguda.
En Halle
La derrota del hígado causada por el halotano es muy rara. Procede suavemente, se manifiesta solo por un aumento en la actividad de las transaminasas o fulminantemente (generalmente en pacientes ya expuestos al halotano).
Mecanismo
La hepatotoxicidad de los productos de las reacciones reductoras se ve aumentada por la hipoxemia. Los productos de reacciones oxidativas también son activos. Los metabolitos activos causan LPO e inactivación de las enzimas que aseguran el metabolismo de la droga.
El halotano se acumula en el tejido adiposo y se secreta lentamente; La hepatitis Halothane a menudo se desarrolla en el contexto de la obesidad.
Dado el desarrollo de hepatitis de halotano, como regla general, con la administración repetida de la droga, así como la naturaleza de la fiebre y el desarrollo en algunos casos de eosinofilia y erupciones cutáneas, es posible asumir la participación de mecanismos inmunes. En el caso de la hepatitis del halotano, se detectan en el suero anticuerpos específicos contra las proteínas hepáticas microsómicas con las que se unen los metabolitos del halotano.
Los pacientes y sus familias son diagnosticados con una mayor citotoxicidad de los linfocitos. La extrema rareza de la hepatitis fulminante da testimonio de la posibilidad de que los individuos predispuestos de la biotransformación de la droga de acuerdo con el mecanismo inusual y / o la reacción patológica de los tejidos a los metabolitos de halotano polar.
Manifestaciones clínicas
En pacientes con anestesia halotóxica realizada repetidamente, la hepatitis del halotano se desarrolla significativamente más a menudo. Riesgo especialmente alto en mujeres mayores obesas. Posible daño hepático en niños.
Si reacción tóxica se desarrolla en la primera introducción de halotano, la fiebre, por lo general con el enfriamiento acompañado malestar, fenómenos dispépticos no específicos y dolor en el cuadrante superior derecho, no hay antes de 7 días (a partir de 8 x a día 13-x) después de la cirugía . En el caso de la anestesia con halotano múltiple, se observa un aumento de la temperatura en el día 1-11 después de la operación. Poco después de la fiebre, generalmente después de 10-28 días después de la primera administración de halotano y después de 3-17 días en el caso de anestesia con halotano repetido, ictericia. El intervalo de tiempo entre la fiebre y la aparición de ictericia, aproximadamente igual a 1 semana, tiene un valor diagnóstico y permite excluir otras causas de ictericia postoperatoria.
El número de leucocitos en la sangre suele ser normal, a veces la eosinofilia es posible. El nivel de bilirrubina en suero puede ser muy alto, especialmente en casos de muerte, pero el 40% de los pacientes no supera los 170 μmol / l (10 mg%). La hepatitis de halotano también puede ocurrir sin ictericia. La actividad de las transaminasas corresponde a los valores característicos de la hepatitis viral. A veces hay un aumento significativo en la actividad de la fosfatasa alcalina sérica. Con el desarrollo de ictericia, la letalidad aumenta significativamente. Según un estudio, murieron 139 (46%) de 310 pacientes con hepatitis por halotano. Con el desarrollo del coma y un aumento significativo en IIb, prácticamente no hay posibilidad de recuperación.
Cambios en el hígado
Los cambios en el hígado no pueden diferir en nada de los característicos de la hepatitis viral aguda. La etiología del fármaco puede sospecharse sobre la base de la infiltración leucocitaria de sinusoides, la presencia de granulomas y cambios de grasa. La necrosis puede ser sumisa y drenante o masiva.
Además, en la semana 1, la imagen del daño hepático puede corresponder al daño directo por metabolitos con necrosis hepatocitaria masiva de la zona 3, que cubre dos tercios de cada acino y más.
Ante la más mínima sospecha, incluso una reacción leve después de la primera anestesia con halotano, la administración repetida de halotano es inaceptable. Antes de la introducción de cualquier otro anestésico debe analizar cuidadosamente la historia de la enfermedad.
La anestesia repetida con halotano puede realizarse antes de los 6 meses posteriores a la primera. Si hay una necesidad de cirugía antes de la expiración de este período, se debe usar otro anestésico.
El enflurano y el isoflurano se metabolizan en un grado mucho menor que el halotano, y la escasa solubilidad en la sangre provoca su liberación rápida con aire exhalado. En consecuencia, se forman metabolitos menos tóxicos. Sin embargo, el uso repetido de isoflurano marcó el desarrollo de FPN. Aunque se han descrito casos de daño hepático después de la administración de enflurano, son extremadamente raros. A pesar del alto costo, estos medicamentos son más preferibles que el halotano, pero no deben usarse a intervalos cortos. Después de la hepatitis del halotano, quedan anticuerpos que pueden "reconocer" los metabolitos del enflurano. Por lo tanto, el reemplazo de halotano con enflurano en anestesia repetida no reducirá el riesgo de daño hepático en pacientes con una predisposición.
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Ketoconazol (nizoral)
Las reacciones hepáticas clínicamente significativas en el tratamiento del ketoconazol se desarrollan muy raramente. Sin embargo, 5-10% de los pacientes que toman este medicamento tienen un aumento reversible en la actividad de las transaminasas.
La lesión se observa principalmente en pacientes de edad avanzada (edad media 57,9 años), más a menudo en mujeres, generalmente con una duración del tratamiento de más de 4 semanas; Tomar el medicamento durante menos de 10 días no causa una reacción tóxica. El examen histológico a menudo revela colestasis, que puede causar la muerte.
La reacción se refiere a la idiosincrasia, pero no es inmune, ya que rara vez muestra fiebre, erupción cutánea, eosinofilia o granulomatosis. Se describen dos casos de muerte por necrosis hepática masiva, principalmente de la zona de 3 acinos.
La hepatotoxicidad puede ser característica de los agentes antifúngicos más modernos: fluconazol e itraconazol.
Drogas citotóxicas
Hepatotoxicidad de estos medicamentos y BEP ya se han discutido anteriormente.
La flutamida, un fármaco antiandrogénico utilizado para tratar el cáncer de próstata, puede causar hepatitis e ictericia colestásica.
La hepatitis aguda puede causar ciproterona y etopósido.
Medios que afectan el sistema nervioso
La tacrina, un medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer, causa hepatitis en casi el 13% de los pacientes. En la mitad de los pacientes se observa un aumento en la actividad de las transaminasas, generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento. Las manifestaciones clínicas son raras.
Con la retirada de la droga, la actividad de las transaminasas disminuye, con la reanudación de la recepción por lo general no supera la norma, lo que sugiere la posibilidad de adaptar el hígado a la tacrina. No se describen los casos de muerte por el efecto hepatotóxico del fármaco, sin embargo, durante los primeros 3 meses de tratamiento con tacrina, se debe controlar la actividad de las transaminasas.
La pemolina, un estimulante del sistema nervioso central usado en niños, causa hepatitis aguda (probablemente causada por un metabolito), que puede conducir a la muerte de los pacientes.
El disulfiram, utilizado para tratar el alcoholismo crónico, causa hepatitis aguda, a veces mortal.
Glafenin. La reacción hepática a este analgésico se desarrolla dentro de las 2 semanas, 4 meses después del inicio del procedimiento. Clínicamente, se parece a una reacción a zinhoven. De 12 pacientes con una reacción tóxica a la glaphenina 5 muertos.
Clozapina. Este medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia puede causar FPN.
Fármacos de ácido nicotínico de acción prolongada (niacina)
Los fármacos de ácido nicotínico de acción prolongada (a diferencia de las formas cristalinas) pueden tener un efecto hepatotóxico.
La reacción tóxica se desarrolla de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento a una dosis de 2-4 mg / día, se manifiesta como una psicosis y puede ser fatal.
Síntomas de hepatitis aguda por drogas
En el período pre-zheltushnom hay síntomas inespecíficos de lesiones del tracto gastrointestinal, que se observan en la hepatitis aguda. Después de esto, se desarrolla ictericia, acompañada de heces descoloridas y oscurecimiento de la orina, así como un aumento y dolor del hígado. Un estudio bioquímico revela un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas, lo que indica la presencia de citólisis de los hepatocitos. El nivel de y-globulinas en el suero aumenta.
En pacientes convalecientes, el nivel de bilirrubina sérica comienza a disminuir desde la 2ª semana. Si el flujo es desfavorable, el hígado disminuye y el paciente muere por insuficiencia hepática. La mortalidad entre los que tienen un diagnóstico establecido es más alta, más alta que entre los pacientes con hepatitis viral esporádica. Con el desarrollo de precoma o coma hepático, la tasa de mortalidad alcanza el 70%.
Los cambios histológicos en el hígado pueden no diferir de ninguna manera del patrón observado en la hepatitis viral aguda. Con actividad moderada, se revelan las motas necróticas, cuya zona se expande y puede cubrir difusamente todo el hígado con el desarrollo de su colapso. Necrosis puente a menudo se desarrolla; La infiltración inflamatoria se expresa en diferentes grados. A veces más tarde desarrolla hepatitis crónica.
El mecanismo de dicho daño hepático puede ser el efecto perjudicial directo de los metabolitos tóxicos de las drogas o sus efectos indirectos cuando estos metabolitos, actuando como haptenos, se unen a las proteínas celulares y causan daño inmune al hígado.
La hepatitis medicinal puede causar muchas drogas. A veces, esta propiedad del medicamento se detecta después de que sale a la venta. La información sobre productos individuales se puede obtener en manuales especiales. Las reacciones tóxicas a isoniazida, metildofu y halotano se describen en detalle, aunque pueden ocurrir con el uso de otras drogas. Cada medicamento individual puede causar varios tipos de reacciones y las manifestaciones de hepatitis aguda, colestasis y reacción alérgica pueden combinarse.
Las reacciones suelen tener lugar muy difícil, especialmente si no deja de tomar el medicamento. En caso de desarrollo de FPN, se puede requerir un trasplante de hígado. La efectividad de los corticosteroides no ha sido probada.
La hepatitis aguda inducida por medicamentos se desarrolla especialmente en mujeres mayores, mientras que en niños es rara.
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