Causas y patogénesis de los ovarios poliquísticos

Se desconocen la causa y la patogénesis del síndrome de ovario poliquístico. La idea inicial de que la esclerosis de la túnica albugínea, que impide la ovulación, es la principal responsable de la patogénesis, ha sido rechazada, ya que se ha demostrado que su gravedad es un síntoma andrógeno-dependiente.

Uno de los principales vínculos patogénicos del síndrome de ovario poliquístico, que determina en gran medida el cuadro clínico de la enfermedad, es el hiperandrogenismo de origen ovárico, asociado con una alteración de la función gonadotrópica. Estudios preliminares de los niveles de andrógenos, o más precisamente de sus metabolitos en forma de 17-cetosteroides (17-KS) totales y fraccionales, mostraron una distribución significativa en el síndrome de ovario poliquístico, desde valores normales hasta moderadamente elevados. La determinación directa de andrógenos en sangre (testosterona - T, androstenediona - A) mediante radioinmunología reveló un aumento constante y fiable.

En la década de 1960, varios investigadores estudiaron la esteroidogénesis en tejido ovárico in vitro. Al incubar secciones de ovarios poliquísticos con A marcado, VB Mahesh y RB Greenblatt descubrieron una acumulación excesiva de deshidropyandrosterona (DHEA). Al añadir A al incubado, esta se convirtió rápidamente en estrógenos y, tras añadir gonadotropina coriónica, el nivel de DHEA aumentó.

GF Erickson demostró que tanto en ovarios poliquísticos como en ovarios normales, la formación excesiva de testosterona (T) y andrógenos (A) ocurre en folículos pequeños en maduración que no han alcanzado los 6 mm de diámetro, ya que en estos folículos las células de la granulosa aún no han alcanzado la madurez y la actividad de la aromatasa no se ha manifestado. Según la teoría bicelular de Falk, los estrógenos se sintetizan en dos etapas en dos grupos de células: en los folículos de la teca interna, la síntesis se lleva a cabo principalmente al nivel de testosterona y A, y su aromatización en estrógenos (E2 y E1) ocurre en la granulosa. Según GF Erickson et al., en folículos grandes de mujeres sanas y mujeres con ovarios poliquísticos, las células de la granulosa tienen la misma actividad de aromatasa y aromatizan T y A a E2 y E1 en cantidades iguales. La actividad de la aromatasa de las células de la granulosa está bajo el control de la FSH hipofisaria. Además, K. Savard y BF Rice demostraron que, tanto en ovarios sanos como en ovarios poliquísticos, la testosterona es un producto exclusivo del estroma, y en su hiperplasia, como resultado de la hiperestimulación por la hormona luteinizante, el exceso de testosterona en sangre es bastante comprensible. Una fuente adicional de andrógenos en el cuerpo femenino puede ser el metabolismo periférico.

La mayoría de los investigadores encuentran niveles elevados de hormona luteinizante, ausencia de su pico ovulatorio, niveles normales o disminuidos de FSH en el síndrome de ovario poliquístico. En este caso, la relación LH/FSH siempre está alterada hacia el predominio de la hormona luteinizante. La alteración de la regulación gonadotrópica no se limita al nivel del sistema hipotálamo-hipofisario. AD Dobracheva reveló una alteración de la interacción intraovárica de la hormona luteinizante con el receptor, es decir, en la primera etapa de la regulación gonadotrópica. Se encontró una correlación entre el nivel de T ovárica y las características de la unión de la hormona luteinizante marcada en el tejido intersticial de los ovarios. Sin embargo, los niveles elevados de LH pueden no estar asociados con trastornos hipotalámicos primarios, sino que son causados por hiperandrogenismo primario.

Por lo tanto, no es el hiperandrogenismo en sí mismo lo que provoca un aumento en el nivel de hormona luteinizante, sino un exceso de E2 formado como resultado del metabolismo periférico (especialmente en el tejido adiposo) de andrógenos en estrógenos (A-E1). La estrona (E1) sensibiliza la glándula pituitaria a la LH-RH, lo que resulta en un aumento de la secreción de hormona luteinizante.

El pico ovulatorio de esta última está ausente. La sensibilización de la hipófisis a la LH-RH se confirma mediante una prueba con 100 mcg de hormona luteinizante por vía intravenosa, que revela una respuesta hiperérgica de la hormona luteinizante, pero no de la FSH. Los niveles elevados de hormona luteinizante causan hiperplasia del estroma ovárico, lo que conlleva un aumento de la síntesis de andrógenos ováricos. Además, los folículos de la teca interna, en condiciones de anovulación y maduración insuficiente de las células de la granulosa, también son una fuente de andrógenos.

El mecanismo puede iniciarse en el período prepuberal, la adrenarquia, cuando se produce un aumento de los andrógenos suprarrenales independientemente de la secreción de ACTH, ya que no hay un aumento paralelo de la secreción de cortisol en este momento. El aumento de los niveles de andrógenos puede provocar un aumento de la producción de estrógenos estraglandulares, lo que a su vez provocará un aumento de LH/FSH. La base androgénica de este síndrome se desplaza entonces de la glándula suprarrenal a la ovárica.

El papel de las glándulas suprarrenales en la patogénesis del síndrome de ovario poliquístico no se limita al período adrenarquia. Numerosos intentos para diferenciar claramente la contribución suprarrenal y ovárica de los andrógenos mediante pruebas de supresión y estimulación, y cateterización selectiva de las venas ováricas y suprarrenales, no han arrojado resultados. Aproximadamente el 20% de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico presentan una mayor excreción de 17-KS, pero cabe destacar que este indicador refleja principalmente el contenido de DHEA y A, y no de testosterona.

La DHEA y su sulfato son los principales andrógenos suprarrenales. Su supresión por la dexametasona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico indica la génesis suprarrenal del hiperandrogenismo. Los niveles de T (testosterona), A y 17-OH-progesterona son suprimidos débilmente por la dexametasona, lo que indica su origen ovárico. Estos estudios sugieren, pero no establecen con exactitud, que el hiperandrogenismo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico es mixto: suprarrenal y ovárico. En algunos pacientes con síndrome de ovario poliquístico, se detectó hiperplasia suprarrenal. ML Leventhal indica que la secreción significativa de andrógenos por ovarios poliquísticos puede conducir al bloqueo parcial del sistema enzimático lip-hidroxilasa en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Estos hallazgos se basan en un mayor aumento de dehidroepiandrosterona (DHEA), 17-pregnenolona, progesterona y 17-OH-progesterona en pacientes con este síndrome en respuesta a la estimulación prolongada con ACTH. Muchos autores concluyen que en el síndrome de ovario poliquístico se produce hiperandrogenismo combinado (ovárico y suprarrenal).

Otro vínculo patogénico importante en la virilización en mujeres es un cambio en la unión de los andrógenos por la globulina transportadora de testosterona-estradiol (TEBG). Las hormonas se transfieren desde su fuente a su destino en una forma ligada. La TEBG se sintetiza en el hígado, su peso molecular relativo es de aproximadamente 100.000. La mayor capacidad de unión de la TEBG se encontró para DNT (tres veces mayor que para T y 9 veces mayor que para E2). A y DHEA no se unen a la TEBG. La concentración de globulina transportadora de testosterona-estradiol en el plasma de mujeres adultas es 2 veces mayor que en hombres. Esta diferencia se debe al hecho de que su producción es estimulada por los estrógenos y suprimida por los andrógenos. Por lo tanto, las mujeres con hiperandrogenismo tienen una menor concentración de TEBG que las mujeres sanas. El grado de actividad biológica de los andrógenos está determinado por el nivel de esteroides libres (los esteroides unidos a la TEBG son biológicamente inactivos).

Hay que recordar que el exceso de glucocorticoides, el exceso de STH y la deficiencia de hormonas tiroideas también conducen a una disminución de la concentración de esta globulina.

Las hormonas tiroideas son las únicas hormonas, además de E2, que estimulan la producción de TESG.

En los últimos años, se ha encontrado que los pacientes con ovarios poliquísticos tienen hiperprolactinemia en 20-60% de los casos, lo que sugiere anormalidades dopaminérgicas en el sistema hipotálamo-hipofisario-ovárico. Existe una opinión de que los altos niveles de prolactina pueden aumentar el hiperandrogenismo suprarrenal. ME Quigley encontró una disminución aguda en los niveles elevados de LH después de la administración de dopamina (DA), es decir, se encontró que los pacientes con ovarios poliquísticos tenían una mayor sensibilidad de la hormona luteinizante al efecto inhibidor de la DA. Los datos obtenidos indican que un aumento en los niveles de LH puede estar asociado con un menor efecto dopaminérgico endógeno sobre la secreción de la hormona luteinizante en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Estudios recientes han demostrado que el exceso de producción de beta-endorfina puede desempeñar un papel en la patogénesis del síndrome de ovario poliquístico, especialmente en presencia de la tríada: amenorrea - obesidad - hiperandrogenismo.

Como señaló SS C. Yen, existen informes que indican que el síndrome puede manifestarse como una enfermedad hereditaria dominante y ligada al cromosoma X. En algunos pacientes, se observó la desaparición del brazo largo del cromosoma X (mosaicismo). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con síndrome de ovario poliquístico tienen un cariotipo normal de 46/XX.

De particular interés es el subgrupo de pacientes con síndrome de ovario poliquístico en familias con hipertecosis ovárica (tecomatosis), que a menudo es difícil de distinguir clínicamente del síndrome de ovario poliquístico. Las formas familiares de esta enfermedad indican trastornos genéticos. Al mismo tiempo, en los últimos años se ha identificado el papel de la insulina en la patogénesis de la tecomatosis. RL Barbieri demostró que existe una estrecha relación entre el hiperandrogenismo y la hiperinsulinemia. La insulina podría estar involucrada en la esteroidogénesis ovárica en humanos. En incubaciones de estroma ovárico de mujeres sanas, la LH más la insulina actuaron como agonistas, estimulando la producción de A y T.

Anatomía patológica. En la mayoría de las mujeres con síndrome de Stein-Leventhal, los ovarios conservan su forma ovoide normal. Solo en un pequeño número de pacientes adquieren una inusual forma de salchicha. Son más grandes que los ovarios de mujeres sanas de la misma edad: en mujeres menores de 30 años, el volumen ovárico aumenta de 1,5 a 3 veces, y en pacientes mayores de esta edad, de 4 a 10 veces. Los ovarios más grandes se encuentran en mujeres con tecomatosis ovárica estromal. El agrandamiento es bilateral y simétrico, y rara vez unilateral o asimétrico. En un pequeño número de pacientes, los ovarios no superan el tamaño normal. Su superficie es lisa, perlada, a menudo con un patrón vascular pronunciado. Estos ovarios se distinguen por su densidad inusual. La sección revela un número variable de folículos con alteraciones quísticas, con un diámetro de 0,2 a 1 cm. En la tecomatosis ovárica estromal, los folículos con alteración quística son pequeños, numerosos y se disponen en forma de collar bajo la cápsula. Su cavidad está llena de contenido transparente, a veces hemorrágico. La corteza está expandida. Sus capas más profundas son amarillentas. En otros casos de síndrome de ovario poliquístico, el tejido ovárico es de color blanco marmóreo.

Histológicamente, son característicos el engrosamiento y la esclerosis de la cubierta proteica y la parte superficial de la corteza. El grosor de la cápsula puede alcanzar los 500-600 nm, de 10 a 15 veces mayor que el normal. En la corteza, en la mayoría de los casos, se conserva el número de folículos primordiales característicos de la edad. También se encuentran folículos en diferentes etapas de maduración. Los folículos antrales son los más propensos a la atresia quística. Algunos folículos en maduración, como los quísticamente alterados, también experimentan una fase de atresia fibrosa, pero con menos frecuencia que en mujeres sanas. La mayoría de los folículos quísticamente atrésicos persisten. Así es como los ovarios de pacientes con síndrome de Stein-Leventhal difieren principalmente de los ovarios de mujeres sanas y de los ovarios poliquísticos de otras etiologías. La persistencia de folículos quísticos provoca, junto con la hipertrofia de la corteza y el engrosamiento de la cubierta proteica, un aumento de la masa y el tamaño de los ovarios. Los folículos quísticos difieren en tamaño y características morfológicas de su capa interna (teca externa). En más de la mitad de los pacientes, incluyendo aquellos con tecomatosis estromal, algunos folículos quísticos presentan una teca interna insuficientemente diferenciada, formada por células fibroblásticas similares a las células de la capa externa (teca externa) del folículo. Sin embargo, a diferencia de estas últimas, están algo más agrandadas y sus límites son más definidos. Estas células se ubican con su eje longitudinal perpendicular a la cavidad del folículo, a diferencia de las células de la capa externa. Entre ellas, se encuentran algunas células tecales epitelioides hipertrofiadas.

Otro tipo de capa interna está intacta, como en los folículos maduros, formada por 3-6, a veces 6-8 filas de células tecales redondas-poligonales. Los folículos quísticos con este tipo de capa interna se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con hiperandrogenismo de origen suprarrenal, aunque su presencia varía en cantidades en todos los pacientes.

En el proceso de atresia quística, la teca interna suele atrofiarse y es reemplazada por tejido conectivo hialinizado o por células del estroma ovárico circundante. Estos folículos se encuentran en cantidades variables en todas las pacientes. La hiperplasia marcada del revestimiento interno de los folículos quísticos, que causa su hipertrofia, se presenta únicamente en pacientes con tecomatosis estromal ovárica. Esta teca interna está formada por 6-8-12 filas de grandes células epitelioides con citoplasma espumoso ligero y núcleos grandes. Estas células se disponen en columnas similares a las de la zona fascicular de la corteza suprarrenal. En ovarios con tecomatosis estromal, la teca interna hipertrofiada persiste incluso en pacientes con atresia fibrosa de los folículos.

La atresia temprana de los folículos en maduración es la causa de la ausencia de aquellos listos para la ovulación; como resultado, los cuerpos lúteos y los cuerpos alba son extremadamente raros. Sin embargo, si se produce ovulación espontánea, se forma un cuerpo lúteo, cuyo desarrollo inverso es más lento que en mujeres sanas. A menudo, los cuerpos lúteos que han experimentado una involución incompleta persisten durante mucho tiempo, al igual que los cuerpos alba. El uso de clomifeno, gonadotropinas, esteroides y otros fármacos para el tratamiento del síndrome de Stein-Leventhal y para la estimulación de la ovulación suele ir acompañado de ovulaciones múltiples y la formación de quistes en los cuerpos lúteos. Por lo tanto, en los últimos años, se han encontrado con bastante frecuencia cuerpos lúteos y/o quistes en los cuerpos lúteos en el tejido ovárico resecado de pacientes con síndrome de Stein-Leventhal (ovarios poliquísticos). En este caso, la cubierta proteica engrosada y esclerosada no interfiere con la ovulación.

El tejido intersticial de la corteza ovárica en el síndrome de Stein-Leventhal (ovarios poliquísticos) es más masivo que en los ovarios de mujeres sanas. Los cambios proliferativos que causan su desarrollo excesivo aparentemente ocurren en las primeras etapas de la enfermedad. Solo en ovarios con tecomatosis estromal hay un aumento constante de la proliferación de células del tejido intersticial, lo que resulta en hiperplasia estromal cortical nodular o difusa. Es esto lo que causa un aumento significativo en el tamaño de los ovarios en pacientes con tecomatosis estromal. También muestran transformación de células del tejido intersticial en epitelioides, similares a las células tecales, y acumulación de lípidos en su citoplasma, incluyendo colesterol en forma libre y ligada. Estas células poligonales con citoplasma vacuolado en diversos grados están dispersas individualmente o en nidos entre las células fusiformes del tejido intersticial, formando focos de tecomatosis de tamaños variables. La abundancia de lípidos citoplasmáticos provoca el color amarillento de las zonas de tecomatosis.

El tejido intersticial también está sujeto a cambios atróficos y escleróticos, que son principalmente de naturaleza focal.

En el proceso de atresia quística, el epitelio folicular se degenera y exfolia, por lo que la mayoría de estos folículos pierden la capa granulosa. La excepción son los folículos quísticos con una membrana interna poco diferenciada: siempre conservan hasta dos o tres filas de células foliculares.

Según estudios histoquímicos de ME Bronstein et al. (1967, 1968), en los ovarios de pacientes con síndrome de Stein-Leventhal se encuentran las mismas enzimas que aseguran la biosíntesis de esteroides que en los ovarios de mujeres sanas, a saber, la 3-beta-oxiesteroide deshidrogenasa, las NAD- y NADP-tetrazolio reductasas, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la alquil deshidrogenasa, etc. Su actividad es bastante comparable con la actividad de las enzimas correspondientes en los ovarios de mujeres sanas.

Así, la hiperproducción de andrógenos de origen ovárico observada en el síndrome de Stein-Leventhal (ovarios poliquísticos) se debe principalmente a la presencia de un exceso de células productoras de andrógenos en los ovarios debido a su persistencia en la atresia quística y fibrosa de los folículos. Las células tecales estromales de los focos de tecomatosis contribuyen significativamente a la hiperproducción de andrógenos por el tejido ovárico, lo cual también se ha demostrado inmunohistoquímicamente. Los cambios escleróticos observados en los ovarios de pacientes con síndrome de Stein-Leventhal (esclerosis de la túnica albugínea, tejido intersticial, paredes vasculares) son secundarios. Estos, al igual que las manifestaciones varicosas de la enfermedad, son causados por el hiperandrogenismo y son su manifestación.