Letromara

Letromara es un fármaco contra el cáncer; contiene la sustancia no esteroide letrozol, que ralentiza la actividad de la aromatasa (ralentizando los procesos de biosíntesis estrogénica).

Con el crecimiento de los tejidos de las neoplasias, dependiendo de la cantidad de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante asociado con su actividad es una condición previa para suprimir el crecimiento del tumor. En mujeres posmenopáusicas, la formación de estrógenos se desarrolla principalmente con la ayuda de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados por las glándulas suprarrenales (principalmente testosterona con androstenediona) en estradiol con estrona. Debido a esto, una desaceleración específica de la enzima aromatasa le permite suprimir la biosíntesis estrogénica dentro del tumor y también en los tejidos periféricos. [1]

Indicaciones Letromara

Se usa en tales situaciones:

• tratamiento adyuvante del carcinoma de mama invasivo con hormonas positivas (en una etapa temprana) en mujeres posmenopáusicas (también para el tratamiento adyuvante prolongado de la enfermedad descrita anteriormente en mujeres que se han sometido al uso adyuvante estándar de tamoxifeno durante 5 años);
• Tratamiento de primera línea para el carcinoma de mama hormonodependiente (común) durante la posmenopausia;
• terapia en el caso de tipos comunes de carcinoma de mama en mujeres posmenopáusicas (natural o inducido artificialmente), en caso de recaída o progresión de la enfermedad (con uso previo de antiestrógenos);
• Tratamiento neoadyuvante para el carcinoma de mama HER-2 negativo posmenopáusico con hormonas positivas, en los casos en que la quimioterapia no es adecuada y no se requiere cirugía urgente.

Forma de liberación

El medicamento se produce en forma de tableta: 10 piezas dentro de la placa celular. Hay 3 registros de este tipo dentro de la caja.

Farmacodinámica

El letrozol inhibe el efecto de la aromatasa durante la síntesis competitiva con una subunidad de la enzima especificada: el hemo de la hemoproteína P 450; como resultado, se debilita la biosíntesis estrogénica dentro de todos los tejidos.

En mujeres posmenopáusicas sanas, una porción de letrozol, igual a 0,1, 0,5 o 2,5 mg, reduce los valores séricos de estrona con estradiol (en comparación con los números iniciales), respectivamente, en un 75-78%, y también 78%. La disminución máxima se observa después de 48-78 horas. [2]

Con un tipo común de carcinoma de mama durante la posmenopausia, la ingesta diaria de 0,1-0,5 mg de letrozol reduce los valores de estrona con estradiol, así como el sulfato de estrona dentro del plasma sanguíneo en un 75-95% de los valores iniciales. La administración de dosis de 0,5+ mg a menudo conduce a tasas de estrona con sulfato de estrona, que están fuera de los límites inferiores de sensibilidad del método utilizado para detectar hormonas. Esto muestra que cuando se usan tales porciones, hay una supresión más intensa de la unión de estrógenos. La supresión de estrógenos durante la terapia es compatible con todas las mujeres que usan el fármaco.

Farmacocinética

Absorción.

El letrozol se absorbe completamente dentro del tracto gastrointestinal a alta velocidad (la biodisponibilidad promedio es del 99,9%). Los alimentos reducen débilmente la tasa de absorción (el período promedio para alcanzar el nivel sanguíneo Tmax de letrozol es de 60 minutos cuando se administra con el estómago vacío y de 120 minutos cuando se consume con alimentos). Los valores medios de la sustancia sanguínea Cmax son 129 ± 20,3 nmol / l tras la administración en ayunas, así como 98,7 ± 18,6 nmol / l tras la administración con alimentos. En este caso, el grado de absorción de los medicamentos no cambia.

Se considera que las ligeras fluctuaciones en la velocidad de absorción no tienen importancia clínica, lo que permite tomar letrozol sin hacer referencia a la ingesta de alimentos.

Procesos de distribución.

La síntesis de proteínas de letrozol es aproximadamente del 60% (la mayor parte es con albúmina (55%)). Los indicadores de la sustancia dentro de los eritrocitos son aproximadamente el 80% de los valores plasmáticos.

Con la introducción de 2,5 mg de letrozol, marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radiactividad dentro del plasma sanguíneo pertenece al ingrediente activo inalterado. Debido a esto, el efecto sistémico de los elementos metabólicos de la sustancia es bastante débil.

El medicamento es extenso y se distribuye a gran velocidad dentro de los tejidos. Los indicadores supuestos del volumen de distribución a concentraciones de equilibrio son aproximadamente 1,87 ± 0,47 l / kg.

Procesos metabólicos y excreción.

Una parte significativa del letrozol participa en los procesos metabólicos con la formación de un elemento metabólico carbinol no medicinal; este es el principal mecanismo de eliminación.

Los indicadores del aclaramiento de intercambio del fármaco son 2,1 l / h, que es más bajo que los valores de la circulación intrahepática (alrededor de 90 l / h). Se observa que la transformación del principio activo en el componente metabólico se realiza con la ayuda de las isoenzimas CYP3A4 con CYP2A6 de la hemoproteína P450. La formación de una pequeña cantidad de otros elementos metabólicos aún no definidos, y además de esto, la excreción de sustancias inalteradas con heces y orina tiene poco efecto sobre la eliminación total de Letromara.

La semivida terminal estimada del plasma sanguíneo es de aproximadamente 2-4 días. Con la administración diaria de 2,5 mg de fármacos, sus valores de equilibrio aparecen durante un período de 0,5 a 1,5 meses (son aproximadamente siete veces más altos que el nivel observado con el uso único de una porción similar). Al mismo tiempo, el indicador de equilibrio es 1,5-2 veces más alto que las marcas de equilibrio que se asumieron mediante cálculos basados en los valores anotados después de la introducción de una porción de 1 vez del fármaco. De esto se puede inferir que con el uso diario de la sustancia en una porción de 2,5 mg, sus parámetros farmacocinéticos se vuelven ligeramente no lineales. Dado que el nivel de equilibrio del fármaco se mantiene durante la terapia durante mucho tiempo, se puede suponer que no se producirá la acumulación de letrozol.

Indicadores de linealidad / no linealidad.

Las propiedades farmacocinéticas del letrozol corresponden a las que se encuentran después de la introducción de una dosis oral de 1 vez hasta 10 mg (dentro de las porciones de 0,01-30 mg) y, además, después de las porciones diarias de hasta 1,0 mg (dentro de los 0,1-5 mg).

La administración oral de una porción de 30 mg dio como resultado un aumento leve pero proporcional en el nivel de AUC. El uso de dosis diarias de 2.5 y 5 mg provoca un aumento en el indicador AUC en aproximadamente 3.8, así como 12 veces (a modo de comparación, cuando se administró una porción de 1.0 mg por día, estos valores fueron 2.5 y 5 veces).

Esto nos permite concluir que la porción diaria recomendada de 2,5 mg puede estar en el límite, con cuya introducción se puede determinar la desproporción; en el caso de utilizar una dosis diaria de 5 mg, la desproporción se hace más notoria. Es muy probable que la desproporción de la dosis esté asociada con la saturación de los procesos de excreción metabólica.

Los valores de equilibrio se observan después de 1-2 meses en el caso de utilizar cualquiera de las pautas posológicas estudiadas (en el rango de 0,1-5,0 mg diarios).

Dosificación y administración

El medicamento debe tomarse en una dosis diaria de 2,5 mg. En el caso de tratamiento adyuvante (también prolongado), el ciclo terapéutico debe continuar durante 5 años o hasta el inicio de una recaída de la patología. Para las personas con metástasis, el tratamiento continúa hasta que se notan los síntomas de progresión de la enfermedad. En la terapia adyuvante, también es necesario considerar opciones usando un régimen de tratamiento secuencial (administración de letrozol durante un período de 2 años, seguido de una transición al uso de tamoxifeno durante 3 años).

Con la terapia neoadyuvante, la administración del medicamento continúa durante un período de 4 a 8 meses, para reducir de manera óptima el tamaño de la neoplasia. En caso de una mala respuesta al tratamiento, se debe cancelar la recepción de Letromara y se debe realizar una operación planificada o se deben discutir con el paciente las opciones para la terapia posterior.

Uso en mujeres con disfunción renal / hepática.

Las personas con insuficiencia hepática leve o moderada o insuficiencia renal (valores de CC superiores a 10 ml por minuto) no necesitan cambios de dosis.

La experiencia con el uso de fármacos en personas con valores de CC <10 ml por minuto o disfunción hepática grave es muy limitada. Es necesario controlar cuidadosamente la condición de dichos pacientes durante la terapia.

El medicamento se usa por vía oral, sin hacer referencia a la ingesta de alimentos, porque no modifica el grado de absorción del fármaco.

La porción omitida debe tomarse inmediatamente después de recordarla. Pero si esto sucedió poco antes de aplicar una nueva dosis (por ejemplo, 2-3 horas), se debe omitir la porción anterior y tomar una nueva de acuerdo con el régimen prescrito. Está prohibido usar una dosis doble, porque en el caso de una dosis diaria superior a 2,5 mg, se observó una exposición total superior a la norma proporcional.

• Solicitud para niños

En pediatría, el medicamento no se prescribe, ya que no hay información sobre su efectividad y seguridad terapéutica en este grupo de edad. La información disponible sobre el uso es muy limitada, lo que imposibilita la selección de las porciones de dosificación.

Uso Letromara durante el embarazo

Pacientes con perimenopausia o edad fértil.

Letromar solo se puede utilizar en mujeres cuya posmenopausia haya sido diagnosticada de forma fiable. Existe información sobre casos de abortos espontáneos o malformaciones congénitas en recién nacidos cuando se usa letrozol durante el embarazo.

Teniendo en cuenta la información sobre la renovación de la actividad ovárica cuando se usa letrozol, incluso con posmenopausia establecida en el momento del inicio del tratamiento, el médico, si es necesario, debe consultar a la paciente sobre un método anticonceptivo confiable.

El embarazo.

Teniendo en cuenta la experiencia de uso de drogas, que demuestra situaciones individuales con la aparición de anomalías congénitas (genitales externos, que tienen una forma intermedia, así como fusión de los labios), se puede afirmar que la medicación puede conducir a trastornos congénitos. Si se introduce durante el embarazo. Las pruebas en animales han demostrado toxicidad para la reproducción. Por lo tanto, el medicamento no se prescribe para mujeres embarazadas.

Período de lactancia.

No hay información sobre si el letrozol, con sus elementos metabólicos, puede excretarse en la leche materna, por lo que no se puede excluir un riesgo para el bebé. En este sentido, Letromar no se utiliza para HS.

Contraindicaciones

Las principales contraindicaciones:

• sensibilidad severa al ingrediente activo u otros elementos del medicamento;
• estado endocrino, que corresponde al período premenopáusico;
• pacientes en edad fértil.

Efectos secundarios Letromara

Entre los signos secundarios:

• invasiones e infecciones: lesiones del tracto urinario;
• tumores, malignos o benignos, así como de tipo desconocido (incluidos pólipos y quistes): dolor en la zona del tumor1;
• problemas con la función de la sangre y la linfa: leucopenia;
• trastornos inmunes: manifestaciones anafilácticas;
• trastornos del régimen nutricional y procesos metabólicos: anorexia, hipercolesterolemia y aumento del apetito;
• problemas mentales: ansiedad (también sensación de nerviosismo), depresión e irritabilidad;
• manifestaciones asociadas con SN: somnolencia, accidente cerebrovascular, dolores de cabeza, deterioro de la memoria y alteraciones del gusto, así como mareos, insomnio, disestesia (esto incluye hiperestesia con parestesia) y síndrome del túnel carpiano;
• discapacidad visual: irritación en el área de los ojos, cataratas y visión borrosa;
• trastornos en el trabajo del corazón: taquicardia, palpitaciones1 y casos de isquemia miocárdica (entre ellos, empeoramiento del curso de la angina de pecho o su desarrollo, isquemia e infarto de miocardio, así como angina de pecho, que requiere cirugía);
• lesiones del sistema vascular: embolia pulmonar, sofocos, tromboflebitis (que también afecta a las venas profundas y superficiales), aumento de la presión arterial, infarto de tipo cerebrovascular y trombosis en la región arterial;
• problemas de naturaleza torácica, respiratoria y mediastínica: tos o disnea;
• disfunción del tracto gastrointestinal: dolor en la zona abdominal, xerostomía, náuseas, estreñimiento, estomatitis1, vómitos, diarrea y dispepsia1;
• trastornos de la actividad hepatobiliar: hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas;
• lesiones de tejidos subcutáneos y epidermis: prurito, alopecia, NET, hiperhidrosis, urticaria, sequedad epidérmica, erupción (también maculopapular, eritematosa, vesicular y psoriásica), edema de Quincke y eritema multiforme;
• problemas con el funcionamiento de los tejidos conectivos y la estructura musculoesquelética: osteoporosis, dolor muscular, artritis o artralgia, fracturas óseas o dolor en la región ósea1 y ligamentitis estenosante;
• deterioro de la función renal y urinaria: aumento de la micción;
• síntomas asociados con las mamas y la actividad reproductiva: secreción o sangrado de la vagina y sequedad vaginal, así como dolor en el área de las mamas;
• trastornos sistémicos: edema periférico o generalizado, sed, aumento de la fatiga (esto incluye malestar y astenia), sequedad en las membranas mucosas y aumento de la temperatura;
• indicaciones de la prueba: aumento o disminución de peso.

 1 exclusivamente en el caso del tratamiento de lesiones metastásicas.

Sobredosis

Hay datos esporádicos sobre el desarrollo de intoxicación por Letromara.

No existe un régimen de tratamiento específico para la sobredosis. Se realizan acciones sintomáticas y de apoyo.

Interacciones con otras drogas

Los procesos metabólicos de la droga se realizan parcialmente con la ayuda de elementos CYP2A6 con CYP3A4. Por lo tanto, la excreción total de letrozol puede verse afectada por medicamentos que tienen un efecto sobre las enzimas mencionadas. Evidentemente, los procesos metabólicos del letrozol tienen una baja afinidad por el CYP3A4, porque esta enzima no sufre saturación a valores 150 veces superiores al nivel de letrozol observado dentro del plasma sanguíneo en equilibrio en el caso de un cuadro clínico típico.

El tamoxifeno, así como otras sustancias antiestrogénicas o fármacos que contienen estrógenos, pueden neutralizar la actividad terapéutica del letrozol. Al mismo tiempo, se encontró que cuando el fármaco se combina con tamoxifeno, los parámetros plasmáticos del primero se reducen significativamente. Es necesario dejar de usar letrozol junto con tamoxifeno, estrógenos u otros antagonistas estrogénicos.

Medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de letrozol.

Los fármacos que ralentizan la acción de CYP3A4 con CYP2A6 pueden debilitar los procesos metabólicos del letrozol, lo que aumenta sus valores plasmáticos. La administración junto con fármacos que inhiben fuertemente estas enzimas (entre las sustancias que inhiben fuertemente CYP3A4, itraconazol y ritonavir con ketoconazol, telitromicina, voriconazol y claritromicina; entre los elementos que actúan contra CYP2A6, el metoxaleno) puede aumentar la exposición de Letromara. Debido a esto, las mujeres que usan estos medicamentos deben usarlos con extrema precaución.

Medicamentos que pueden reducir los niveles séricos de letrozol.

Las sustancias que inducen el efecto de CYP3A4 son capaces de potenciar los procesos metabólicos de los fármacos, lo que conduce a una disminución del nivel plasmático de letrozol. El uso concomitante con medicamentos que estimulan la acción de CYP3A4 (esto incluye carbamazepina con fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) puede causar una disminución en la exposición al letrozol. Debido a esto, las personas que utilizan inductores potentes del componente CYP3A4 deben tener mucho cuidado al combinarlos con Letromara. No hay datos sobre qué agentes inducen la actividad de CYP2A6.

El uso de 2,5 mg de fármacos junto con tamoxifeno (20 mg una vez al día) provocó una disminución media del índice de letrozol plasmático del 38%.

La evidencia clínica obtenida de las pruebas del tratamiento del carcinoma de mama de segunda línea demuestra que el efecto del fármaco por el uso de letrozol, así como la incidencia de signos negativos, no aumentó cuando el fármaco se utilizó inmediatamente después del tamoxifeno. Aún no ha sido posible determinar el mecanismo de la interacción descrita.

Sustancias cuyos valores intra-séricos sistémicos pueden cambiar debido a la exposición al letrozol.

In vitro, el fármaco suprime las isoenzimas de la hemoproteína P 450, elementos de CYP2A6, así como CYP2C19 (moderadamente), pero se desconoce la importancia clínica de esta reacción. Es necesario combinar con mucho cuidado el fármaco con sustancias cuya excreción depende de la actividad de CYP2C19, que también tienen un rango de fármaco estrecho (entre ellos, clopidogrel y fenitoína).

Condiciones de almacenaje

Letromara debe mantenerse fuera del alcance de los niños pequeños. Los valores de temperatura están dentro de la marca de 25 ° C.

Duracion

Letromara puede utilizarse durante un período de 4 años desde el momento en que se comercializa la sustancia terapéutica.

Análogos

Los análogos de la droga son Letero, Femara con Aralet, Letrozole con Lezra, Letrotera con Etruzil y Letorayp.