Linfoma de Hodgkin (enfermedad de Hodgkin)

El linfoma de Hodgkin (enfermedad de Hodgkin) es una proliferación maligna localizada o diseminada de células del sistema linforreticular, que afecta principalmente el tejido de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y la médula ósea.

Los síntomas incluyen linfadenopatía indolora, a veces con fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso gradual, prurito, esplenomegalia y hepatomegalia. El diagnóstico se basa en una biopsia de ganglio linfático. El tratamiento tiene un 75 % de eficacia curativa y consiste en quimioterapia y/o radioterapia.

En Estados Unidos, se diagnostican aproximadamente 75,000 nuevos casos de linfoma de Hodgkin cada año. La proporción entre hombres y mujeres es de 1.4:1. El linfoma de Hodgkin es poco común antes de los 10 años y es más común entre los 15 y los 40 años.

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Causas y fisiopatología del linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin es el resultado de la transformación clonal de células B, que conduce a la formación de células de Reed-Sternberg binucleadas. Se desconoce la causa de la enfermedad, pero existe una relación con la herencia y factores ambientales (p. ej., ocupaciones como la carpintería; tratamiento con fenitoína, radioterapia o quimioterapia; infección por el virus de Epstein-Barr, virus del herpes tipo 6 de Mycobacterium tuberculosis, VIH). El riesgo de la enfermedad aumenta en individuos con cierto tipo de supresión inmunitaria (p. ej., pacientes que se han sometido a un trasplante, que reciben inmunosupresores), en pacientes con estados de inmunodeficiencia congénita (p. ej., ataxia-telangiectasia, síndromes de Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich), en pacientes con ciertas enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esprúe no tropical, síndrome de Sjögren, LES).

La mayoría de los pacientes presentan un deterioro progresivo de la inmunidad celular (función de los linfocitos T), lo que favorece el desarrollo de infecciones bacterianas, fúngicas atípicas, virales y protozoarias. La inmunidad humoral (producción de anticuerpos) también se ve afectada en pacientes con enfermedad progresiva. La sepsis suele ser la causa de muerte.

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Síntomas de la enfermedad de Hodgkin

La mayoría de los pacientes presentan ganglios linfáticos cervicales agrandados e indoloros. Sin embargo, puede presentarse dolor en la zona afectada después de consumir alcohol, lo cual constituye uno de los primeros signos de la enfermedad, aunque el mecanismo del dolor no está claro. Otra manifestación de la enfermedad ocurre cuando el tumor se propaga a través del sistema reticuloendotelial a los tejidos adyacentes. Se caracteriza por la aparición temprana de picazón intensa. Los síntomas comunes incluyen fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso espontánea (>10% del peso corporal en 6 meses) y signos de daño en los ganglios linfáticos internos (mediastínicos o retroperitoneales), órganos viscerales (hígado) o médula ósea. Con frecuencia se presenta esplenomegalia y puede desarrollarse hepatomegalia. En ocasiones, se presenta fiebre de Pel-Ebstein (temperatura corporal alternante elevada y normal; la temperatura corporal alta aparece durante varios días y luego cambia a temperatura normal o baja en los días o semanas siguientes). La caquexia se presenta a medida que la enfermedad progresa.

La afectación ósea suele ser asintomática, pero pueden presentarse lesiones osteoblásticas vertebrales (vértebras de elefante) y, con menor frecuencia, dolor debido a lesiones osteolíticas y fracturas por compresión. Las lesiones intracraneales, gástricas y cutáneas son poco frecuentes y sugieren linfoma de Hodgkin asociado al VIH.

Las compresiones locales por masas tumorales suelen causar síntomas como ictericia por obstrucción de la vía biliar intrahepática o extrahepática; edema en las piernas por obstrucción de los vasos linfáticos en la región inguinal o la pelvis; disnea y sibilancias con compresión traqueobronquial; abscesos o cavidades pulmonares por infiltración del parénquima pulmonar, que pueden simular una consolidación lobar o bronconeumonía. La invasión epidural puede provocar compresión de la médula espinal y paraplejía. El síndrome de Horner y la parálisis laríngea pueden ser causados por la compresión de los nervios simpáticos cervical y laríngeo recurrente por la hipertrofia ganglionar. Las neuralgias pueden ser resultado de la compresión de las raíces nerviosas.

Estadificación de la enfermedad de Hodgkin

Una vez establecido el diagnóstico, la elección del tratamiento se determina según el estadio de la enfermedad. El sistema de estadificación comúnmente utilizado es el de Ann Arbor, que se basa en los siguientes datos: examen médico externo; resultados de estudios instrumentales, como tomografía computarizada de tórax, órganos abdominales y pelvis; y biopsia de médula ósea. La laparotomía no es un requisito previo. Otros exámenes para determinar el estadio de la enfermedad pueden incluir la tomografía por emisión de positrones (PET) y pruebas funcionales cardíacas y pulmonares.

Modificación de Cotswold del sistema de estadificación NN RBOR para linfomas de Hodgkin y no Hodgkin

Escenario	Criterios
I	Lesión de una zona linfoide
II	Lesión de 2 o más zonas linfoides en un lado del diafragma
III	Afectación de los ganglios linfáticos, el bazo o ambos a cada lado del diafragma.
IV	Lesiones extranodales (médula ósea, pulmones, hígado)

La subcategoría E indica afectación de áreas extraganglionares adyacentes a los ganglios linfáticos afectados (p. ej., afectación de ganglios linfáticos mediastínicos o hilio pulmonar con infiltración de áreas adyacentes de tejido pulmonar se clasifica como estadio HE). La categoría "A" indica la ausencia de síntomas sistémicos, y "B" indica la presencia de síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna). Los síntomas sistémicos suelen presentarse en los estadios III o IV (20-30% de los pacientes); "X" indica el tamaño de la lesión, que es mayor de 10 cm en su dimensión máxima o mayor de 1/3. diámetro del pecho en la radiografía.

La letra A, en cualquier etapa, indica la ausencia de manifestaciones clínicas sistémicas en el paciente. La letra B indica la presencia de al menos un síntoma sistémico en la historia clínica del paciente. La presencia de síntomas sistémicos se correlaciona con la respuesta al tratamiento.

Diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Se sospecha linfoma de Hodgkin en pacientes con linfadenopatía indolora o adenopatía mediastínica detectada en una radiografía de tórax de rutina. Dicha linfadenopatía puede ser consecuencia de mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infección por citomegalovirus, linfoma no Hodgkin o leucemia. La apariencia radiográfica del tórax es similar a la del cáncer de pulmón, la sarcoidosis o la tuberculosis.

La radiografía de tórax suele ir seguida de una biopsia de ganglio linfático si la TC o la PET confirman los hallazgos. Si solo se observan ganglios linfáticos mediastínicos agrandados, se realiza una mediastinoscopia o un procedimiento de Chamberlain (toracotomía superior izquierda limitada que permite la biopsia de un ganglio mediastínico con un medianoscopio). La biopsia guiada por TC también puede recomendarse para diagnosticar linfoma.

Se debe realizar un hemograma completo, VSG, fosfatasa alcalina y pruebas de función hepática y renal. Se deben realizar otras pruebas según las indicaciones (p. ej., resonancia magnética para síntomas medulares, gammagrafía ósea para ossalgia).

La biopsia revela células de Reed-Sternberg (células binoculares grandes) en un infiltrado celular heterogéneo característico compuesto por histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. El linfoma de Hodgkin clásico presenta cuatro subtipos histológicos; también existe un tipo con predominio linfocítico. Ciertos antígenos en las células de Reed-Sternberg pueden ayudar a diferenciar el linfoma de Hodgkin del LNH y del linfoma de Hodgkin clásico con predominio linfocítico.

Se pueden detectar anomalías en otras pruebas, pero su valor diagnóstico es escaso. Un análisis de sangre general puede mostrar una ligera leucocitosis polimorfonuclear. En ocasiones, la linfopenia se observa de forma temprana y se agrava a medida que la enfermedad progresa. El 20 % de los pacientes puede presentar eosinofilia y trombocitosis. La anemia, a menudo microcítica, suele desarrollarse a medida que la enfermedad progresa. La anemia se caracteriza por una reutilización deficiente del hierro, niveles bajos de hierro sérico, baja capacidad de fijación del hierro y niveles elevados de hierro en la médula ósea. La pancitopenia se desarrolla con infiltración de la médula ósea, típica del tipo de depleción linfoide. El hiperesplenismo puede presentarse en pacientes con esplenomegalia marcada. La fosfatasa alcalina sérica puede estar elevada, pero esto no siempre indica afectación hepática o de la médula ósea. El aumento de los niveles de fosfatasa alcalina leucocitaria, haptoglobina sérica, VSG y otros indicadores de la fase aguda suele reflejar actividad de la enfermedad.

Subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin (clasificación de la OMS)

Tipo histológico	Características morfológicas	Inmunofenotipo	Encuentro
Clásico
Esclerosis nodular	Tejido fibroso denso alrededor de los nódulos de Hodgkin	CD15, CD30	67%
Célula mixta	Número moderado de células de Reed-Sternberg con infiltrado mixto	CD30	25%
Predominio linfoide	Pocas células de Reed-Sternberg, muchas células B, esclerosis reticular	CD30
Depleción linfoide	Numerosas células de Reed-Sternberg y fibrosis intensa	CD30	Casi nunca
Tipo de predominio linfoide nodular
	Pocas células neoplásicas (células L&H), muchas células B pequeñas, características nodulares	CD30-EMA

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin

El tratamiento de los pacientes con estadios IA, IIA, IB o IIB de la enfermedad suele realizarse mediante quimioterapia combinada con radioterapia. Esta terapia produce una recuperación del 80 % de los pacientes. En pacientes con la masa tumoral principal en el mediastino, la duración de la quimioterapia puede ser mayor y se utilizan diversos regímenes de quimioterapia antes del inicio de la radioterapia.

El estadio IIIA suele tratarse con quimioterapia combinada, con o sin radioterapia dirigida a la lesión primaria. La curación se alcanza en el 75-80% de los casos.

El estadio IIIB requiere poliquimioterapia, a veces combinada con radioterapia. La radioterapia por sí sola no cura la enfermedad. La recuperación se logra en el 70-80 % de los casos.

En los estadios IVA o IVB, se utiliza poliquimioterapia según el régimen ABVD [doxorrubicina (Adriamycin), bleomicina, vinblastina, dacarbazina], que logra una remisión completa en el 70-80% de los pacientes, con una supervivencia libre de enfermedad de 10 a 15 años en el 50% de los pacientes. El régimen MOPP [mecloretamina, vincristina (Oncovin), procarbazina, prednisolona] ya no se utiliza debido a los efectos secundarios, incluida la anemia secundaria. Los siguientes fármacos también son eficaces: nitrosoureas, ifosfamida, cisplatino o carboplatino, etopósido. Una combinación prometedora de fármacos es Stanford V, un régimen de quimioterapia de 12 semanas. Los pacientes que no alcanzan la remisión completa o que sufren una recaída de la enfermedad en un plazo de 12 meses tienen un pronóstico desfavorable. En pacientes con enfermedad recidivante o refractaria que han respondido a la quimioterapia, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas puede ser eficaz.

Complicaciones del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin

La quimioterapia con regímenes similares a MORR aumenta el riesgo de leucemia secundaria, que suele desarrollarse después de 3 años. La quimioterapia y la radioterapia aumentan el riesgo de tumores sólidos malignos (p. ej., cáncer de mama, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer de pulmón, sarcoma de tejidos blandos). La irradiación mediastínica aumenta el riesgo de aterosclerosis coronaria. El riesgo de cáncer de mama aumenta en mujeres 7 años después de finalizar la radioterapia dirigida a los ganglios linfáticos cercanos.

Linfoma de Hodgkin. Seguimiento tras finalizar el tratamiento.

Calificación	Programa
Examen médico, hemograma completo, plaquetas, VSG, química sanguínea.	Primeros 2 años - después de 3-4 meses, 3-5 años - después de 6 meses, > 5 años - después de 12 meses
Radiografía de tórax en cada visita si no se realizó TC de tórax	Primeros 2 años - después de 3 meses, 3-5 años - después de 6 meses, > 5 años - después de 12 meses
Tomografía computarizada de los órganos del tórax	Los primeros 2 años - después de 6-8 meses, 3-5 años - después de 12 meses, > 5 años si se detectan anomalías en la radiografía
KG de la cavidad abdominal y los órganos pélvicos	Etapas I y II: primeros 5 años anualmente, otras etapas: primeros 2 años cada 6 meses, de 3 a 5 años - anualmente
Niveles de hormona tiroidea	Cada 6 meses después de la irradiación del cuello
Mamografía anual 7 años después del tratamiento	Cuando se irradia por encima del diafragma en pacientes menores de 30 años
Mamografía anual a partir de los 37 años	Para la irradiación por encima del diafragma en pacientes mayores de 30 años

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Pronóstico del linfoma de Hodgkin

En el linfoma de Hodgkin, la ausencia de recurrencia de la enfermedad durante 5 años se considera cura; la recurrencia después de 5 años es extremadamente rara. La quimioterapia, con o sin radioterapia, permite la curación en más del 75 % de los pacientes recién diagnosticados. La elección del tratamiento es bastante compleja y depende del estadio de la enfermedad.