Marcadores inmunohistoquímicos en el diagnóstico de lesiones precancerosas de la mucosa oral y del borde rojo de los labios

El diagnóstico oportuno y eficaz de las lesiones neoplásicas de la mucosa oral (MO) y del borde bermellón labial (BBL) sigue siendo un grave problema en oncostomatología. El carcinoma de células escamosas de la cavidad oral ocupa el sexto lugar a nivel mundial en cuanto a frecuencia entre los tumores malignos de todas las localizaciones. En la Federación de Rusia, la incidencia de neoplasias malignas de la cavidad oral representa entre el 2 % y el 4 % del total de tumores malignos en humanos.

En los últimos años, se han producido cambios significativos en la estructura de las enfermedades de la mucosa oral, en particular, un aumento en la proporción de enfermedades precancerosas. En este sentido, la detección eficaz y no invasiva de signos de malignidad sigue siendo una tarea urgente en odontología.

A pesar de la aparente simplicidad de la visualización clínica de los cambios predictivos en la mucosa oral y el CCG en relación con la localización externa, la definición de la forma nosológica del precáncer, basada únicamente en la impresión de la exploración y la palpación, a menudo conduce a errores diagnósticos, ya que el grado variable de queratinización o ulceración de incluso los elementos marcadores de la lesión dificulta su diferenciación. El diagnóstico precoz de la malignidad es especialmente difícil, ya que sus signos clínicos aparecen un poco más tarde que la transformación maligna propiamente dicha.

Así, los estudios de VP Kharchenko et al. mostraron que más de dos tercios de los pacientes presentan estadios III-IV de la enfermedad al momento de la consulta médica y el diagnóstico. Una de las razones del tratamiento tardío es el cuadro clínico difuso en las etapas iniciales de la enfermedad. Además, se ha demostrado la necesidad de un trabajo organizativo y metodológico, así como de un mayor nivel de conocimiento de los dentistas sobre las manifestaciones clínicas tempranas de las enfermedades precancerosas de la mucosa oral. Las pruebas mostraron que solo el 42,8% de los dentistas diferencian las manifestaciones tempranas del cáncer de la mucosa oral, mientras que el 4,2% de los encuestados puede realizar correctamente las medidas de diagnóstico primario para detectar el cáncer en esta localización.

El porcentaje de formas incurables de cáncer de la mucosa oral debido a errores diagnósticos, según diversos autores, alcanza entre el 58,4 y el 70 %. La situación se complica por cuestiones no resueltas en el diagnóstico clínico del precáncer, especialmente las dificultades para diferenciar la aparición de malignidad, así como el problema de elegir un método de tratamiento para la enfermedad precancerosa. No existen indicaciones absolutas ni relativas para la biopsia, especialmente en las etapas del tratamiento conservador. Hasta la fecha, no existe un solo ejemplo en la literatura de un criterio diagnóstico de nivel clínico al que un odontólogo pueda recurrir para elegir un método adecuado para tratar una enfermedad precancerosa en particular.

La mayoría de los autores consideran que la resolución de las dificultades diagnósticas se logra mediante métodos auxiliares (examen citológico, queilostomatoscopia, biomicroscopía, tomografía de coherencia óptica). Sin embargo, estos métodos son bastante subjetivos, ya que solo describen cambios cualitativos en los tejidos afectados. Uno de los métodos para la evaluación cuantitativa de los cambios morfológicos es la determinación de marcadores inmunohistoquímicos.

La introducción de métodos morfológicos modernos para la verificación tumoral en la práctica diaria ha mejorado significativamente la calidad del diagnóstico y el tratamiento de las neoplasias malignas. Las capacidades metodológicas de la oncología molecular moderna se han ampliado; actualmente, mediante la investigación inmunohistoquímica, es posible establecer no solo el diagnóstico histológico de un tumor, sino también determinar sus características morfofuncionales en términos de agresividad y pronóstico en relación con lesiones precancerosas y enfermedades oncológicas ya desarrolladas.

Según los conceptos modernos, la transformación maligna de las células se basa en la activación de uno o varios oncogenes celulares o genes supresores. Se observa en el 30% de los cánceres humanos y, en muchos casos, puede detectarse mediante inmunohistoquímica. Los oncogenes ras p21, HER2/neu, bcl-2 y los genes supresores p53 y Rb se han estudiado en diversos tumores. Algunos de los oncogenes (y genes supresores) mencionados son características pronósticas y predictivas independientes.

El epitelio de la mucosa oral es el foco predisponente de formación de tumores cancerosos. Factores externos (nódulos de oclusión traumáticos, bordes afilados de las restauraciones, estructuras ortopédicas insolventes, higiene bucal individual inadecuada, lesiones periodontales inflamatorias y destructivas), junto con factores genéticos (hereditarios), pueden influir de forma determinante en la aparición de cáncer en esta localización. La alteración de los mecanismos que controlan la hiperplasia epitelial y la metaplasia de células escamosas puede estar implicada en el desarrollo de cáncer de células escamosas de la mucosa oral.

Las características morfológicas del epitelio de la mucosa oral en el proceso de malignidad están asociadas con cambios en el conjunto de marcadores de diferenciación (principalmente el fenotipo de citoqueratina de la capa epitelial), la expresión de CEA, así como los marcadores de proliferación Ki - 67.

El p53 es un gen supresor de tumores cuyo producto proteico es un factor de transcripción nuclear con múltiples funciones, entre ellas, bloquear el paso celular a través del ciclo celular e inducir la apoptosis. La proteína p53 se expresa en todas las células del organismo. En ausencia de daño al aparato genético, la proteína p53 permanece inactiva, y cuando se produce daño al ADN, se activa. La activación consiste en adquirir la capacidad de unirse al ADN y activar la transcripción de genes que contienen una secuencia de nucleótidos en la región reguladora, denominada elemento de respuesta a p53. La mutación de p53, presente en las células de aproximadamente el 50 % de los tumores cancerosos, conduce a la síntesis de una proteína con pérdida de sus funciones, pero que posee una alta estabilidad y se acumula en el núcleo, la cual se expresa inmunohistoquímicamente en una tinción nuclear distintiva.

El tipo "salvaje" del gen supresor tumoral wt-53 y la proteína p53 que codifica desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la apoptosis. Cuando el ADN se daña, se expresan el gen wt53 y la proteína correspondiente. Esta última bloquea el ciclo celular en la fase G1-S, inhibiendo así la replicación del ADN dañado, que se sintetiza en la fase S, y creando las condiciones para la eliminación del sitio dañado y la reparación de su sección alterada. Si se produce la reparación, la célula continúa dividiéndose y generando células sanas. Sin embargo, si no se produce la reparación, se activan otros mecanismos que aseguran la destrucción de la célula con ADN dañado (mutagénico), es decir, se desarrolla un programa genético de muerte celular: la apoptosis.
Estudios recientes han sugerido que el estado de p53 puede ser un factor decisivo en la sensibilidad de un tumor a la quimioterapia y la radioterapia. Esta suposición está respaldada por numerosos estudios que demuestran que el p53 mutado es un factor de mal pronóstico e ineficacia de la terapia adyuvante para diversas neoplasias de la mucosa oral.

Los marcadores de proliferación también tienen un valor diagnóstico muy informativo para predecir la evolución de los tumores malignos. La actividad proliferativa es un factor clave tanto en el mecanismo de transformación celular maligna como en el comportamiento biológico de los tumores ya formados. Un marcador prometedor de la actividad proliferativa es el antígeno Ki-67, que se expresa en casi todas las fases del ciclo celular y, por consiguiente, refleja el tamaño del acervo proliferativo. El gen que codifica Ki-67 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10. Ki-67 es una proteína reguladora. Su aparición coincide con la entrada de la célula en mitosis, lo que permite su uso como marcador de proliferación universal para evaluar el crecimiento de tumores malignos.

Se han realizado varios estudios para examinar el valor diagnóstico de los marcadores inmunohistoquímicos en la predicción de la evolución de las lesiones precancerosas de la mucosa oral y el borde bermellón. Murti PR et al. estudiaron la expresión de p53 en el liquen plano de la mucosa oral. La determinación inmunohistoquímica de la expresión de p53 no reveló el estado maligno del precáncer de la mucosa oral. Los autores sugirieron que el pico de hiperexpresión de p53 se produce cerca del momento de la transformación del precáncer en cáncer y no puede utilizarse como marcador temprano para predecir la malignidad del precáncer de la mucosa oral. Otros investigadores han descubierto que el gen humano TP53 codifica al menos 9 isoformas diferentes. Otro miembro de la familia p53, p63, incluye 6 isoformas diferentes y desempeña un papel clave en el desarrollo de la mucosa oral, las glándulas salivales, los dientes y la piel. Se ha sugerido que p63 está asociado con el desarrollo del carcinoma escamocelular de cabeza y cuello. Sin embargo, no se detectaron cambios estadísticamente significativos en la expresión de las nuevas isoformas p53 y p63 en el precáncer de la mucosa oral en comparación con el tejido inalterado. Los estudios de De Sousa FA confirmaron la importancia pronóstica del marcador p53 para determinar el potencial de transformación maligna del precáncer de la mucosa oral. Al mismo tiempo, algunos autores creen que p53 no puede utilizarse como el único marcador para predecir el desarrollo de cáncer.

No menos prometedora en términos de pronóstico es la detección inmunohistoquímica de podoplanina en las muestras de tejido en estudio, una mucoproteína integral de membrana expresada tanto por el endotelio inalterado como por el endotelio neoplásico y con alteraciones inflamatorias de los capilares linfáticos. Los investigadores identificaron una relación estadísticamente significativa entre la expresión de podoplanina y ABCG2 (proteína de unión a ATP, subgrupo G2) con el riesgo de transformación maligna del liquen plano (el riesgo fue significativamente mayor con la coexpresión de podoplanina y ABCG2 que sin ella) y concluyeron que la podoplanina y ABCG2 pueden usarse como biomarcadores para evaluar el riesgo de transformación maligna en lesiones precancerosas de la mucosa oral.

Estudios realizados por científicos extranjeros han confirmado la importancia diagnóstica de la expresión de Fas/FasL como biomarcadores para el desarrollo del cáncer de mucosa oral. Fas es una glicoproteína transmembrana de tipo I (sinónimos APO-I, CD95) que induce la apoptosis celular tras la interacción con el ligando de Fas (FasL) o anticuerpos monoclonales agonistas contra Fas.

Al mismo tiempo, se sabe que Fas se expresa en casi todos los tipos de tejidos. Se observa una mayor expresión de Fas en riñones, hígado, corazón y timo. Además, este receptor se expresa en muchos tumores, así como en células infectadas por virus. La razón de la resistencia de varios tipos celulares a la apoptosis dependiente de Fas podría ser el aumento de la producción de Fas soluble por parte de estas células. El Fas soluble es un producto del splicing alternativo y es capaz de inhibir la apoptosis inducida por anticuerpos monoclonales agonistas contra Fas o FasL.

Así, la interpretación ambigua de los resultados de los estudios realizados por diversos autores permite concluir que en la fase actual de desarrollo de la oncología molecular, el uso de marcadores inmunohistoquímicos es prometedor en combinación con otros métodos de diagnóstico y pronóstico de la evolución de las lesiones precancerosas de la mucosa oral.

El problema de clasificar los marcadores inmunohistoquímicos según su importancia diagnóstica es de especial relevancia. Creemos que, en orden descendente de importancia, pueden organizarse de la siguiente manera:

1. Marcadores inmunohistoquímicos de alta significación diagnóstica: podoplanina, ABCG2, bcl-2;
2. Marcadores inmunohistoquímicos de significación diagnóstica moderada: Bax, MMP-9;
3. Marcadores inmunohistoquímicos prometedores, cuyo significado diagnóstico requiere más estudios: MMP-2, MT1-MMP, Fas/FasL;
4. Marcadores inmunohistoquímicos cuyo significado diagnóstico para predecir la evolución de las enfermedades precancerosas no ha sido demostrado: p53, p63.

Con base en el análisis realizado de los datos literarios, se puede concluir que la determinación de marcadores inmunohistoquímicos no debe considerarse como el único método para predecir el curso de las enfermedades precancerosas de la mucosa oral e identificar el grado de riesgo de transformación maligna, pero, sin embargo, el método tiene un alto valor diagnóstico cuando se combina con otros métodos para predecir el curso de las enfermedades precancerosas.

Investigadora principal Kuznetsova Roza Gilevna. Marcadores inmunohistoquímicos en el diagnóstico de lesiones precancerosas de la mucosa oral y borde rojo labial // Medicina Práctica. 8 (64) Diciembre de 2012 / Volumen 1

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