Medicamentos orales hipoglucemiantes

Los fármacos hipoglucemiantes orales se dividen en 2 grupos según su composición química y mecanismo de acción en el organismo: sulfonamidas y biguanidas.

Las sulfanilamidas (SP) hipoglucemiantes orales son derivados de sulfonilurea que se diferencian entre sí por el tipo de compuestos adicionales que se introducen en su estructura principal. Las características de los derivados de sulfonilurea utilizados en la práctica médica se detallan en la tabla.

El mecanismo de acción hipoglucemiante de las sulfonamidas se asocia con la estimulación de la secreción endógena de insulina, la supresión de la producción de glucagón y la reducción de la entrada de glucosa del hígado al torrente sanguíneo, así como con un aumento de la sensibilidad de los tejidos insulinodependientes a la insulina endógena debido a la estimulación de la unión a ella del receptor o a un aumento de su mecanismo de acción postreceptor. Existe evidencia de que, con el uso simultáneo de varias sulfonamidas, el efecto sobre uno u otro de los factores patogénicos mencionados es más efectivo. Esto explica el uso de una combinación de varias sulfonamidas en la práctica clínica. La mayoría de las sulfonamidas se metabolizan en el hígado (excepto la clorpropamida) y se excretan por los riñones. La prolongación del efecto hipoglucemiante inherente a algunas sulfonamidas se debe al efecto hipoglucemiante adicional de sus metabolitos (acetohexamida) o a su unión a proteínas plasmáticas (clorpropamida). Los preparados que actúan durante 6-8 horas se metabolizan rápidamente en el organismo. Las sulfanilamidas fundamentalmente nuevas son la gliclazida y el glurenorm. La gliclazida, además de su efecto hipoglucemiante, también posee un efecto angioprotector, determinado por la disminución de la acumulación de fibrina en la aorta, la disminución de la agregación plaquetaria y eritrocitaria, así como por el efecto presor de las catecolaminas en los vasos periféricos, lo que contribuye a la mejora de la microcirculación. El preparado se metaboliza en el hígado y se excreta por los riñones. El glurenorm se diferencia de todas las sulfanilamidas en que el 95 % se excreta por vía intestinal y solo el 5 % por vía renal.

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Características de los fármacos de sulfanilamida

Nombre		Contenido del medicamento en 1 comprimido, g	Dosis máxima diaria, g	Duración de la acción, h	País natal
Internacional	Comercial
Medicamentos de primera generación
Tolbutamida	Butamida, orabet	0.5	3.0	6-12	Letonia, Alemania
Carbutamida	Bukarban, oranil	0.5	3.0	6-12	Hungría, Alemania
Clorpropamida	Clorpropamida, apoclorpropamida	0,1-0,25; 0,25	0.5	24	Polonia, Canadá
Medicamentos de segunda y tercera generación
Glibenclamida	Antibet, dianti, apogliburida, genglyb, gilemal, glibamida, glibenclamida Teva Glibenclamida	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0.02	8-12	India, Canadá, Hungría, Israel, Rusia, Estonia, Austria, Alemania, Croacia
Glipizida	Glucobeno Daonil, Maninil Euglucón Antidiabetes Glybenez Glipizida Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0.02	6-8	Eslovenia, Bélgica, Italia, República Checa, Estados Unidos, Francia
Gliclazida	Glucotrol XL Diabeton Medoclazida Predian, Glioral Gliclazida, Diabrezida	0,005-0,01 0.08	0.32	8-12	Francia, Chipre, Yugoslavia, Bélgica, EE.UU.
Glicvidona	Glurenorm	0.03	0.12	8-12	Alemania
Glimipirida	Amaryl	De 0,001 a 0,006	0.008	16-24	Alemania
Repaglinida	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1.5	Dinamarca

El nuevo fármaco repaglinida (Novonorm) se caracteriza por su rápida absorción y un corto periodo de acción hipoglucemiante (1-1,5 horas), lo que permite su uso antes de cada comida para eliminar la hiperglucemia posalimentaria. Cabe destacar que pequeñas dosis del fármaco tienen un efecto terapéutico pronunciado en las formas iniciales leves de diabetes mellitus. Los pacientes con diabetes mellitus de larga duración y gravedad moderada requieren un aumento significativo de la dosis diaria o una combinación con otras sulfanilamidas.

Como se mencionó anteriormente, las sulfanilamidas se utilizan en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo II, pero solo en casos donde la terapia dietética no es lo suficientemente efectiva. La prescripción de sulfanilamidas a pacientes de este grupo de edad suele provocar una disminución de la glucemia y un aumento de la tolerancia a los carbohidratos. El tratamiento debe iniciarse con dosis mínimas, incrementándolas según el perfil glucémico. Si la sulfanilamida seleccionada no es lo suficientemente efectiva, puede sustituirse por otra o prescribirse un complejo de sulfanilamidas que incluya 2 o 3 fármacos. Considerando el efecto angioprotector de la gliclazida (diamicron, predian, diabetona), es recomendable incluirla como uno de los componentes del conjunto de sulfanilamidas. Las sulfanilamidas de acción prolongada, especialmente la clorpropamida, deben prescribirse con precaución en la nefropatía en estadio I y en pacientes ancianos y seniles, debido a la imposibilidad de su acumulación y la consiguiente aparición de hipoglucemias. En presencia de nefropatía diabética, glurenorm se utiliza como monoterapia o en combinación con insulina, independientemente de su estadio.

El tratamiento a largo plazo con sulfanilamidas (más de 5 años) causa una disminución de la sensibilidad a ellas (resistencia) en el 25-40% de los pacientes, lo cual se debe a una menor unión de la sulfanilamida a los receptores de los tejidos sensibles a la insulina, la interrupción del mecanismo posreceptor o la disminución de la actividad de las células B del páncreas. El proceso destructivo en las células B, acompañado de una disminución en la secreción de insulina endógena, con mayor frecuencia tiene un origen autoinmune y se detecta en el 10-20% de los pacientes. Estudios del contenido de péptido C en la sangre de 30 pacientes adultos que fueron transferidos a insulina después de varios años de tratamiento con un fármaco de sulfanilamida revelaron una disminución significativa en el nivel del primero en el 10% de los pacientes. En otros casos, su contenido correspondió a la norma o la superó, lo que hizo posible prescribir nuevamente fármacos hipoglucemiantes orales a los pacientes. En muchos casos, la resistencia a la sulfanilamida desaparece tras uno o dos meses de tratamiento con insulina, restableciendo por completo la sensibilidad. Sin embargo, en algunos casos, especialmente tras una hepatitis, en un contexto de hiperlipidemia grave, a pesar de los altos niveles de péptido C, no es posible compensar la evolución de la diabetes mellitus sin el uso de insulina. La dosis de sulfanilamida no debe exceder de 3 a 4 comprimidos al día en 2 dosis (para la clorpropamida, no más de 2 comprimidos), ya que aumentar la dosis, sin mejorar el efecto hipoglucemiante, solo aumenta el riesgo de efectos secundarios. En primer lugar, el efecto indeseable de la sulfanilamida se manifiesta en la aparición de estados hipoglucémicos con una sobredosis del fármaco o en el contexto de una ingesta de alimentos inoportuna en combinación con actividad física o consumo de alcohol. Con el uso combinado de sulfanilamidas con ciertos medicamentos que potencian su efecto hipoglucemiante (ácido salicílico, fenilbutazol, PAS, etionamida, sulfafenol), el uso de sulfanilamidas también puede provocar reacciones alérgicas o tóxicas (prurito, urticaria, edema de Quincke, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia hipocrómica) y, con menor frecuencia, síntomas dispépticos (náuseas, dolor epigástrico, vómitos). En ocasiones, se observa una disfunción hepática en forma de ictericia por colestasis. Con el uso de clorpropamida, es probable que se produzca retención de líquidos debido a la potenciación del efecto de la hormona antidiurética. Las contraindicaciones absolutas para el uso de medicamentos de sulfonamida son cetoacidosis, embarazo, parto, lactancia, nefropatía diabética (excepto glurenorm), enfermedades de la sangre acompañadas de leucopenia y trombocitopenia, cirugía abdominal, enfermedad hepática aguda.

Las dosis grandes de sulfonamidas y su uso repetido durante el día contribuyen a la resistencia secundaria a ellas.

Eliminación de la hiperglucemia posalimentaria. A pesar de la disponibilidad de una amplia gama de sulfanilamidas para el tratamiento de la diabetes mellitus, la mayoría de los pacientes experimentan hiperglucemia posalimentaria, que se presenta 1-2 horas después de comer, lo que impide una adecuada compensación de la diabetes mellitus.

Para eliminar la hiperglucemia postalimentaria se utilizan varios métodos:

1. tomando el medicamento Novonorm;
2. tomar otros medicamentos a base de sulfonamidas 1 hora antes de las comidas para crear una concentración suficientemente alta del medicamento que coincida en el tiempo con el aumento del azúcar en sangre;
3. tomar acarbosa (Glucobay) o guarem antes de las comidas, que bloquean la absorción de glucosa en el intestino;
4. uso de alimentos ricos en fibra (incluido el salvado).

Las biguanidas son derivados de la guanidina:

1. dimetilbiguanidas (glucófago, metformina, gliformina, diformina);
2. butilbiguanidas (adebit, silubin, buformin).

La duración de acción de estas sustancias es de 6 a 8 horas, y la de las formas retardadas, de 10 a 12 horas. Las características de las distintas preparaciones de biguanida se presentan en la tabla.

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Características de las biguanidas

Nombre		Contenido del medicamento en 1 comprimido, mg	Dosis máxima diaria, mg	Duración de la acción, h	País natal
Internacional	Comercial
Metformina Buformina	Gliformina Glycon, metformina Glucophage, metformina BMS, Siofor-500, Siofor-850 Débito Retardo de silubina	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rusia Francia, Alemania, Canadá, Polonia, EE.UU. Hungría Alemania

Su efecto hipoglucemiante se debe al aumento de la utilización de glucosa por el tejido muscular al potenciar la glucólisis anaeróbica en presencia de insulina endógena o exógena. A diferencia de las sulfonamidas, las biguanidas no estimulan la secreción de insulina, pero tienen la capacidad de inhibir su efecto a nivel del receptor y postreceptor. Además, su mecanismo de acción se asocia con la inhibición de la gluconeogénesis y la liberación de glucosa del hígado y, en parte, con una disminución de la absorción de glucosa en el intestino. El aumento de la glucólisis anaeróbica provoca una acumulación excesiva de ácido láctico, que es el producto final de la glucólisis, en la sangre y los tejidos. Una disminución de la actividad de la piruvato deshidrogenasa reduce la tasa de conversión de ácido láctico en ácido pirúvico y el metabolismo de este último en el ciclo de Krebs. Esto conduce a la acumulación de ácido láctico y a un cambio del pH hacia el lado ácido, lo que a su vez provoca o agrava la hipoxia tisular. El grupo de fármacos butil biguanidas tiene una menor capacidad para causar acidosis láctica. La metformina y sus análogos prácticamente no causan acumulación de ácido láctico. Las biguanidas, además de su efecto hipoglucemiante, tienen un efecto anoréxico (promoviendo la pérdida de peso de hasta 4 kg al año), hipolipidémico y fibrinolítico. El tratamiento se inicia con dosis bajas, incrementándolas si es necesario según los indicadores de glucemia y glucosuria. Las biguanidas suelen combinarse con diversas sulfamidas si estas últimas son insuficientes. Una indicación para el uso de biguanidas es la diabetes mellitus tipo II en combinación con obesidad. Dada la posibilidad de acidosis láctica, deben usarse con precaución en pacientes con alteraciones concomitantes en el hígado, el miocardio, los pulmones y otros órganos, ya que estas enfermedades se asocian con un aumento de la concentración de ácido láctico en sangre incluso sin el uso de biguanidas. En todos los casos, es recomendable utilizar la relación lactato/piruvato antes de prescribir biguanidas a pacientes con diabetes mellitus si presentan patología de órganos internos, e iniciar el tratamiento solo si no se superan los valores normales de este indicador (12:1). Los ensayos clínicos con metformina y su análogo local, la glyformina, realizados en el Departamento de Endocrinología de la Academia Médica Rusa de Educación de Posgrado (RMAPO), demostraron que no se produce acumulación de ácido láctico en sangre ni un aumento de la relación lactato/piruvato en pacientes con diabetes mellitus. Al usar fármacos del grupo adebit, así como al tratar solo con sulfonamidas (en pacientes con enfermedades concomitantes de órganos internos), algunos mostraron una tendencia al aumento de la relación lactato/piruvato, que se eliminó mediante la adición de dipromonio, un fármaco metabólico que promueve la activación de la piruvato deshidrogenasa, en dosis de 0,08-0,12 g/día. Las contraindicaciones absolutas para el uso de biguanidas incluyen cetoacidosis, embarazo, lactancia, enfermedades inflamatorias agudas, intervenciones quirúrgicas, nefropatía en estadio II-III,Enfermedades crónicas con hipoxia tisular. El efecto secundario de las biguanidas se manifiesta en acidosis láctica, reacciones alérgicas cutáneas, síntomas dispépticos (náuseas, molestias abdominales y diarrea profusa) y exacerbación de la polineuropatía diabética (debido a la disminución de la absorción de vitamina B12 en el intestino delgado). Las reacciones hipoglucémicas son poco frecuentes.

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